27 березня, 2015
Современные подходы к лечению пептических язв
В рамках XV съезда терапевтов состоялось пленарное заседание по гастроэнтерологии. Некоторые из прозвучавших на нем выступлений мы предлагаем вниманию наших читателей.
С докладом на тему «Современный взгляд на лечение пептических язв, ассоциированных с Helicobacter pylori» выступил директор Института терапии им. Л. Т. Малой АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Олег Яковлевич Бабак.
— По данным мировой статистики, язвенной болезнью (пептической язвой) желудка и двенадцатиперстной кишки страдает около 10% взрослого населения, приблизительно у половины из них в течение 5 лет возникают обострения. Отсутствие существенной тенденции к снижению заболеваемости, часто рецидивирующее течение, тяжесть осложнений, а также высокий процент нетрудоспособности больных вынуждают исследователей уточнять этиологические и патогенетические аспекты язвенной болезни (ЯБ), разрабатывать новые и совершенствовать известные методы лечения больных. Предложено много теорий патогенеза ЯБ, однако механизм развития этого заболевания довольно сложен и во многом еще не совсем ясен.
Представления медиков об этиологии и патогенезе, а исходя из них, и о методах лечения ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки, отражают не только социальную значимость заболевания, но и развитие научного прогресса, создание современных мощных противоязвенных препаратов.
Известный принцип Шварца, выдвинутый еще в 1911 году: без кислоты нет язвы, казалось бы, выдержал испытание временем, однако одно увеличение кислотности еще не является убедительной причиной появления язв желудка и двенадцатиперстной кишки. На смену этой гипотезе пришла кортико-висцеральная теория Быкова-Курцнера (1930-1980), которая в дальнейшем, при установлении важного значения в этиологии пептической язвы H. pylori, уступила место такому принципу: нет Н. рylori и кислоты — нет язвы (1980-1990). Эта гипотеза в последние годы получила новое трактование: нет цитотоксических штамов Н. рylori и кислоты — нет язвы (1990).
Современные подходы к диагностике и лечению инфекции H.pylori, отвечающие требованиям доказательной медицины, отражены в итоговом документе конференции, которая проходила в Маастрихте 21-22 сентября 2000 года. Европейская группа по изучению H. pylori уже во второй раз организовала авторитетное совещание для принятия современного руководства по решению этой проблемы. Первое Маастрихтское соглашение (1996) сыграло существенную роль в упорядочении диагностики и лечения ЯБ, ассоциированной с H. pylori, в странах Европейского Союза. За четыре года в этой области было накоплено столько достижений, что заставило обновить прежние рекомендации. Второе Маастрихтское соглашение (2000) поставило на первое место среди показаний к антихеликобактерной терапии ЯБ желудка и ЯБ двенадцатиперстной кишки, вне зависимости от фазы заболевания (обострение или ремиссия), включая их осложненные формы. Особо отмечено, что эрадикационная терапия при ЯБ является необходимым лечебным мероприятием, и обоснованность ее использования при этом заболевании базируется на очевидных научных фактах.
Действительно, уничтожение инфекции H. pylori радикально меняет течение заболевания, предотвращает его рецидивы. Антихеликобактерная терапия сопровождается успешным заживлением язвы. В документе Маастрихтской конференции впервые предложено планировать лечение инфекции, вызванной H. pylori, не исключая возможности неудачи, а рассматривать его, как единый блок, предусматривающий не только эрадикационную терапию первой линии, но и, в случае сохранения H. рylori, второй линии одновременно.
Согласно Маастрихскому консенсусу терапия первой линии включает: ингибитор протонной помпы (ИПП) в стандартной дозе 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день или метронидазол 500 мг 2 раза в день. Тройная терапия назначается, как минимум, в течение 7 дней. Терапия второй линии: ингибитор протонной помпы в стандартной дозе 2 раза в день + висмута субсалицилат/субцитрат 120 мг 4 раза в день + метронидазол 500 мг 3 раза в день + тетрациклин 500 мг 4 раза в день. Квадротерапия проводится, как минимум, 7 дней.
Контрольное обследование должно проводиться не ранее четырех недель после окончания антихеликобактерной терапии.
Основные препараты, которые применяются в терапии язвенной болезни, ассоциированной с H. рylori, — ингибиторы протонного насоса (ИПН) (омепразол, лансопрозол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол), антибиотики (амоксициллин, кларитромицин, метронидазол), препараты висмута (коллоидный субцитрат висмута). Такие антисекреторные препараты, как ИПП, в комплексном лечении этого заболевания играют важную роль, так как обеспечивают стойкое, равномерное повышение pH желудка более 4,0. Это необходимо для перевода H. pylori из состояния покоя, в котором пребывает часть бактерий до начала лечения, в активную (вегетативную) форму. Именно возбудитель, который находится на стадии деления, является мишенью для антибиотиков — амоксициллина и кларитромицина, широко используемых в схемах антихеликобактерной терапии.
До настоящего времени ни один из предложенных режимов терапии не мог обеспечить стопроцентной эрадикации. Даже в лучших случаях, полученных в ведущих клиниках Европы, отмечается 8-10% неудачных результатов. Причиной этого могут быть существование первичной и приобретенной резистентности к метронидазолу и кларитромицину и зависимость антихеликобактерного эффекта амоксициллина и кларитромицина от уровня кислотности. Наиболее типична и высока первичная резистентность к метронидазолу, которая зависит от пола и этнической группы и встречается чаще у женщин, чему может способствовать предшествующее использование нитроимидазолов для лечения генитальных и кишечных инфекций. Частота первичной резистентности колеблется в Европе от 6 до 40%, обобщенных данных по Украине до сих пор нет. По данным нашей клиники, за 2002 год частота первичной резистентности к метронидазолу составляет более 50%.
На наш взгляд, альтернативой метронидазолу может быть препарат из группы нитроимидазолов — орнидазол (Мератин). Содержание в его структуре атома хлора во многом предопределяет его уникальные фармакокинетические качества. Он меньше связывается с белками плазмы и поэтому вызывает меньшее количество побочных действий. Кроме того, Мератин обладает более высокой продолжительностью максимального действия и, что крайне важно, не имеет перекрестной чувствительности с метронидазолом. Резистентность бактерий к орнидазолу составляет лишь 18%, намного меньше, чем к метронидазолу. Эффективность препарата мы оценивали в схемах эрадикационной терапии согласно Маастрихтскому консенсусу (2000-2): ИПП в сочетании с кларитромицином в стандартных дозировках плюс орнидазол. При этом получен довольно неплохой результат: через 4 недели после окончания лечения эффективность эрадикации составляла более 80%.
Резистентность к кларитромицину значительно меньше (в среднем до 5%), хотя в некоторых странах она может достигать 15-20%. По данным нашего отдела, резистентность к кларитромицину составила 18%. Что касается первичной резистентности к амоксициллину и тетрациклину, то ее практически нет.
Учитывая зависимость антихеликобактерного эффекта амоксициллина и кларитромицина от уровня кислотности, для предотвращения неудачной эрадикации необходимо использовать только качественные (оригинальные) ИПП, с доказанной высокой антисекреторной активностью. Мы отдаем предпочтение рабепразолу-Париет (компания «Янсен Силаг»).
В связи с ростом резистентности к антибиотикам в настоящее время все большее внимание уделяется использованию препаратов висмута в лечении хеликобактерассоциированной ЯБ. Наиболее изученным и часто назначаемым препаратом в Украине и в странах СНГ является препарат Де-Нол компании «Яманучи». Несмотря на достаточно длительныое использование препарата для лечения ЯБ, штаммы H. pylori резистентные к Де-Нолу, до сих пор не известны, более того, сформировать резистентность Нр к нему не удалось даже в эксперименте. Де-Нол разрушает бактериальную стенку микроорганизма, действует бактерицидно как на вегетативные, так и кокковые формы H. pylori. Причем препарат работает в широком диапазоне рН (1,5-7), в отличие от амоксициллина и кларитромицина, его антихеликобактерная активность не зависит от уровня кислотности. Благодаря своей коллоидной структуре препарат эффективно проникает сквозь слой желудочной слизи, вглубь желудочных ямок и уничтожает бактерии, находящиеся вне досягаемости для других антибактериальных препаратов.
Кроме прямого бактерицидного действия, Де-Нол противостоит важным факторам патогенности H. pylori: ингибирует ферменты патогенности — катаплазу, уреазу, фосфолипазу; предотвращает адгезию H. pylori к эпителиоцитам и предотвращает развитие H. pylori индуцированного воспалительного каскада.
Де-Нол обладает истинным синергизмом к антибиотикам и способствует преодолению резистентности к ним в схемах второй линии. Благодаря такому многогранному действию Де-Нол является обязательным компонентом второй линии терапии. На наш взгляд, наиболее оптимальна терапия второй линии в течение 7 дней по такой схеме: Париет 20 мг 2 раза в день в стандартной дозировке, Мератин — 500 мг 3 раза, фуразолидон — 200 мг 2 раза и Де-Нол — 120 мг 4 раза в день.
Применение тройных схем на основе препаратов висмута варьирует по странам и континентам. Так, благодаря доказанной высокой эффективности и привлекательных фармакоэкономических характеристик (по сравнению с оригинальными ИПП), тройные схемы на основе Де-Нола включены в первую линию проекта Российских рекомендаций по лечению ЯБ, ассоциированной с H. pylori.
Висмутсодержащие препараты присутствуют наряду с ИПП в схемах первой линии также в Американских и Азиатско-тихоокеанских рекомендациях. Наиболее эффективными считаются следующие комбинации: Де-Нол 240 мг 2 раза в день +кларитромицин 500 мг 2 раза в день +амоксициллин 1000 мг 2 раза в день (длительность 7 дней, эрадикация 93%); Де-Нол 240 мг 2 раза в день + фуразолидон 100 мг 4 раза в день + амоксициллин 500 мг 4 раза в день (длительность 14 дней, эрадикация 83%); Де-Нол 240 мг 2 раза в день + фуразолидон 200 мг 2 раза в день, тетрациклин 750 мг 2 раза в день (длительность 7 дней, эрадикация 91%); Де-Нол 240 мг раза в день + омепразол 40 мг 2 раза в день, кларитромицин 500 мг 2 раза в день (длительность 7 дней; эрадикация — 83%).
Правила применения антихеликобактерной терапии следующие:
- обязательное соблюдение схем, рекомендованных доз, кратности и длительности лечения;
- использование качественных (оригинальных) препаратов с доказанной высокой эффективностью;
- не назначать пациенту использованную ранее, но оказавшуюся неэффективной схему;
- после двух различных вариантов терапии, не приведших к эрадикации, необходимо определить чувствительность выделенного у пациента штамма Н. рylori к использованным антибиотикам;
- делать окончательные выводы об эрадикации следует через шесть недель после прекращения лечения.
Несоблюдение рекомендаций по лечению приводит к снижению его эффективности, дискредитирует сам метод и способствует развитию устойчивости бактерий к антибактериальной терапии.
Врачам следует всегда задавать себе вопрос: что мы лечим — хеликобактерную инфекцию или пациента с пептической язвой? Как показывает практика, именно уничтожение этого патогенного микроорганизма приводит к тому, что исчезает клиника заболевания, уменьшаются или прекращаются воспалительные изменения в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны, активируется физиологическая регенерация язвенного дефекта и развивается стойкая ремиссия. При отсутствии признаков стеноза в пилоробульбарной области больным язвенной болезнью как ассоциированной, так и не ассоциированной с Н. pylori, предъявляющим жалобы, обычно объединяемые в единый термин «дискомфорт», большинство из которых связаны с нарушением моторики верхних отделов желудочно-кишечного тракта, целесообразно назначать прокинетики; при отсутствии или недостаточном эффекте в устранении симптомов дискомфорта назначают ферментные препараты, при астеноневротическом синдроме — седативные.
Показаниями к хирургическому лечению язвенной болезни служат ее осложнения: пенетрация, перфорация, стеноз, кровотечения, малигнизация. В середине XX века соотношение консервативного лечения к хирургическому составляло 70 : 30, на сегодняшний день — 99,8 : 0,2. Это еще раз показывает, что пептическая язва — сугубо терапевтическое заболевание, и уничтожение H. рylori может привести не только к стойкой ремиссии, но и к полному излечению больного.
Тема доклада доктора медицинских наук, профессора Института терапии им. Л. Т. Малой АМН Украины Галины Дмитриевны Фадеенко «Helicobacter pylori — негативные язвы — сущность проблемы» был посвящен важным проблемам гастроэнтерологии.
— Изучению язвенной болезни, в частности ее этиопатогенеза, лечения и профилактики, посвящено множество экспериментальных и клинических исследований, особенно за последние десятки лет. Вместе с тем, достигнутые успехи в раскрытии механизмов ульцерогенеза и разработка на их основе методов этиопатогенетической терапии все еще не решают проблемы язвенной болезни, заболевание остается достаточно распространенным во всем мире и сопряжено с развитием жизненно опасных осложнений.
Язвенная болезнь рассматривается многими авторами как заболевание всего организма, что подразумевает системность реагирования на воздействие этиологического (причинного) фактора с преимущественным поражением слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. Подобная системность проявляется разнообразными функциональными и морфологическими изменениями не только в органах-мишенях — желудке и двенадцатиперстной кишке, но и в сопряженных органах, а также в различных, тесно связанных друг с другом регулирующих системах. Доказательством этому служат часто сопутствующие язвенной болезни функциональные и хронические заболевания органов пищеварения. Так, например, язвенной болезни часто сопутствуют функциональные и органические нарушения: гепатобилиарной системы (реактивный гепатит, дискинезии желчевыводящих путей, холецистит); поджелудочной железы (панкреатическая дисфункция, панкреатит); пищевода (дуодено-гастроэзофагеальный и гастроэзофагеальный рефлюксы); кишечника (синдром раздраженного кишечника и кишечный дисбиоз). Это может быть обусловлено тем, что гастродуоденальная область является частью гастроэнтеропанкреатической гормональной системы, продукты которой обладают как органным, так и системным действием. О системности заболевания свидетельствуют, например, нарушения, обнаруженные в системе гормональной регуляции желудочной и панкреатической секреции гастрина, соматостатина, секретина, инсулина, глюкагона и др.; в пероксидации липидов (активация перекисного окисления и угнетение антиоксидантной защиты); в системе цитокинов (активация провоспалительных цитокинов); в системе крови (изменение показателей гемостаза) и др. Особая роль при язвенной болезни принадлежит регулирующему действию вегетативной и центральной нервной системы, в том числе психосоматическим нарушениям. В исследованиях последних лет показано, что язвенная болезнь в ряде случаев генетически детерминирована.
В настоящее время установлено, что основным этиологическим фактором для возникновения язвенной болезни являются вирулентные штаммы бактерий H. pylori — VacA и CagA. Именно с ними связано развитие подавляющего большинства дуоденальных и желудочных язв. Вторым по частоте этиологическим фактором язвообразования считают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). К более редким причинам образования язв относят гиперсекрецию соляной кислоты и гастрина, алкоголь, курение, стрессы, генетическую предрасположенность, тяжелые заболевания (рак желудка и поджелудочной железы, печеночная и почечная недостаточность, нарушение кровообращения и др.). В последние годы стали говорить о H. pylori-негативных язвах, не связанных с приемом НПВП и другими известными этиологическими факторами, о так называемой идиопатической H. pylori-негативной язвенной болезни, механизмы патогенеза которой пока еще не раскрыты. В немногочисленных исследованиях показано, что она отличается от язвенной болезни, ассоциированной с H. pylori. Например, по результатам обследования, для пациентов с H. pylori-негативными язвами характерно развитие заболевания в молодом возрасте (до 40 лет), с коротким периодом предъязвенного состояния (в среднем около полугода), редки рецидивирования язв (не чаще одного раза в два года), часты осложнения (в три раза чаще, чем при язвах, ассоциированных с H. pylori). В исследованиях выявлено, что клиническая картина у них отличалась более выраженным и стойким абдоминально-болевым и диспептическим синдромами, большей площадью и глубиной изъязвлений. Воспалительный инфильтрат слизистой оболочки содержал достоверно меньшее количество нейтрофильных лейкоцитов при более выраженных микроциркуляторных нарушениях.
В последние годы отмечается рост H. pylori-негативных язв. Так, по данным А. Juhasz (2001), в 1995 году на долю H. pylori-негативных язв приходилось 13%, а H. pylori-позитивных — 87%, в 2000 году — соответственно 33% и 67%, то есть количество H. pylori-негативных язв возросло почти в 3 раза. При этом число язв, связанных с приемом НПВП, за это время уменьшилось почти вдвое — с 31 до 17%. И если сокращение случаев НПВП-индуцированных язв объясняется появлением новых, менее токсичных для слизистой оболочки классов НПВП — селективных и специфических ингибиторов ЦОГ2, то объяснения возрастанию числа H.pylori-негативных язв пока не имеется.
Для этиотропного лечения H. pylori-ассоциированных и НПВП-индуцированных язв разработаны четкие рекомендации, основанные на принципах доказательной медицины, в соответствии с которыми возможно не только быстрое купирование клинических проявлений заболевания, но и его излечение. В отношении терапии идиопатической язвенной болезни в настоящее время таких рекомендаций нет. Вместе с тем, такие пациенты нуждаются в эффективной и действенной помощи.
В этой связи представляется целесообразным для заживления язвенного дефекта использовать коллоидный висмут. Механизмы действия препаратов висмута хорошо изучены. Свойство препаратов висмута в отношении губительного воздействия на H. pylori позволяет использовать их в схемах антихеликобактерной терапии у пациентов с язвенной болезнью, ассоциированной с H. pylori. Препараты висмута во многих странах применяют как в составе классической тройной терапии (первой линии), так и в альтернативных схемах. Кроме того, препараты висмута продолжают оставаться незаменимым компонентом терапии второй линии.
Среди висмутсодержащих препаратов выгодно отличается оригинальный препарат коллоидного субцитрата висмута — Де-Нол. Он проявляет наиболее высокую в отношении бактерий H. pylori ингибирующую активность даже при минимальных концентрациях (MIC50 8 нг/л), тогда как эти показатели для висмута субгаллата составляют 16 нг/л, для висмута субсалицилата — 32 нг/л, для висмута субнитрата — 128 нг/л.
Для лечения больных с идиопатическими H. pylori-негативными язвами, когда этиологический фактор язвообразования выявить не удается, наиболее привлекательными могут быть другие свойства препарата. Коллоидная форма Де-Нола определяет его высокую растворимость в желудочной слизи при широком диапазоне рН, благодаря чему препарат пенетрирует в желудочную слизь. Непосредственный контакт препарата с желудочным эпителием приводит к стимуляции выработки некоторых факторов местной защиты. Кроме того, Де-Нол способствует повышению уровня эндогенных простагландинов и стимуляции слизеобразования, что усиливает защитные свойства поврежденной слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. Благодаря воздействию этого лекарственного средства в переульцерозной зоне улучшается нарушенная микроциркуляция и происходит торможение эпидермального фактора роста от распада в краях язвы, что способствует более оптимальному заживлению язв. Наконец, Де-Нол оказывает местный защитный эффект, образуя белково-висмутовую пленку, которая покрывает язву и абсорбирует пепсин, предохраняя слизистую оболочку в зоне язвы от агрессии желудочного содержимого.
Де-Нол следует применять по 2 капсулы 2 раза в день за 30 минут до еды, длительность лечения должна составлять не менее двух недель. В зависимости от особенностей клинической картины заболевания, наряду с Де-Нолом можно назначать антисекреторные препараты, прокинетики, спазмолитики, психокорректоры.
По-видимому, пока не будет получено достоверных данных о причинах возникновения идиопатических H. pylori-негативных язв, Де-Нол можно рассматривать в качестве одного из патогенетических средств для лечения таких больных.
Проблема язвенной болезни пока еще далека от решения, требуются дополнительные исследования для выявления возможных этиологических факторов заболевания, тщательное изучение тонких механизмов патогенеза и углубленный всесторонний анализ путей коррекции нарушенных регулирующих систем организма.