27 березня, 2015
Исследование GUIDE: желаемое и действительность
Проблема диагностики, мониторирования и профилактики гипогликемий при терапии сахарного диабета является актуальной не только с точки зрения исследователя, но и в ежедневной клинической практике врача-эндокринолога.
Гипогликемия является одним из наиболее существенных факторов, препятствующих достижению жесткого гликемического контроля, особенно если речь идет об инсулинотерапии. Так, известно, что у 25-30% больных, получающих инсулинотерапию, в течение года наблюдается, как минимум, один эпизод тяжелой гипогликемии. Риск возникновения гипогликемических реакций существенно возрастает при проведении интенсивной инсулинотерапии, направленной на достижение жестких уровней гликемии. Кроме того, частота гипогликемий увеличивается при наличии ряда факторов: физические упражнения, пропуск приема пищи или питание, неадекватное дозе сахароснижающего препарата, прием алкоголя, рвота, кормление грудью. При этом, возникающие гипогликемии и их тяжесть могут существенно варьировать от бессимптомных до тяжелых, требующих посторонней помощи.
На сегодняшний день врачи-эндокринологи придерживаются последней классификации, принятой Европейским медицинским регуляторным агентством (EMEA), созданной в целях максимально правильной оценки гипогликемий и их сравнения, проводимых в ходе клинических исследований (CPMP/EWP/1080/00, май 2002 года).
- Большие гипогликемические эпизоды: симптомы гипогликемий, требующие посторонней помощи в связи с тяжелыми нарушениями сознания и поведения при уровне глюкозы ниже 3 ммоль/л, имеющие быстрое обратное развитие после введения глюкагона.
- Малые гипогликемические эпизоды: симптомы гипогликемии, не требующие посторонней помощи, при этом уровень глюкозы в крови ниже 3 ммоль/л. В эту же группу относятся бессимптомные эпизоды падения уровня сахара в крови ниже 3 ммоль/л.
- Эпизоды предположительной гипогликемии: симптомы гипогликемии, не имеющие документального подтверждения (определения уровня сахара в крови).
К эпизодам предположительной гипогликемии относятся те, которые регистрируются со слов больного, но по каким-то причинам не подтвержденные анализом сахара крови (например, в случаях отсутствия у больного глюкометра либо условий для выполнения этого анализа и т. д.). Безусловно, погрешность в определении частоты этой группы гипогликемий может быть существенной, так как она напрямую связана с субъективными и эмоциональными особенностями пациентов.
Обращает на себя внимание и тот факт, что, согласно классификации ЕМЕА, к малым гипогликемическим эпизодам (или умеренным гипогликемиям) относят две совершенно различные по своему клиническому значению группы гипогликемий: симптомные и бессимптомные. Умеренная симптоматическая гипогликемия при терапии сахарного диабета 2 типа может потенцировать появление своеобразного порочного круга: при появлении симптомов гипогликемии или для профилактики их появления больной принимает дополнительное количество пищи в виде быстроусвояемых углеводов, что способствует повышению уровня гликемии, увеличению массы тела и, в скором времени, наращиванию дозы сахароснижающего препарата. После увеличения дозы сахароснижающего препарата, соответственно, увеличиваются риск и частота возникновения гипогликемий. В результате функционирования такого порочного круга бывает достаточно тяжело добиться компенсации диабета, что сказывается и на качестве жизни пациента, и на его удовлетворенности проводимой терапией, но самое главное — влечет за собой появление и прогрессирование поздних диабетических осложнений. В то же время, умеренная бессимптомная гипогликемия часто не оказывает никакого влияния на состояние больного и позволяет проводить адекватную терапию сахарного диабета сахароснижающими препаратами в адекватных дозах.
Кроме того, клиническая значимость различных гипогликемий может существенно отличаться: некоторые гипогликемические эпизоды проходят практически незаметно для самого больного, другие — чреваты потерей сознания, развитием судорог, комы и даже смертельным исходом. В реальной клинической практике диагностировать тяжелую гипогликемию, как правило, не вызывает особых затруднений. При этом, остается достаточно сложным корректно оценивать частоту умеренных гипогликемий, особенно если существуют трудности с постоянным и регулярным мониторированием уровня гликемии. Поэтому правильный подсчет частоты гипогликемий является очень важной, но достаточно тяжелой задачей.
С учетом всего вышеописанного при проведении клинических исследований, в которых планируется регистрировать и оценивать частоту возникающих гипогликемий, очень важно предусмотреть в самом протоколе исследования все факторы, способные повлиять на объективность получаемых результатов. При отсутствии частого и корректного способа измерения гликемии, предусмотренного в протоколе исследования, оценка частоты умеренных гипогликемий в результате становится крайне сложной и может повлечь за собой массу искажений при статистической обработке результатов.
Оценка асимптоматических гипогликемий напрямую зависит от запланированной в исследовании (согласно протоколу) частоты мониторирования уровня сахара в крови. Даже бессимптомная гипогликемия, но диагностированная на основании уровня сахара в крови ниже 3 ммоль/л, относится к «малым гипогликемическим событиям» по классификации гипогликемий ЕМЕА. При этом, как указывалось выше, такое же название носят симптоматические гипогликемии, подтвержденные уровнем сахара в крови ниже 3 ммоль/л.
Если в дизайне исследования допускается отсутствие по каким-либо причинам измерения уровня сахара в крови, то возникающие гипогликемические события, не имеющие лабораторного подтверждения, должны, тем не менее, регистрироваться в исследовании и классифицироваться как «предположительные гипогликемические события» в соответствии с алгоритмом ЕМЕА.
В ракурсе сложности и неоднозначности правильного и корректного подсчета и оценки числа гипогликемий, остановимся на результатах исследования GUIDE, о котором в последние несколько месяцев появилось достаточно много интересной, но противоречивой информации.
Европейское исследование GUIDE (2000-2001), спонсированное фармацевтической компанией «Сервье», было проведено в клиниках 12 стран Европы. Оно длилось более 26 недель и предполагало прямое сравнение эффективности и безопасности терапии двумя сульфаниламидными препаратами, предназначенными для однократного в сутки приема, — глимепирида (Амарила) и гликлазида МR.
К сожалению, несмотря на сравнительную давность этого исследования, полное описание его дизайна и результатов до сих пор нигде не опубликовано. Единственный существующий на сегодняшний день документ, на который можно полагаться в своих рассуждениях, — это тезисы, представленные в сентябре 2003 года на конгрессе Международной диабетической федерации в Париже. Вся остальная информация, предоставляемая врачебной аудитории, носит, как правило, рекламный характер. Очевидно, что очень тяжело делать какие-либо серьезные выводы, базируясь только на тезисах исследования. Возможно, окончательные и полные материалы исследования смогут объяснить, почему ряд пациентов участвовали только при подсчете числа гипогликемий и не были включены в анализ эффективности терапии. Было бы интересно посмотреть на технику и методы, которые использовались для рандомизации больных в этом исследовании. И прежде чем как-то анализировать и интерпретировать результаты исследования GUIDE, необходимо вначале увидеть опубликованные результаты исследования в полном объеме.
На первый взгляд, обращает на себя внимание тот факт, что количество больных в группах глимепирида и гликлазида MR существенно отличалось, более того, оно было различным при анализе различных показателей. Причины такого рода различий неизвестны, однако являются непонятными с точки зрения серьезности и масштабности такого европейского исследования (табл. 1).
Известно, что главная цель исследования является отправной точкой, в соответствии с которой создается протокол и определяются количество и профиль больных, которые будут вовлечены в исследование. Основные выводы делаются на основании результатов, полученных в достижении главной цели исследования.
Главной целью исследования GUIDE было сравнение эффективности терапии двумя препаратами на основании измерения уровня НbА1с (первичная конечная точка исследования), а также динамики уровня глюкозы натощак и показателей липидного обмена (вторичная конечная точка).
По неизвестным причинам количество больных в группах для сравнения по главному параметру исследования было разным и отличалось более чем на 10%. Тем не менее, полученные результаты снижения уровня НbА1с в группе глимепирида и гликлазида достоверно не отличались. Для практикующего врача важно знать не только конечные, но и начальные уровни НbА1с в группах, так как на практике известно, что чем ниже начальный уровень НbА1с, тем тяжелее добиться его снижения (табл. 2).
Тем не менее, основываясь на отсутствии достоверных различий по всем критериям эффективности терапии, мониторируемым в исследовании (НbА1с, уровень гликемии натощак и липидный профиль), эффективность терапии двумя сравниваемыми препаратами была равной.
Второстепенной целью исследования была оценка переносимости проводимой терапии в двух сравниваемых группах (на основании количества гипогликемий, динамики массы тела и АД). Довольно интересной была методика подсчета гипогликемий:
- пациенты один день в неделю измеряли трехкратно за день уровень гликемии и регистрировали полученные показания (так регистрировались так называемые бессимптомные гипогликемии);
- в случае появления симптоматических гипогликемий они регистрировались пациентами, но включались в подсчеты только в случае подтверждения их на основании определения уровня гликемии. Оказалось, что из всех зарегистрированных пациентами гипогликемий только 68% были подтверждены лабораторно и, соответственно, смогли войти в общие подсчеты.
Несмотря на ориентацию исследователей в подсчете гипогликемий на современную классификацию ЕМЕА, третья группа гипогликемий по этой классификации вообще не бралась в расчет исследователями GUIDE. В то же время, при подсчетах учитывались бессимптомные гипогликемии, причем, определяемые только на протяжении одного дня в неделю и только в дневное время суток.
Интересно, что зависимость частоты гипогликемий, зарегистрированных в исследовании GUIDE, от дозировок обоих препаратов несколько противоречит известной закономерности, при которой чем выше доза, тем выше риск гипогликемий (табл. 3).
В связи с эти возникает правомочный вопрос о том, не было ли погрешностей в отборе пациентов в исследовании, если у такого большого числа больных гипогликемии возникали при минимальной дозе препаратов?
Резюмируя результаты, полученные по вторичной конечной точке в исследовании GUIDE, на сегодняшний день можно говорить о следующем.
- Ни в группе глимепирида, ни в группе гликлазида MR не было зарегистрировано ни одного случая тяжелых гипогликемий.
- Частота умеренных гипогликемий была выше в группе глимепирида. Детальный анализ характера этих гипогликемий (симптомные или бессимптомные) отсутствует.
- Наибольшая частота гипогликемий в обеих группах зарегистрирована при минимальных дозировках препаратов. При увеличении дозы препаратов частота гипогликемий в группах значительно снижалась.
- Для корректных выводов относительно сравнения частоты гипогликемий при терапии глимепиридом и гликлазидом необходимо еще одно исследование, в котором это будет установлено как главная цель исследования.
Таким образом, из всего вышеизложенного очевидно, что интерпретировать результаты, полученные в исследовании GUIDE, очень сложно, по крайней мере в настоящее время. Понятно в связи с этим недоумение профессора Гримальди (куратора исследования GUIDE во Франции и автора тезисов по исследованию), которое выражено в открытом письме после публикации статьи явно рекламного характера, искажающей результаты GUIDE.
Хочется выразить надежду на то, что, с одной стороны, в ближайшее время исследование будет опубликовано в полном объеме и это снимет сразу массу вопросов, с другой стороны, очевидна необходимость проведения еще одного исследования со специально разработанным протоколом, в котором подсчет гипогликемий будет поставлен как главная цель исследования и на основании которого можно будет корректно и правильно оценить частоту гипогликемических событий при терапии Амарилом и гликлазидом MR.