27 березня, 2015

Місце Диротону серед інгібіторів АПФ: від фармакокінетики до фармакоекономіки

Автори:

О. Н. Барна, к. м. н., доцент кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб №1 Національного медичного університету ім. О. О. Богомольця, м. Київ

На сьогодні не викликає сумніву той факт, що інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) — одна з груп препаратів, яка має найширше застосування не лише в кардіології, а й у терапії в цілому. Дійсно, спектр застосування ІАПФ надзвичайно широкий:

лікування АГ;
лікування СН — від безсимптомної лівошлуночкової дисфункції до термінальних стадій СН;
лікування ІХС — від стабільної стенокардії низького ризику до інфаркту міокарда, ускладненого серцевою недостатністю;
попередження судинних ускладнень у пацієнтів з ЦД 1 і 2 типу;
нефропротекція у пацієнтів із захворюваннями нирок.

Завдяки дослідженню віддалених ефектів застосування ІАПФ — їх впливу на смертність, інвалідизацію, якість життя хворих — стало можливим говорити про їх значення для щоденної лікарської практики.

В останні роки на фармацевтичному ринку України з’являється все більше ІАПФ. Виникає запитання — чи насправді ефекти інгібіторів АПФ є «класовими» (тобто, що всі вони виявляють приблизно однакову фармакологічну і органопротективну дію), чи існують певні відмінності всередині даного класу [2].

Перш за все варто звернутися до хімічної структури ІАПФ (рис. 1).

Аналіз наведених даних дає можливість зробити висновок, що в різних інгібіторів АПФ молекули мають суттєві відмінності. Зважаючи на те, що за ефектами можуть відрізнятися навіть досить подібні за молекулярною будовою речовини, наприклад тестостерон, прогестерон і естрадіол (рис. 2), зрозуміло, що ефекти препаратів зі значно відмінною хімічною структурою не можуть бути абсолютно однакові.

Фармакокінетика ІАПФ

Фармакокінетичні властивості препаратів важливі в тому відношенні, що вони визначають ряд характеристик препаратів. Так, має значення кратність приймання. Вона визначається часом досягнення максимальної концентрації в крові, часом напіввиведення, ступенем зв’язування з білками. Крім того, серед препаратів ІАПФ є такі, що утворюють з активним центром цього ферменту відносно слабкий зв’язок (каптоприл), і ті, які мають досить міцний зв’язок (лізиноприл, раміприл, периндоприл).

З позицій комплайєнтності оптимальним слід вважати одноразове приймання препарату. Проте слід вказати, що цій вимозі відповідають далеко не всі ІАПФ (табл.): лише лізиноприл, раміприл, трандолаприл, спіраприл, периндоприл. Крім того, препарати короткої дії не завжди забезпечують захист серцево-судинної системи в ранкові години — час найбільшої ймовірності розвитку судинних подій.

Більшість ІАПФ призначають незалежно від приймання їжі, за винятком каптоприлу, цилазаприлу і моексиприлу, які необхідно приймати натще.

Важливим є поділ ІАПФ на ліпо- та гідрофільні, оскільки відмінності між цими препаратами є принциповими і досить важливими. Ліпофільні ІАПФ (каптоприл, квінаприл, периндоприл, еналаприл) добре розчиняються в жирах, проникають через клітинні мембрани і пригнічують тканинну РАС. Унаслідок цього вони можуть мати дещо більшу активність, ніж гідрофільні ІАПФ, при низькореніновій формі АГ, за якої активується переважно тканинна РАС. З іншого боку, ліпофільні препарати легко проникають через гематоенцефалічний бар’єр, що проявляється більшою кількістю побічних ефектів зі сторони ЦНС. На відміну від ліпофільних препаратів, гідрофільний ІАПФ лізиноприл (Диротон) не проникає в тканини і клітини, і більша концентрація його зберігається в крові, що дозволяє, з одного боку, використовувати його в менших дозах, з іншого — він не «услизає» в жирову тканину, що особливо важливо для пацієнтів з надмірною масою тіла. Фактично лізиноприл має переваги перед іншими ІАПФ за його ефективністю у хворих з ожирінням і метаболічним синдромом.

За фармакокінетичними властивостями інгібітори АПФ поділяються на дві групи: перші — первинно активні препарати (каптоприл і лізиноприл), усі інші — утворюють активний метаболіт (прилат) після трансформації в печінці або слизовій ШКТ. Відповідно при захворюваннях ШКТ і печінки препарати, що потребують трансформації для виявлення їх активності, діють значно слабше. Указана властивість лізиноприлу — здатність не метаболізуватися в печінці, не зв’язуватися з білками і виводитися з організму нирками в незміненому вигляді значною мірою завдяки гідрофільності — робить його препаратом вибору при лікуванні пацієнтів з супутніми захворюваннями ШКТ і печінки, у тому числі алкогольного генезу. Наявність лише ниркового шляху виведення препарату дає можливість ефективно використовувати нижчі дози лізиноприлу у пацієнтів з порушеною функцією нирок.

Цікавою є також думка деяких авторів про те, що завдяки тому, що Диротон містить активну речовину і не має метаболізму в печінці, він не взаємодіє з НПЗЗ, особливо з аспірином. Відомо, що НПЗЗ, у тому числі аспірин, можуть викликати порушення утворення простацикліну, що призводить до вазоконстрикції та ослаблення ефектів ІАПФ. Диротон як готовий лікарський засіб не конкурує в печінці з аспірином, у зв’язку з чим ефекти несприятливої взаємодії Диротону з аспірином виражені значно менше, ніж в інших ІАПФ. Проте у цьому напрямі необхідні більш детальні порівняльні дослідження [2].

Таким чином, особливості фармакокінетики лізиноприлу (Диротону) визначають цілий ряд характеристик його клінічної дії, які виділяють препарат серед інших ІАПФ деякими особливостями:

Диротон має тривалий період дії, що дозволяє застосовувати його один раз на добу;
приймати Диротон можна незалежно від приймання їжі;
гідрофільність препарату обмежує «услизання» його в жирову тканину, що робить Диротон препаратом вибору в пацієнтів з ожирінням та метаболічним синдромом;
відсутність трансформації в печінці надає переваги Диротону по використанню у хворих з захворюваннями ШКТ і печінки;
ефекти несприятливої взаємодії Диротону з аспірином завдяки тому, що він є готовою активною речовиною, виражені значно менше, ніж у інших ІАПФ.

Клінічна ефективність лізиноприлу — дані доказової медицини

Одним з ІАПФ, які добре вивчені у багатоцентрових дослідженнях при різній патології, є лізиноприл. Основними дослідженнями, які підтвердили високу ефективність та безпечність лізиноприлу, є:

EUCLID — у хворих з діабетичною нефропатією;
STOP-2, ALLHAT — у хворих з АГ;
TROPHY — у пацієнтів з АГ та надмірною вагою тіла;
GISSI-3 – у пацієнтів з ІМ;
ATLAS — у хворих з серцевою недостатністю [5];
ELVERA — у пацієнтів з гіпертрофією лівого шлуночка;
SAMPLE — у пацієнтів з АГ та гіпертрофією лівого шлуночка;
BRILLIANT, CALM — у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та нефропатією.

Артеріальна гіпертензія

У пацієнтів з АГ Диротон забезпечує 24-годинний контроль АТ. Це, з одного боку, збільшує комплайєнс пацієнтів до вказаної терапії, з іншого — викликає більш м’який і тривалий ефект, що приводить до зниження частоти серцево-судинних подій у ранкові години. У дослідженні Диротону, проведеному в Угорщині, препарат виявляв м’який і стійкий гіпотензивний ефект зі збереженням добового ритму АТ з перекриванням небезпечних перепадів АТ у ранкові години (В. Benczur, 1999). Вивчена ефективність лізиноприлу в осіб похилого віку.

Ще у дослідженні STOP-2 було продемонстровано високу антигіпертензивну активність лізиноприлу, яка не поступалася за ефективністю бета-блокаторам і діуретикам [9].

Багато запитань щодо застосування лізиноприлу в пацієнтів з артеріальною гіпертензією з’явилося після нещодавно завершеного дослідження ALLHAT [12], яке виявило однакову частоту серцево-судинних та ниркових ускладнень у пацієнтів з АГ при лікуванні лізиноприлом, хлорталідоном і амлодипіном. Основним аргументом щодо застосування лізиноприлу в наших етнотериторіальних умовах залишається те, що в дослідження ALLHAT було включено більшість пацієнтів негроїдної раси, які мають низькоренінову форму АГ (ІАПФ у них мало ефективні в цілому, а гідрофільний лізиноприл — особливо). Разом з тим частота кінцевої первинної точки (у цьому випадку — ІХС) у групах хлорталідон/амлодипін/лізиноприл була однаковою — 11,5/11,3/11,4%. За вторинними точками в неафриканській популяції (тобто тих, кого ми лікуємо в реальній клінічній практиці) лізиноприл достовірно поступився хлорталідону лише за частотою розвитку хронічної серцевої недостатності (+15%); ні за ІМ + кардіальна смертність (0,94), ні за загальною смертністю (0,97), ні за частотою інсульту (1,00) і комбінованих серцевих точок (1,01) різниці не було виявлено. Очевидно, переносити результати дослідження, яке має статистично значимі расові відмінності, на населення України або інших країн, де домінує європеоїдна раса, не зовсім коректно. Беручи до уваги фармакоекономічні переваги терапії діуретиками, варто вказати на один з важливих результатів цього дослідження — у хворих, які не одержували лікування лізиноприлом, відзначалося збільшення частоти нових випадків цукрового діабету. На думку R. Nosadini, G. Tonolo (2004), це робить вищезазначені висновки щодо переваг антигіпертензивної терапії діауретиками не зовсім обгрунтованими і дає підстави зробити деякі критичні зауваження. Той факт, що і в цьому дослідженні не вдалося прослідкувати переваги терапії лізиноприлом у плані попередження ниркових ускладнень при АГ, зумовлено малим (5 років) терміном спостереження. Крім того, у хворих, які отримували лікування лізиноприлом, у порівнянні до терапії хлорталідоном, виявлено позитивний вплив на ліпідний спектр крові.

Пацієнти з ожирінням

У дослідженні TROPHY (Treatment in Obese Patients with Hypertension) проведено порівняльне вивчення ефективності 12-тижневого лікування лізиноприлом та гідрохлоротіазидом у пацієнтів з артеріальною гіпертензією і надлишковою масою тіла [10]. За допомогою добового моніторування АТ продемонстровано достатній гіпотензивний ефект при призначенні обох препаратів (середні зміни систолічного/діастолічного АТ порівняно з вихідним рівнем становили для лізиноприлу — -12,0/-8,2, для гідрохлоротіазиду — -10,6/-5,5 і в групі плацебо — -0,3/-0,5 мм рт. ст., проте лізиноприл порівняно з діуретиком краще знижував рівень діастолічного АТ, р<0,05). Крім того, при лікуванні лізиноприлом потреба підвищувати дозу виникала рідше, ніж при прийманні діуретику. Щодо безпечності препаратів, то в групі гідрохлоротіазиду спостерігали підвищення рівня глюкози в крові, тоді як у пацієнтів, що отримували лізиноприл, цей показник дещо зменшився (+0,31 и -0,21 ммоль/л відповідно, р<0,001). Гідрохлоротіазид викликав також значне зниження рівня калію в крові (на 0,4 ммоль/л). Цікаво, що частота кашлю в групі ІАПФ була такою самою, як і в групі плацебо (лізиноприл — 2,6%; плацебо — 2,5%, гідрохлортіазид — 1,3%).

Інфаркт міокарда

Ефективність раннього застосування лізиноприлу при ІМ продемонстрована в багатоцентровому дослідженні GISSI-3. Лізиноприл покращував показники виживання пацієнтів при призначенні його з перших діб інфаркту міокарда. Крім того, він зменшував частоту розвитку серцевої недостатності.

Серцева недостатність

У дослідження ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival) було включено більше ніж 3 тис. пацієнтів з серцевою недостатністю II-IV функціонального класу за NYHA [8]. У цьому дослідженні порівнювалися низькі (2,5-5 мг) і високі дози (32,5-35 мг) лізиноприлу. Результати дослідження показали, що використання високих доз лізиноприлу знижує комбінований ризик несприятливих клінічних наслідків у пацієнтів з ХСН на 12%, а також кількість госпіталізацій (це стосувалось і кардіоваскулярних причин — 16%, і погіршення серцевої недостатності — 24%). Такі самі дані отримані в групі хворих похилого віку.

Цукровий діабет, нефропротекція

Одним з найсуттєвіших досліджень, у яких вивчались нефропротекторні властивості ІАПФ, слід вважати EUCLID, а те, що препаратом дослідження був вибраний лізиноприл, підтверджує його особливе значення для пацієнтів з ЦД [1, 13]. У дослідженні було рандомізовано 530 пацієнтів. Термін спостереження становив 24 місяці. На закінчення дослідження загальна екскреція альбуміну в групі лізиноприлу була на 18,8% нижча (p=0,03), ніж у групі плацебо. У хворих з вихідною мікроальбумінурією її зниження становило 49,7% (р=0,04), а у пацієнтів з вихідною нормоальбумінурією — лише 12,7%. Тобто, нефропротекторний ефект лізиноприлу краще проявляється у хворих з мікроальбумінурією. Іншим позитивним ефектом лізиноприлу при ЦД, який виявило дослідження EUCLID, було зменшення виникнення і сповільнення прогресування ретинопатії. За одержаними результатами, ретинопатія прогресувала у 13,2% хворих, що одержували лізиноприл, а в групі плацебо — у 23,4%.

Підсумовуючи результати дослідження EUCLID, слід вказати, що воно вперше продемонструвало новий на той час ефект ІАПФ лізиноприлу — його нефропротекторні властивості у нормотензивних пацієнтів з інсуліннезалежним ЦД і здатність знижувати ступінь мікроальбумінурії. Ці дані, як і докази позитивного впливу лізиноприлу на затримку розвитку ретинопатії і зниження загальної смертності у пацієнтів з ЦД, дозволяють вважати Диротон препаратом вибору для лікування та профілактики судинних ускладнень цукрового діабету.

Резюмуючи наведені дані, слід вказати, що відповідно до даних доказової медицини слід вважати обгрунтованим застосування його при всіх станах, для лікування яких показані ІАПФ — АГ, ІМ, СН, при ЦД — для нефропротекції і попередження судинних ускладнень, причому останні показання є навіть дещо специфічними для лізиноприлу, оскільки це єдиний ІАПФ, для якого існують дані доказової медицини щодо його застосування в таких випадках.

Фармакоекономічні питання при застосуванні ІАПФ

Враховуючи рівні доходів наших громадян, при виборі препарату не останню роль відіграють фармакоекономічні питання, а іноді вони навіть є визначальними [6]. Завдання фармакоекономічного аналізу досить просте — виявити співвідношення між вартістю лікування та його ефектом. Фармакоекономічні затрати не повинні зводитися до простого порівняння цін — особливо важливим є ефект проведеної терапії, зменшення частоти ускладнень, число госпіталізацій та погіршення перебігу захворювання, які також вимагають певних додаткових коштів.

Тому критерії ефективності того чи іншого лікування можуть бути різними — економія грошових затрат, збільшення тривалості життя і покращення його якості, а також отримання прямого економічного прибутку [3].

У Росії, використовуючи аналіз мінімізації вартості лікування, був проведений економічний аналіз антигіпертензивної терапії [4]. Економічний порівняльний аналіз лікування двома інгібіторами АПФ — еналаприлом і лізиноприлом — проведений у 127 пацієнтів, що вживали еналаприл, з яких у процесі дослідження 52 було переведено на лізиноприл. Враховували ціну препаратів, адміністративні витрати, затрати на відвідання лікарів, лабораторні дослідження, а також вартість лікування побічних ефектів. Встановлено, що в групі, яка була переведена на лізиноприл (Диротон, який на той час був єдиним зареєстрованим у Росії препаратом лізиноприлу), економія грошових витрат становила від 85 до 110 доларів на одну людину. При цьому щомісячна зекономлена сума коливалася від 2,04 до 2,65 доларів на пацієнта. Крім того, встановлено, що строки появи реальної економії грошових затрат залежать від початкової дози лізиноприлу — вони становили 15 місяців для 5 мг/добу і 7 місяців — для 20 мг/добу.

Встановлено також, що виконання програми переходу з терапії каптоприлом на терапію лізиноприлом у співвідношенні доз 5:1, проведеної у 109 хворих з м’якою та помірною АГ протягом 4 років у США, дозволило зберегти 287 231 долар.

Таким чином, вибір оптимального гіпотензивного препарату навіть у межах однієї групи дає можливість заощадити певні кошти, і числені дані фармакоекономії дозволяють виділити Диротон як один з найбільш фармакоекономічно вигідних ІАПФ.

Література

Диротон: можливості і перспективи застосування для нефропротекції при цукровому діабеті // Мистецтво лікування. — №2. — 2004. С.64-66.
Корзун А.И., Кириллова М.В. Сравнительная характеристика ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента // Фармакология и фармация. – № 11. -2002.
Мальцев В.И., Ефимцева Т.К., Белоусов Д.Ю. Методология проведения фармакоэкономических исследований // Український медичний журнал. – №5 (31). – 2002.
Остроумова О.Д., Недогода С.В., Мамаев В.И., Шорикова Е.Г. Фармакоэкономические аспекты эффективности ингибиторов ангиотензипревращающего фермента при артериальной гипертонии и сердечной недостаточности // РМЖ. — Том 11, № 5. — 2003.
Тхостова Э.Б. Лизиноприл: обзор клинических исследований. Новые лекарственные технологии. — № 2. — 2001.
Чурилин Ю.Ю. Особенности расчета стоимости лекарственной терапии в фармакоэкономическом анализе // Лекарственные средства и технологии. — № 2. — 2001.
Chodoff L. Lisinopril: a new ACE inhibitor for the treatment of hypertension and congestive heart failure // Mt. Sinai. J. Med. — 1990. — Vol. 57. — P. 169-171.
Cleland JG, Thygesen K, Uretsky B et al. Cardiovascular critical event pathways for the progression of heart failure; a report from the ATLAS study // Eur Heart J. — 2001. — 22(17). -Pp.1601-12.
Hildebrandt PR, Tuxen CD, Kjeldsen SE et al.Are newer antihypertensive agents better than the older ones? Results of trials (CAPPP, STOP-2, NORDIL, INSIGHT and ALLHAT) with newer antihypertensive agents //Ugeskr Laeger. — 2001. — 164(1). — Pp.18-21.
Reisin E, Weir MR, Falkner B Lisinopril versus hydrochlorothiazide in obese hypertensive patients: a multicenter placebo-controlled trial. Treatment in Obese Patients With Hypertension (TROPHY) Study Group // Hypertension. -1997. -30(1). — Pp.140-145.
Semple P.F. et al. Onset of action of captopril, enalapril, enalaprilic acid and lisinopril in normal man // Cardiovascular Drugs and Therapy. — 1987. — Vol. 1. — P. 45-50.
Standridge JB. A family physician questions the conclusions from ALLHAT // Am J Hypertens. — 2004. -17(4). -361-365.
Tripathi K.EUCLID study // Lancet. — 1997. — № 11. — Pp.1102-1103.

Рис. 3. Зміна активності АПФ в ендотелії аорти при призначенні еквівалентних доз різних інгібіторів АПФ