Місце антагоністів кальцію в лікуванні хворих при поєднанні серцево-судинних хвороб та хронічних обструктивних захворювань легень

Поширеність ішемічної хвороби серця (ІХС) та хронічних обструктивних захворювань легень (ХОЗЛ) має тенденцію до їх збільшення, тому проблема діагностики і лікування поєднаного перебігу цих патологічних станів є актуальною в сучасних умовах.

За даними Ю. М. Мостового, О. М. Колошко, (1999) порушення ритму серця діагностовано у 20,8% хворих бронхіальною астмою (БА) при електрокардіографічному обстеженні (ЕКГ) та у 75,4% за результатами добового моніторування. Екстрасистоли високих градацій виявили у 4,0% хворих, у 6,4% спостерігаються порушення коронарного кровообігу у вигляді «німої» ішемії [3].

Поширеність артеріальної гіпертензії (АГ) у хворих БА становить 20,4 — 23,2%, ІХС — 9,9%, що виявлено в дослідженні Ю. М. Мостового, Ю. В. Бабійчука (2000). Причому АГ є однією з основних причин інвалідизації хворих з цією патологією органів дихання [4].

Нами встановлено, що АГ у хворих з ХОЗЛ зустрічається в 22,8%, ІХС — 25,3%, тобто існує досить значний прошарок хворих з поєднаними захворюваннями органів дихання та серцево-судинної системи (Ю. М. Мостовой, Л. В. Распутіна, 2002).

На високу розповсюдженість поєднаної патології вказують численні дослідження, деякі з них представлені в табл. 1.

Поєднання ІХС та ХОЗЛ супроводжується складними функціонально-морфологічними змінами як серцево-судинної, так і легеневої системи та потребує адекватної медичної корекції [9]. Раніше існувала думка, що ХОЗЛ стримують розвиток атеросклерозу. Проте сьогодні вважається, що ХОЗЛ прискорюють формування атеросклерозу. Цей факт може бути зумовлений високою поширеністю артеріальної гіпертензії, раннім розвитком атеросклерозу, а також зростанням частки осіб похилого та старечого віку [6].

Наявність БА значно погіршує перебіг ІХС. При БА розвивається артеріолярна гіпоксемія та гіпоксія, що обтяжує ішемічні зміни в серці та призводить до токсичного впливу на міокард, перевантаженню правого шлуночка, виникненню хронічного легеневого серця, що негативно впливає на перебіг ІХС [9].

Стосовно хронічного бронхіту (ХБ) та ІХС, то слід відмітити, що існують однакові фактори ризику формування цих захворювань, зокрема паління, а також однакові ланки патогенезу, які призводять до розвитку коронарної та серцево-легеневої недостатності.

Існують особливості перебігу поєднаних захворювань органів дихання та серцево-судинної системи, наприклад у хворих ІХС та ХОЗЛ часто діагностується безбольова форма ішемії міокарду, що виникає в результаті спазму коронарних судин. Одним із механізмів, що можуть провокувати її виникнення, є ацидоз, який виникає при ХОЗЛ. У період загострення ХОЗЛ, погіршення стану коронарного кровообігу спостерігається у 10,8% осіб, у клінічній картині яких переважає безбольова форма ішемії міокарда [9].

Лікування поєднаних захворювань внутрішніх органів завжди було та лишається однією з найбільш складних проблем терапії. Патогенетичні механізми різних захворювань при їх поєднанні частіше погіршують перебіг один одного, що, звичайно, потребує підвищеної уваги під час призначення медикаментозної терапії, так як можливе як потенціювання, так і пригнічення фармакокінетичних ефектів, поглиблення або навіть виникнення в результаті лікування нових патологічних змін.

Препарати для лікування ІХС, АГ представлені численними формами різних груп. Найбільш поширеними є β-адреноблокатори, що рекомендують застосовувати як при АГ, так і при ІХС. Проте препарати цієї групи мають досить суттєві обмеження у хворих поєднаними захворюваннями. Перш за все це стосується їх впливу на β2-адренорецептори бронхів, що сприяє погіршенню бронхіальної прохідності. Існують кардіоселективні β-адреноблокатори, котрі вибірково впливають лише на β1-адренорецептори, проте кардіоселективність є відносною, знижується при збільшенні дози препарату, що підтверджено в багатьох вагомих міжнародних дослідженнях.

Діуретики займають першу лінію в лікуванні хворих з АГ. Проте слід завжди враховувати суттєві метаболічні зрушення, що формуються під час лікування цими препаратами, а також їх негативний вплив на мукоциліарний кліренс [2].

Серед антигіпертензивних засобів інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) посідають провідне місце. Проте ці препарати часто викликають такий негативний ефект, як кашель, причиною якого є підвищення викиду брадикініну. І хоча не встановлено достовірного порушення бронхіальної прохідності в таких хворих, застосування цих медикаментів обмежено в пацієнтів з поєднаною патологією (табл. 2).

При виборі препаратів для лікування ІХС, корекції артерільної гіпертензії, а також тих, що мають антиаритмічну дію у хворих з ХОЗЛ та БА, слід враховувати їх вплив як на системну гіпертензію, так і на гемодинаміку в малому колі кровообігу, вплив на стан бронхіальної прохідності, мукоциліарний апарат тощо [11, 12].

Антагоністи кальцію (АК) — велика та неоднорідна за хімічною структурою та фармакокінетичними властивостями група препаратів, основним механізмом дії яких є здатність зворотньо блокувати проходження іонів кальцію через повільні кальцієві канали в клітину. Вони знижують кальційзалежний тонус гладенької мускулатури коронарних, системних та легеневих артерій [7, 10].

Препарати цієї групи пройшли певну еволюцію — від короткодіючих форм першого покоління, що вимагало трьохкратного прийому лікарського засобу, до створення ретардних форм. Історія відкриття цих медикаментів починається з 1962 року, коли в лабораторії західно-німецької фармацевтичної компанії KNOLL було відкрито новий антиангінальний препарат верапаміл. У 1966 році в лабораторії BAYER були синтезовані перші зразки препарату групи ніфедипіну.

У 1968 році M. Sato та T. Nagao виявили у нових ізомерів 1,5-бензотіазепінів коронаролітичні властивості, а в 1971 році — один із виділених дериватів, названий дилтіаземом, був запропонований для клінічного застосування.

У 1969 році німецький фізіолог Albrecht Fleckenstein, що вивчав фармакологічний вплив верапамілу, запропонував назвати верапаміл та подібні до нього за механізмом дії антиангінальні препарати АК [6, 7].

Застосовуватись у кардіології ці препарати почали з кінця 70-х років, спершу лише для лікування ІХС, у подальшому для лікування аритмій та АГ. На сьогодні АК набули таку популярність, що в ряді країн світу займають одне з перших місць за частотою призначення серед препаратів, які застосовуються для лікування серцево-судинних захворювань [6].

В останні роки АК знайшли широке застосування в різних галузях медицини, що пояснюється численністю фізіологічних процесів, які регулюються іонами кальцію. Вони мають високу клінічну ефективність поряд з відносно невеликою кількістю протипоказань до їх призначення та відносно невеликою кількістю побічних ефектів.

Необхідно зауважити, що було проведено досить багато міжнародних багатоцетрових досліджень, котрі показали безпосередню ефективність використання АК різних груп при лікуванні АГ, ІХС (Маколкін). Серед них найбільш вагоме дослідження НОЕ включало 19000 хворих АГ та виявило зниження серцево-судинних захворювань у результаті застосування фелодипіну; STOP-Hypertension 2 (порівнювались діуретики, β-блокатори, АК, ІАПФ); NORDIL (порівнювали результати лікування дилтіаземом та β-блокаторами); VHAS (порівняння впливу верапамілу та хлорталідону); INSIGHT (результати використання ніфедипіну порівняно з діуретиками); SYST-EUR (доказано високу ефективність АК у відношенні зниження частоти мозкового інсульту, фатальних та нефатальних серцево-судинних ускладнень).

На основі вивчення ролі кальцію в регуляції бронхіальної прохідності, на початку 80-х років E. Middleton сформулював кальцієву теорію БА. Згідно з цією теорією підвищення внутрішньоклітинної концентрації кальцію, яке зумовлене активацією його транспорту в цитоплазму та зниженням депонування, є однією з причин формування синдрому гіперреактивності бронхів при БА. Встановлено, що підвищення внутрішньоклітинної концентрації іонізованого кальцію через стимуляцію кальмодулінзалежних протеїнкіназ активує скорочення гладеньких м’язів бронхів, секрецію опасистих клітин легень, утворення трахеобронхіального секрету та підвищує тонус блукаючого нерва. Враховуючи роль кальцію в регуляції бронхіального тонусу, стає зрозумілим ефективне застосування АК при лікуванні хворих на БА.

Слід також враховувати, що у хворих БА та ХОЗЛ часто спостерігаються ускладнення у вигляді порушення серцевого ритму [5]. Аритмії в таких хворих зустрічаються у 40-89% [1]. Поява гострих аритмій у такої групи хворих свідчить про несприятливий прогноз на майбутнє, а саме про підвищення ризику раптової смерті. У зв’язку з чим лікування таких хворих вимагає особливої уваги. Найбільш ефективними препаратами, що можуть застосовуватись у такої групи пацієнтів є АК [5].

Препарати групи АК поділяють на такі групи:

• похідні фенілалкіламіну (верапаміл);
• похідні дигідропіридину (ніфедипін, амлодипін);
• похідні бензотіазепіну (дилтіазем);
• препарати іншої хімічної структури (дипротиверин, цинаризин).

Окрім цього розрізняють АК першого та другого покоління, які представлені препаратами всіх груп. Ліки першого покоління (верапаміл, дилтіазем, ніфедипін) є прототипами всіх наступних АК. Для медикаментів другого покоління характерним є більш тривалий ефект і спрощений режим дозування, менша кількість побічних реакцій, що забезпечується сповільненим вивільненням діючої речовини у шлунково-кишковому тракті з ретардних форм препаратів.

Механізм дії АК обумовлений прямими та непрямими ефектами. Пряма дія полягає в блокаді трансмембранного входу іонів кальцію через повільні кальцієві канали, а також у впливі на їх функціональний стан та щільність в плазматичних мембранах.

Непряма дія полягає в опосередкованому впливі на гормони та ендотелійні фактори (NO, брадикінін, ендотелін ІІ, простагландин та інші), що реалізується через кальційзалежні процеси їх вивільнення.

Особливості та основні гуморальні ефекти АК:

• беруть участь у регуляції рівня реніну;
• зменшують стимульовану ангіотензином ІІ секрецію альдостерону (натрійуретична та діуретична дія препарату);
• знижують рівень катехоламінів у плазмі крові (характерно для недигідропіридинових).

Позитивний вплив на ендотелійну дисфункцію реалізується рядом механізмів. По-перше, це зменшення артеріального тиску (гемодинамічний фактор) та безпосередня дія на клітини ендотелію. АК сприяють збільшенню вмісту ендотелійзалежного фактору вазорелаксації — монооксиду азоту та зменшенню синтезу вазоконстриктора — ендотеліна І.

Відомо, що антиангінальна дія АК у деяких хворих стенокардією може переважати антиангінальну дію інших препаратів, а саме нітратів та β-блокаторів. АК, як правило, краще переносяться хворими, ніж нітрати, що звичайно теж дає їм певні переваги при тривалому лікуванні стенокардії. Цей факт має особливе значення в нашій країні, де частка хворих, яким виконується оперативне лікування стенокардії дуже незначна, у зв’язку з чим необхідний тривалий прийом антиангінальних препаратів (табл. 3).

Проте слід відмітити, що не дивлячись на єдиний механізм дії АК на клітинному рівні, фармакологічні властивості різних препаратів цієї групи досить сильно відрізняються. Для препаратів групи дигідропіридину найбільш вираженим є вплив на гладенькі м’язи периферійних артерій (вазодилатація), за рахунок чого ці ліки знижують артеріальний тиск, рефлекторно підвищують частоту серцевих скорочень. Однак, ці медикаменти не впливають в терапевтичних дозах на синусовий вузол та провідну систему серця, тому не мають антиаритмічних властивостей, також не впливають на скоротливість міокарда.

Похідні дифенілалкіламіну та бензодіазепіну мають значно меншу виражену вазодилатуючу дію, серед їх властивостей переважають від’ємний вплив на автоматизм синусового вузла, здатність уповільнювати атріовентрикулярну прохідність, а також мають виражену від’ємну інотропну дію за рахунок впливу на скоротливість міокарда [13, 14, 16] (табл. 4).

Саме ці властивості препаратів дозволяють проводити підбір адекватної терапії АК. Серед них найбільш вираженими властивостями, що дозволяють застосовувати їх при поєднанні ІХС та ХОЗЛ є похідне бензотіазепінів — дилтіазем (КАРДИЛ).

У чому переваги цього препарату перед іншими?

Дилтіазем займає проміжне положення за своїм фармакологічним ефектом між препаратами ніфедипіну та верапамілу: дилтіазем (КАРДИЛ) у меншій мірі ніж верапаміл пригнічує функцію синусового вузла й атріовентрикулярну провідність та порівняно з ніфедипіном менше знижує артеріальний тиск.

Дилтіазем не фотолабільний, легко розчиняється у воді, набуваючи іонізованої форми. Він блокує поступлення кальцію в кардіоміоцити, гладеньком’язеві клітини судин (більш вибірково — вінцеві), клітини синусового, передсердно-шлуночкового вузлів. Має гарну гідрофільність, завдяки чому проникає до рецепторів через вхідний отвір у каналі. Належить до препаратів ІІ класу із середньою ліпофільністю, завдяки дифузії проникає через ліпідний шар мембрани всередину клітини [10, 15].

Основними фармакологічними властивостями цієї групи препаратів є наступні.

1. Антигіпертензивна дія. В основі цього ефекту лежить вазодилатація, обумовлена прямим та опосередкованим впливом на стінку судин. Вони діють переважно на артеріоли, не впливаючи на тонус венозних судин, що сприяє профілактиці виникнення ортостатичної гіпотензії. Знижують тонус гладеньком’язових клітин у результаті блокади повільних кальцієвих каналів і зменшення току кальцію в клітини. Їх особливістю є здатність знижувати судинний тонус та артеріальний тиск без рефлекторного прискорення частоти серцевих скорочень, що пояснюється від’ємним хронотропним ефектом. Мають помірний натрійуретичний та діуретичний ефекти.
2. Негативний хронотропний ефект. Дозволяє застосовувати ці препарати при лікуванні ІХС, АГ, аритмій, так як блокують активність симпатико-адреналової системи. Здатність до зменшення частоти серцевих скорочень як основного клінічного маркера активації симпатико-адреналової системи є важливим компонентом антигіпертензивної, антиішемічної, антиаритмічної дії цих препаратів.
3. Негативний інотропний ефект. Дилтіазем займає проміжне положення між верапамілом та ніфедипіном за силою негативного інотропного ефекту. Ці препарати зменшують постнавантаження, поліпшують скоротливість міокарда через симпатичну стимуляцію, збільшують коронарний кровообіг, зменшують ішемію та позитивний вплив на діастолічну функцію серця. Їх особливостями є здатність сприяти регресії гіпертрофії лівого шлуночка зі зменшенням вмісту колагену в міокарді та зменшення жорсткості міокарда.
4. Антиішемічна, антиангінальна дія. Ця властивість реалізується через ряд механізмів, зокрема вазодилатацію та зниження загального судинного опору, поліпшення коронарного кровотоку, негативний хронотропний ефект, що призводить до зменшення потреби міокарда в кисні, негативну інотропну дію на міокард, вплив на функціональний стан епітелію.
5. Ренопротекторна дія. Поліпшують гемодинаміку нирок, збільшують нирковий плазмотік і швидкість клубочкової фільтрації.

Дилтіазем (КАРДИЛ) має добрі фармакокінетичні властивості: всмоктується на 95%, біодоступність становить близько 45%, повністю метаболізується, виводиться в незміненому вигляді 0,1-4%, період досягнення максимальної концентрації при застосуванні звичайних форм близько 1 години, прийом дигоксину, гідрохлортіазиду, пропранололу, аспірину, варфарину не впливає на концентрацію вільного препарату в плазмі крові [2] (табл. 5).

Обгрунтуванням призначення препаратів групи дилтіазему при ХОЗЛ та БА є такі їх властивості, що істотно відрізняють їх від інших препаратів цієї групи медикаментів:

• у більшій мірі зменшують звільнення біологічно активних речовин;
• релаксують м’язи бронхів, позитивно впливають на бронхіальну прохідність;
• безпосередньо володіють вазодилатуючим ефектом на судини легенів;
• знижують тонус периферійних артерій;
• зменшують загальний периферійний опір;
• підвищують серцевий викид;
• володіють протиаритмогенними властивостями;
• метаболічно нейтральна група препаратів;
• пригнічують вивільнення медіаторів, зокрема катехоламінів, серотоніну, простагландинів, ендотеліну тощо.

Перевагами КАРДИЛУ також можна вважати його порівняно з іншими препаратами низьку частоту різних побічних ефектів. Зокрема, такі найбільш часті прояви, як почервоніння обличчя, головокружіння, набряки гомілок, закрепи зустрічаються значно рідше при прийомі цього препарату, ніж препаратів інших груп (табл. 6).

Нами обстежено 58 хворих обструктивними захворюваннями органів дихання з супутньою патологією, а саме АГ та ІХС. Середній вік хворих 58±3,63 років, серед них було 26 жінок та 32 чоловіка.

Переважна більшість хворих мали стаж захворювання понад 10 років. Хворих з персистуючою астмою середнього ступеня та важкого було 21 чоловік. Хронічний обструктивний бронхіт спостерігався у 37 хворих.

Гіпертонічна хвороба діагностована у 43 хворих. Гіпертонічна хвороба ІІ ступеня встановлена у 81,4%, ІІІ ступеня — у 18,6%. З приводу ІХС спостерігались 15 осіб (25,9%). Найбільш часто спостерігались пацієнти з приводу стабільної та нестабільної стенокардії.

Усім хворим поряд із базовим лікуванням призначали дилтіазем (КАРДИЛ) в добовій дозі 180-240 мг. У хворих оцінювали динаміку кашлю, задишки, ядухи, болю за грудиною, серцебиття, головного болю. Проводили моніторування АТ, показників ФЗД, ЧСС. Спостереження вели за хворими протягом усього перебування у стаціонарі, в середньому 15±3 дні.

Перед початком лікування ми оцінили частоту різних симптомів у обстежуваних хворих та оцінили динаміку цих симптомів протягом лікування. Кашель зустрічався у 65,5% хворих, задишка — 89,7%, ядуха — 36,2%. Болі в серці зустрічались у 48,3%, серцебиття та перебої в роботі серця — 74,1%, головний біль — 67,2% (рис. 1).

Через 7 днів лікування ядуху відмічали 90,4%, а через 15 днів — 39,6%. Кашель у хворих через 7 днів лікування спостерігався у 21,2% , а через 15 діб — 5,3%. Задишка через 9 днів виявлена у 44,2%, через 15 днів — 25,1%. Болі в серці турбували 28,5% хворих через 7 днів та через 9 днів — ні одного хворого. Серцебиття відмічали 18,6% хворих через 7 днів лікування, через 15 днів — 4,7%. Головний біль турбував через 7 днів 30,0% хворих, а через 15 днів лікування ні один хворий не пред’являв такої скарги (табл. 7).

У результаті лікування відмічалося значне покращення показників ФЗД, що видно з представленої діаграми, таке покращення було достовірним у всіх групах обстежених, серед хворих як у кардіологічному відділенні, так і в пульмонологічному відділенні. До початку лікування ОФВ1 у межах 80-60% встановлено у 10,6% , тоді як після закінчення лікування ці показники спостерігались у 35,0% хворих. Показники ОФВ1 від 60 до 40% до лікування відзначались у 25,6%, після лікування — 44,7%. Обстежених, що мали ОФВ1 менше 40%, на початку лікування було 63,8%, після лікування — 25,1%.

Ці дані свідчать про позитивну динаміку показників функції зовнішнього дихання під впливом комплексного лікування з включенням дилтіазему (КАРДИЛУ) (рис. 2).

Спостерігалася також позитивна динаміка АТ. Зокрема, через 6 днів лікування препаратом у 6% хворих відмічалися нормальні цифри АТ, через 9 днів — у 16%, та до 15 дня лікування відмічалися нормальні цифри артеріального тиску в решти хворих.

Таким чином, аналіз даних літератури щодо особливостей застосування антагоністів кальцію, досить переконливо доводить їх високу клінічну ефективність. Це підтверджено в ряді міжнародних авторитетних досліджень. АК — це група препаратів, котрі якнайкраще відповідають усім вимогам для препарту в лікуванні хворих поєднаною патологією. А саме, вони адекватно коригують артеріальний тиск, мають антиішемічну та антиангінальну дію, впливають на судини малого кола кровообігу, володіють безпосереднім бронходилатаційним ефектом. Серед особливих ефектів слід відмітити їх вплив на функціональний стан ендотелію, що набуває особливої актуальності у хворих поєднаними захворюваннями, так як артеріальна гіпертензія є одним із найпотужніших факторів, що сприяє дисфункції ендотелію, у той же час гіпоксія, що супроводжує обструктивні захворювання, призводить до посилення ендотелійної дисфункції.

Література

1. Гросу А.А., Штырбул А.А., Шевченко Н.М. Нарушения сердечного ритма у больных хроническими заболеваниями легких // Терапевтический архив, 1988, №12, с. 133-136.
2. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. М.: «Медпрактика», 1996, 784 с.
3. Мостовой Ю.М. Колошко О.М. Розповсюдження артеріальної гіпертензії та порушень ритму серця у хворих з бронхіальною астмою // Матеріали об’єднаного пленуму правління українського наукового товариства кардіологів та асоціації лікарів-інтерністів. Тези доповідей. К., 2001, с. 144-145.
4. Мостовой Ю.М., Бабийчук Ю.В. Факторы риска ранней инвалидизации при бронхиальной астме // ІХ национальный конгресс по болезням органов дыхания. М., 1999, с. 34.
5. Симоненко В.Б., Бойцов С.А., Кучмин А.Н., Недошивин К.Ю.// Особенности нарушений сердечного ритма и их лечение дилтиаземом у больных бронхиальной астмой / Клиническая медицина, 2001, №3, с. 22-26.
6. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П. Антагонисты кальция пролонгированного действия в лечении артериальной гипертонии // Русский медицинский журнал, 2002, т. 10, №10, с. 14-15.
7. Маколкин В.И. Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертензии // Русский медицинский журнал, 2003, т.11. №9, с. 10-12.
8. Сюрин А.А., Ионов В.А. Клиническая эффективность дилтиазема и пути ее повышения при лечении больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хроническим бронхитом // Кардиология, 1993, №3, с. 20-22.
9. Зодионченко В.С., Адашев Т.В. и соавт. Клинико-функциональные особенности артериальной гипертонии у больных хроническими обструктивными болезнями легких // Русский медицинский журнал, 2003, т. 11, №9, с. 7-9.
10. Горчаков Н.А., Близнюк-Ходоровская О.И. Клиническая фармакология дилтиазема. Возрастные аспекты // Украинский кардиологический журнал, 1998, №11, с. 69-76.
11. Ольбинская Л.И., Белов А.А., Опаленков Ф.В. Суточный профиль артериального давления при хронических обструктивных заболеваниях легких и при сочетании с артериальной гипертензией //Российский кардиологический журнал, 2000, №2 (22), с. 20-25.
12. Серебрякова В.И., Литвинов А.С., Михайлов А.М. Состояние центральной и периферической адренергической активности при сочетании бронхиальной астмы и артериальной гипертензии //Сб.-резюме VIII Национального конгресса по болезням органов дыхания. М., 1998, №156, с. 94.
13. Ann Twiss M, Harman E, Chsrown S, Hendeles L.Efficacy of calcium channel blockers as maintenance therapy for asthma // Br J Clin Pharmacol 2002 53(3) 243-9.
14. Talwar D, Jindal SK. Effect of calcium channel antagonists on cholinergic bronchial responsiveness in asthma. // J Assoc Physicians India 1993 41(5) 279-80.
15. Occhi G., Bigi R., Gemma S., Partesana N. Acute effects of diltiazem in pulmonary secondary to chronic obstructive bronchitis // G Ital Cardiol 1986 16 (9) 770-5.
16. Matsuda F, Sugahara K, Sugita M, Sadohara T, Kiyota T, Terasaki H. Comparative effect of amrinone, aminophylline and diltiazem on rat airway smooth muscle // Acta Anaesthesiol Scand 2000 44 (6) 763-6.
17. Chen P, Wang SY, Kang L. Effect of calcium channel blocking agents on methacholine-induced airway hyperreactivity in subjects with asthmatic bronchitis, asthma and cor pulmonale // Zhonghua Nei Ke Za Zhi 1989 28(1) 15-7.
18. Haperin F, Icenogle M.V., Kapsner C.O. et al. A comparison of the effects of nifedipine and verapamil on exercise performance in patients with mild to moderate hypertension. Am. J. Hypertens. 1993 6 1025-1030