Когортное исследование препарата Бронхипрет® в сравнении с синтетическими муколитическими средствами

Острый бронхит — одно из наиболее частых заболеваний в общей врачебной практике [1]. Как правило, он начинается с инфекции верхних дыхательных путей («соmmon cold» — простуда), которая в ходе болезни распространяется на нижние дыхательные пути. Причиной бронхита примерно в 80% случаев является вирус, лишь у 20% больных к нему присоединяется бактериальная суперинфекция, поэтому не следует антибиотики рассматривать в качестве «first line» (первоочередной) терапии [2,3,4,5].

В основе бронхита лежат воспалительные изменения слизистой оболочки, которые приводят к сгущению бронхиального секрета и нарушению мукоцилиарного клиренса. Освобождению бронхов от вязкой мокроты частично способствует кашлевой рефлекс, клинически выражающийся продуктивным кашлем. При остром бронхите целесообразно использовать мукоактивные вещества для разжижения мокроты и облегчения ее эвакуации из дыхательных путей.

Цель данного исследования — сравнение эффективности и безопасности растительного секретолитика Бронхипрет^®, выпускаемого в виде таблеток в оболочке, капель и сиропа, и синтетических муколитических средств.

В данном мультицентровом когортном исследовании приняли участие более 7 тысяч пациентов с острым неосложненным бронхитом. В соответствии с методом «matched pair» (сравнительной пары) больным назначали одну из форм Бронхипрета^® либо синтетическое муколитическое средство. В качестве критериев исследовали клинически значимые параметры. Результаты исследования показали, что Бронхипрет^® превосходит синтетические муколитические средства как по клиническому эффекту, так и относительно уровня побочных действий.

Материалы и методы исследования

В мультицентровом когортном исследовании пациентов рандомизировали по демографическим показателям посредством метода «matched pair» (сравнительной пары), а также по тяжести заболевания в начале лечения.

В протоколе исследования были определены критерии включения и исключения пациентов из исследования, целевые параметры и статистическая оценка. В исследовании принял участие 771 исследовательский центр Германии, все дни имели разрешение на частную практику по общей медицине и терапии. В начале устанавливали диагноз и решали вопрос о включении пациента в одну из групп исследования. На 10-й день проводилось повторное обследование больных, документировался успех лечения и побочные действия лекарств (ПДЛ). Терапевтические группы пациентов приведены в таблице 1.

Критерии включения

В качестве достоверных критериев бронхита были определены выраженный кашель и мокрота, требующие лечения. Длительность симптомов заболевания до постановки диагноза не превышала трех дней. Пациентов с обострением хронического бронхита (в соответствии с определением ВОЗ) также включали в исследование.

Критерии отбора

Из исследования были исключены пациенты, нуждавшиеся в базисной антиобструктивной терапии обструктивного заболевания дыхательных путей (астма, хронические обструктивные заболевания легких — ХОЗЛ). В случае необходимости по решению врача в дополнение к муколитикам одновременно назначались антибиотики. Готовые препараты — комбинации ацетилцистеина или амброксола с антибиотиками — в исследовании не назначались.

Целевые переменные

В качестве клинических критериев — целевых величин — определяли: температуру тела, аускультативные данные (с покашливанием и без). Кроме того, пациенты либо родители больных детей, оценивали кашель (по частоте, болезненности, характеру) и мокроту (количество, вид, вязкость) и давали оценку общего состояния пациентов.

Выбор целевых параметров основывался на «Национальном муколитическом исследовании», поэтому их следует рассматривать как утвержденные. Аускультация (с покашливанием и без), болезненность кашля были задокументированы дихотомически (да и нет). Частота кашля днем/ночью, качество кашля, количество и вязкость мокроты и оценку общего состояния пациента регистрировали по трехступенчатой шкале: без улучшения, улучшение, выздоровление.

Статистическая оценка

Статистическая оценка базировалась на методе порядковой регрессии, при помощи которой исследовались показатели в группах пациентов. Для сравнения эффективности лечения препаратом Бронхипрет^® в сравнении с ацетилцистеином и амброксолом рассчитывали соотношение расхождений и их доверительные интервалы [7].

Некоторые симптомы, которые изначально оценивали как непатологические, не были подтверждены данными объективного обследования и не усложняли течение бронхита, при обработке данных не учитывались, так как в данных случаях улучшение было невозможным. Результаты исследования

Среди сравниваемых групп взрослых (> 12 лет) и детей (Ј 12 лет), значительных демографических различий не было (табл. 2).

Группы пациентов перед лечением несколько различались по небольшому числу параметров, которые не имели существенного значения. В группе детей, которые принимали ацетилцистеин, симптомы перед началом терапии были менее выражены, чем в других группах.

В таблице 3 обобщено соотношение исследуемых параметров для взрослых и детей. При соотношении расхождений, равном единице, оба лекарственных средства показывали одинаковую эффективность: чем оно ниже, тем выше превосходство Бронхипрета^®. Так, к примеру, соотношение расхождений, равное 0,5, означает, что лечение синтетическим муколитическим препаратом оказалось наполовину менее эффективным, чем терапия с помощью Бронхипрета^®.

Превосходство Бронхипрета^® отражает улучшение общего состояния больных при его применении.

Имеет значение также количество случаев побочных эффектов, возникших во время лечения. В таблицах 4 и 5 обобщаются эти данные, которые классифицированы в соответствии с рекомендациями ВОЗ (система, орган, класс) по трем группам пациентов. При этом учитывалось проведение сопутствующей терапии.

Однако определить, в какой степени задокументированное ПДЛ вызвано исследуемым лекарством, а в какой — сопутствующей терапией, было достаточно сложно. Поскольку чаще всего в качестве сопутствующего лечения применялись антибиотики, большинство ПДЛ можно отнести к сопутствующей терапии.

Приведенные в таблице 4 данные показывают, что при лечении Бронхипретом^® сообщений о ПДЛ было значительно меньше, что свидетельствует о его превосходстве перед амброксолом и ацетилцистеином. Лишь в группе детей моложе 12 лет, лечившихся амброксолом, частота ПДЛ была ниже, чем при Бронхипрете^®.

Проведенное исследование показало, что Бронхипрет^® имеет более благоприятное соотношение пользы и риска, чем химические муколитики амброксол и ацетилцистеин.

Выводы

Эффективность амброксола и ацетилцистеина в лечении острого неосложненного бронхита и хронических бронхитов была доказана в ходе проводимых ранее рандомизированных контролированных плацебо исследований, поэтому их можно рассматривать как эталонные муколитики [8, 9, 10,11, 12]. Преимущество когортного исследования при использовании эталонных веществ заключается в том, что клиническая эффективность и безопасность лекарственных средств доказываются на больших группах пациентов в клинических условиях. Для данного исследования были взяты сравнимые группы пациентов.

Результаты исследования доказывают, что клиническая эффективность Бронхипрета^® выше, чем амброксола и ацетилцистеина.

Известные противомикробные свойства тимьяна недостаточно объясняют установленные в результате клинического исследования различия эффективности Бронхипрета^®, амброксола и ацетилцистеина. Дополнительно объяснить результаты могли бы фармакологические исследования в рамках модели отека лапы крысы, классической модели воспаления.

Капли Бронхипрет^®, экстракт тимьяна, плюща и корня первоцвета и ацетилцистеин были исследованы в рамках данной модели на наличие противовоспалительных свойств. В качестве эталонного вещества использовался фенилбутазон, имеющий сильное противовоспалительное действие. В эксперименте капли Бронхипрет^® приводили к быстрой дозозависимой задержке отека в течение первых двух часов после его индукции. Особенно высокое противоотечное действие (52%) было у экстракта тимьяна в дозе (162 мг/кг). Максимальный эффект был 2 часа и соответствовал по эффективности действию эталонного вещества фенилбутазона (124,4 мг/кг). По сравнению с ним ацетилцистеин оказывал значительное противоотечное действие лишь при дозе 600 мг/кг, и его максимальная эффективность составляла лишь 20% [13].

Клиническое преимущество Бронхипрета^® подтвердилось также более быстрым улучшением общего состояния пациентов и меньшим количеством ПДЛ как при монотерапии, так и при комбинированной терапии с использованием антибиотиков.

В заключение можно сказать, что Бронхипрет^® обладает значительно лучшим соотношением польза/риск по сравнению с химическими муколитическими лекарственными средствами амброксолом и ацетилцистеином.

Список литературы находится в редакции