27 березня, 2015
Остеоартроз: современные принципы лечения
Остеоартроз (ОА) — хроническое прогрессирующее дегенеративное заболевание суставов, характеризующееся деградацией суставного хряща с последующими изменениями в субхондральной кости и развитием краевых остеофитов, приводящее к потере хряща и сопутствующему поражению других компонентов сустава (синовиальная оболочка, связки).
При проведении Международной декады заболеваний костей и суставов (2000–2010) выделены следующие заболевания, имеющие наиболее важное медико-социальное значение для общества: остеоартроз, остеопороз, боль в нижней части спины, ревматоидный артрит, травматические повреждения. Частота ОА прогрессирующе увеличивается с возрастом. В связи с существенным постарением населения, в том числе и украинской популяции, вопросы профилактики и лечения этого заболевания приобретают особую актуальность.
Медико-социальное значение
Остеоартроз — наиболее распространенная форма суставной патологии. Рентгенологические признаки ОА встречаются у большинства лиц старше 65 лет и приблизительно у 80% людей старше 75 лет. 11 % лиц старше 60 лет имеют симптоматический (с клиническими проявлениями) ОА коленных суставов. Среди жителей США старше 30 лет симптоматический ОА коленных суставов встречается приблизительно у 6%, а симптоматический ОА тазобедренного сустава — приблизительно у 3% населения.
ОА обусловливает наибольшее количество проблем, связанных с ходьбой и подъемом по лестнице. Это наиболее частая причина эндопротезирования тазобедренного и коленного суставов.
Распространенность заболевания изучена при проведении эпидемиологических исследований. Частота остеоартроза увеличивается с возрастом, при этом очевидны половые различия. До 50-летнего возраста распространенность ОА в большинстве случаев выше у мужчин, чем у женщин. После 50 лет ОА коленных суставов, суставов кисти и стопы чаще наблюдается у женщин. В популяционных исследованиях частота и распространенность заболевания увеличивается в 2-10 раз за период от 30 до 65 лет и продолжает увеличиваться с возрастом.
ОА развивается преимущественно в среднем и пожилом возрасте, в молодом возрасте может встречаться после перенесенных травм суставов, воспалительных процессов, у пациентов с врожденной патологией опорно-двигательного аппарата. Так, если в возрасте до 29 лет болеет 8,4 человека на 1000 населения, в 30-39 лет — 42,1; 40-49 лет — 191,9; 50-59 лет — 297,2; то в 60-69 лет — 879,7 на 1000 человек. В большинстве исследований ОА тазобедренного сустава (коксартроз) более чем в 2 раза чаще наблюдается у мужчин, при этом женщины чаще страдают ОА коленного сустава (гонартроз). Хотя развитие ОА и не влияет на жизненный прогноз, заболевание является одной из основных причин преждевременной потери трудоспособности и инвалидности, хронического болевого синдрома, значительно снижающего качество жизни пациентов.
Механизмы развития остеоартроза
Остеоартроз может быть диагностирован на основании клинических симптомов или патологических проявлений заболевания. Патологический процесс при ОА включает фокальную и прогрессивную потерю гиалинового суставного хряща с сопутствующими изменениями в субхондральной кости, развитие краевых разрастаний (остеофитов) и утолщение замыкательной костной пластинки (субхондральный склероз). Поражаются также структуры мягких тканей в суставе и вокруг него. Они включают синовиальную облолочку, где могут наблюдаться умеренные воспалительные инфильтраты, часто — мышцы и связки, которые становятся слабыми. Много людей с рентгенологическими признаками ОА не имеют никаких клинических признаков заболевания.
Различают две основные формы ОА: первичный, или идиопатический остеоартроз, этиология которого неизвестна, и вторичный, возникновение которого обусловлено нарушениями в суставе, вызванными воздействием известных этиологических факторов (воспалительных заболеваний, травм, врожденных или приобретенных анатомических деформаций, метаболических нарушений и др.).
В развитии ОА принимают участие многие факторы, при этом одни играют ведущую роль (физические нагрузки, микротравмы, гипоксия и ишемия), а другие — предрасполагающую (гормональные, метаболические, инфекционно-аллергические факторы, возраст, гиподинамия).
Основу поражения при ОА составляют изменения в хрящевой ткани, важнейшая функция которой — адаптация сустава к механической нагрузке. При ОА происходит дегенерация и гибель хондроцитов, развивается деполимеризация основного вещества, продуцируемого ими, снижается количество гликозаминогликанов. Потеря протеогликанов ведет к уменьшению прочности хряща и его дегенерации. Ответная реакция костной ткани выражается в ее разрастании и образовании остеофитов.
Состояние эндокринного статуса организма является важным фактором возможного развития ОА. В настоящее время доказано, что гормональные влияния являются существенными регуляторами на этапах роста и развития хрящевой ткани, а хондроциты имеют специфические рецепторы к тироксину, инсулинам, глюкокортикоидам, соматотропину, эстрадиолу, тестостерону. В экспериментальных условиях показано, что дисбаланс гормонов в организме приводит к изменению метаболизма хрящевой ткани, в связи с чем нарушения в эндокринной системе могут рассматриваться как фактор риска остеоартроза.
На сегодняшний день в мировой литературе ведется дискуссия о роли дефицита половых гормонов и менопаузы в развитии ОА. В 1940 году M. Silberberg, N. Silberberg показали, что введение животным экстракта гипофиза приводит к дистрофии суставных хрящей, а введение эстрогенов благоприятно влияет на их метаболизм. В 1966 году S. Seze и A. Ryskewaert высказали точку зрения о том, что нарушения в системе гипоталамус-гипофиз-яичники, особенно возникающие в постменопаузальном периоде, могут быть патогенетическим звеном в развитии ОА. В более поздних работах показано, что рецепторы к эстрогенам существуют в тканях сустава, а именно в синовиоцитах, хондроцитах, фибробластах, синовиальном эпителии, стенках сосудов сустава, суставной строме.
Большое значение в развитии ОА имеют иммунные нарушения. Разрушение протеогликанов хряща сопровождается развитием иммунных реакций клеточного и гуморального типа. Сенсибилизация продуктами распада Т- и В-лимфоцитов проявляется повышенной выработкой лимфокинов и образованием иммунных комплексов, а также, возможно, образованием аутоантител к хрящевой ткани, ткани синовиальной оболочки. Это приводит к прогрессивному фиброзу синовиальной оболочки, патологическому изменению синовиальной жидкости, нарушению питания хряща. Выработка неполноценной синовиальной жидкости поддерживает прогрессирование дегенеративных изменений в суставном хряще.
Важную роль в развитии катаболических процессов в хряще при ОА играют «провоспалительные» цитокины, особенно интерлейкин I (IL-I) и туморнекротизирующий фактор a (ТНФ-α), которые активизируют ферменты, принимающие участие в протеолитическом повреждении хрящевой ткани. ОА развивается при условии превышения катаболизма (разрушения) хрящевой ткани над ее синтезом. Полагают, что коллагенолитические ферменты (металлопротеиназа-1, 8, 13) способствуют деструкции хряща.
Еще одним важным фактором, ведущим к более частому развитию ОА, являются избыточные нагрузки на суставы. Так установлено, что чаще болеют лица, занятые тяжелым физическим трудом на протяжении более 5 лет. Чаще всего при ОА в процесс вовлекаются нагрузочные суставы (коленные, тазобедренные), мелкие суставы кистей (дистальные и проксимальные межфаланговые суставы кистей) и позвоночник. Профессиональные нагрузки, связанные со сгибанием коленных суставов, сидением на корточках и хождением по лестницам являются высоким риском развития ОА коленного сустава, в то время как поднятие тяжестей, тяжелая физическая работа связаны с риском развития коксартроза. Однако оздоровительные физические упражнения, такие как бег, не увеличивают риск развития ОА при отсутствии биомеханических нарушений в суставах.
У людей с избыточной массой тела наблюдается высокая частота ОА коленных суставов. Потеря веса при ожирении может уменьшать риск развития ОА. В Фрименгеймском исследовании женщины, снизившие свой вес в среднем на 11 фунтов, уменьшили риск развития ОА коленных суставов на 50%. Взаимосвязь увеличенной массы тела с остеоартрозом тазобедренных суставов менее выражена, чем при ОА коленных суставов. Как правило одностороннее поражение тазобедренного сустава не связано с избыточным весом, в отличие от двухсторонней локализации.
Перегрузка коленных и тазобедренных суставов ведет к повреждению хрящевой ткани и нарушениям в связочном аппарате, а также в других поддерживающих структурах. У лиц с избыточным весом в большинстве случаев повышен риск развития ОА коленных и тазобедренных суставов. В некоторых, но не в большинстве исследований сообщено о взаимосвязи между избыточным весом и ОА кистей, предполагается, что метаболические нарушения могут выступать в роли посредника (например, диабет или нарушение липидного обмена), однако достоверно такой посредник не был обнаружен.
Клинические проявления остеоартроза
Основные клинические симптомы ОА — боли и деформация суставов, приводящие к нарушению их функции. Варианты болевого синдрома при остеоартрозе коленного сустава приведены в таблице 1. Боли возникают при нагрузке на больной сустав, при ходьбе, уменьшаются в покое. Характерны вечерние и ночные боли после дневной нагрузки. Иногда боли в суставах усиливаются под влиянием метеорологических факторов (низкой температуры, высокой влажности и атмосферного давления и др.), вызывающих увеличение давления в полости сустава. Скованность при ОА длится до 30 минут в отличие от ревматоидного артрита (более часа).
По течению ОА подразделяют на медленно и быстропрогрессирующий. ОА может сопровождаться на определенных этапах реактивным синовитом. Клиническое течение ОА характеризуется волнообразностью, когда короткие периоды обострения сменяются спонтанной ремиссией.
При опросе больного выясняют причины развития заболевания и наличие факторов риска развития и прогрессирования патологического процесса. Осмотр позволяет выявить деформации сустава во фронтальной и сагиттальной плоскостях, нарушения походки, ее особенности, способность передвигаться самостоятельно или с использованием дополнительных средств (трость, костыли), сравнить передвижение пациента по ровной поверхности и по лестнице (вверх и вниз). При осмотре определяют локализацию боли, наличие синовита, свободных внутрисуставных тел, выявляют повреждения менисков, измеряют объем движения в суставе, величину сгибательной и разгибательной контрактур.
Характерно также образование узелков в области проксимальных (узелки Бушара) и дистальных (узелки Гебердена) межфаланговых суставов. Выраженная припухлость и локальное повышение температуры над суставами не характерны, однако могут возникать при развитии вторичного синовита.
Лечение остеоартроза
Известный специалист John Kent Spender (1829–1916) более ста лет назад писал, что ничто не может вызвать такую сонливость и отчаяние как конференция, посвященная проблеме обсуждения остеоартрита. Заметим, что в иностранной литературе остеоартрит выступает аналогом остеоартроза, таким образом исследователи подчеркивают роль воспалительного процесса в патогенезе заболевания. В последние годы ситуация резко изменилась. Появился новый класс лекарственных средств, модифицирующих структуру суставного хряща. В июне 2003 года в Лиссабоне состоялся очередной конгресс EULAR (Европейской антиревматической лиги), на котором были предложены новые рекомендации по лечению ОА коленных суставов (табл. 2).
Отличительной особенностью данных рекомендаций является то, что впервые указано модифицирующее действие на суставной хрящ таких лекарственных средств как глюкозамин и ходроитин. Недавно опубликованный в журнале «Archives of internal medicine» (июль 2003 года) метаанализ модифицирующей и симптоматической эффективности глюкозамина и хондроитина при ОА коленных суставов подтверждает данное утверждение. Согласно современной классификации препаратов, используемых в лечении остеоартроза, их подразделяют на следующие группы.
- Симптоматические средства быстрого действия (НПВП, ацетоминофен, опиоидные анальгетики, кортикостероиды и др.), которые оказывают влияние на клинические симптомы заболевания (боль, воспаление и др.).
- Модифицирующие средства замедленного действия (глюкозамин, хондроитин, гиалуроновая кислота), эффект которых проявляется более медленно по сравнению с симптоматическими средствами и длится после окончания их применения. Данные фармакологические агенты обладают хондромодифицирующим действием, предупреждая деградацию суставного хряща.
Биологическая роль глюкозамина и хондроитина
Глюкозамин (ГК), образующийся в организме в виде глюкозамина 6-фосфата (ГК6-Ф), является фундаментальным строительным блоком, необходимым для биосинтеза таких соединений как гликолипиды, гликопротеины, гликозаминогликаны, гиалуронат и протеогликаны. В связи с этим, ГК — компонент клеточных мембран и клеточных поверхностных белков, а также промежуточных структурных молекул, соединяющих клетки. Непосредственно или косвенно глюкозамин играет роль в формировании суставных поверхностей, сухожилий, связок, синовиальной жидкости, кожи, костной ткани, ногтей, клапанов сердца, кровеносных сосудов и слизистой пищеварительных, дыхательных и мочевых трактов.
Соединительная ткань состоит главным образом из коллагена и протеогликанов. Протеогликаны обеспечивают каркас для коллагена и удерживают воду, увеличивая эластичность и сопротивление сжатию, которые необходимы, чтобы противодействовать физическому напряжению. Строительными блоками для коллагена являются такие аминокислоты как пролин, глицин и лейцин, в то время как строительными блоками для всех протеогликанов являются аминосахара. ГК6-Ф — строительный блок, предшественник, необходимый для дальнейшего синтеза аминосахаров. Для образования галактозамина, N-ацетилгликозамина и хондроитин сульфата необходим ГК6-Ф (рис. 1). Гиалуроновая кислота, основа протеогликанов, также нуждается в ГК6-Ф для ее синтеза.
Суставной хрящ состоит из клеток, встроенных в матрицу волокнистого коллагена в пределах сконцентрированного водного протеогликанового геля. Целостность этой матрицы определяет биомеханические свойства суставного хряща. Протеогликаны — большие макромолекулы, состоящие из белкового ядра, к которому присоединены множественные цепи гликозаминогликанов и олигосахаридов. Хондроитин сульфат (ХС) — важный класс гликозаминогликанов, необходимых для формирования протеогликанов, найденных в суставном хряще.
Первичная биологическая роль ГК непосредственно обусловлена его способностью стимулировать биосинтез гликозаминогликанов и гиалуроновой кислоты, необходимых для формирования протеогликанов, находящихся в структурной матрице сустава. Хондроитин сульфат обеспечивает дополнительный субстрат для формирования здоровой суставной матрицы.
Синтез ГК6-Ф начинается со структурной перестройки глюкозы-6-фосфата во фруктозу-6-фосфат, чтобы облегчить взаимодействие с аминокислотой глутамином. Фермент глюкозаминсинтетаза облегчает перемещение амидной группы (NH3) от глутамина к фруктозе-6-фосфату. Фермент изомеризирует это соединение, чтобы сформировать ГК6-Ф. Образованная молекула является предшественником всех гексозаминов и их производных. ГК6-Ф потом ацетилируется коэнзимом A, что приводит к формированию N-ацетилгликозамина (НАГ). НАГ может впоследствии быть преобразован в N-ацетилгалактозамин или в N-ацетилманнозамин.
Хондроитин сульфат, наряду с дерматансульфатом, кератансульфатом, гепарансульфатом и гепараном, являются соединениями, классифицируемыми как гликозаминогликаны. ХС сформирован прежде всего из объединения чередующихся остатков сульфатированных и/или несульфатированных остатков глюкуроновой кислоты и N-ацетилгалактозамина в полисахаридные цепи. Хотя хондроитин сульфаты часто упоминаются как гомогенная субстанция, их полисахаридные цепи состоят из нескольких уникальных, но структурно подобных дисахаридов, среди которых наиболее часто встречаются ХС А (хондроитин-4-сульфат) и ХС C (хондроитин-6-сульфат). Из-за биохимического разнообразия дисахаридов (основанном на числе и положении групп сульфата и процента подобных дисахаридов), включенных в первичную структуру цепи полисахарида, ХС — гетерогенная группа соединений, имеющих различную молекулярную массу и удельный вес. Эта способность иметь подобную, но переменную первичную структуру позволяет хондроитин сульфату специализировать биологические функции в пределах живого организма.
ХС являются компонентом протеогликанов. Протеогликаны — макромолекулы (гигантские молекулярные комплексы), содержащие много молекул гликозаминогликанов (некоторые из которых — ХС), прикрепленные к длинной цепи гиалуроновой кислоты (гиалуроната).
Механизм действия глюкозамина и хондроитина. Одна из первичных физиологических ролей глюкозамина — стимуляция синтеза веществ, необходимых для надлежащей суставной функции. В экспериментальных исследованиях доказано, что глюкозамин стимулирует синтез протеогликанов, ингибирует деградацию протеогликанов и стимулирует регенерацию хряща после экспериментально вызванного повреждения (табл. 3).
Механизм действия ХС подобен ГК, так как он может также обеспечить субстрат для синтеза протеогликанов. В условиях эксперимента глюкозамин гидрохлорид, глюкозамин гидройодид и глюкозамин сульфат способствовали существенному увеличению гликозаминогликанов во внеклеточном матриксе хряща. Хотя хондроитин сульфат также способен положительно влиять на метаболизм гликозаминогликанов, его эффект был менее существенным.
Глюкозамин и хондроитин в лечении остеоартроза
Первичное терапевтическое использование ГК и ХС — лечение дегенеративных болезней сустава. Ряд исследований продемонстрировали терапевтическую эффективность приема ГК внутрь в лечении ОА. В исследованиях, где ГК сравнивался с НПВП, долговременное снижение боли было более выраженным у пациентов, принимающих глюкозамин.
Открытое изучение эффективности глюкозамина при ОА проводилось 252 врачами у 1183 пациентов. Пациенты принимали 500 мг ГК внутрь три раза в день в течение 50,3±14,4 дней (диапазон 13-99). Лечение было оценено как «эффективное» у 58,7 % пациентов и как «адекватное» у 36 % пациентов (в целом почти у 95% пациентов был отмечен положительный эффект). При использовании объективных критериев только у 5,3 % пациентов был отмечен «недостаточный» ответ на прием ГК. В результате лечения уменьшалась боль, вызванная активными и пассивными движениями, а также боль в покое, в положении «стоя». Улучшение продолжалось в течение 6-12 недель после прекращения режима лечения.
24 пациента с ОА коленного сустава были рандомизированы в группу лечения (500 мг глюкозамина сульфата 3 раза в день внутрь) или группу плацебо. Лечение проводилось в течение 6-8 недель. О существенном уменьшении (по результатам самооценки) суставной боли, болезненности в области сустава и отечности сообщали пациенты группы, принимающей ГК.
В другом исследовании 41 пациент с диагнозом одностороннего остеоартрита был рандомизирован в группу, принимающую ГК (500 мг 3 раза в день) или группу ибупрофена (ибупрофен по 400 мг три раза в день) в течение восьми недель лечения. Показатели выраженности боли уменьшились в обеих группах лечения. Пациенты, принимавшие ибупрофен, отмечали более выраженное уменьшение боли в течение первых двух недель лечения; однако, затем показатели болевой шкалы стабилизировались в этой точке, и никаких дальнейших улучшений не наблюдалось. У лиц, которые принимали ГК, уменьшение боли не было столь быстрым. После четырех недель лечения выраженность болевого синдрома была меньше в группе пациентов, леченных ГК. В отличие от лиц, которые принимали ибупрофен, продолжение приема ГК сопровождалось дальнейшим снижением боли в течение восьми недель терапии.
ХС был также исследован в лечении ОА. Morreale et al. провели рандомизированное, мультицентровое, двойное контролируемое плацебо исследование, чтобы оценить эффективность хондроитин сульфата, применяемого внутрь, по сравнению с диклофенаком натрия (НПВП) у пациентов с ОА коленного сустава. В течение первого месяца пациенты в группе НПВП принимали диклофенак натрия (50 мг) и плацебо (400 мг) три раза в день. В течение второго-третьего месяца этим пациентам назначали только плацебо в дозе 400 мг три раза в день. В группе, принимающей хондроитин сульфат, пациенты принимали 50 мг диклофенака и 400 мг ХС три раза в день в течение первого месяца. В течение второго-третьего месяца эти пациенты получали только ХС в дозе 400 мг три раза в день. Пациенты, принимавшие НПВП (диклофенак натрия), отмечали быстрое уменьшение клинических признаков; однако, признаки вновь быстро появлялись после прекращения лечения. Пациенты, принимавшие ХС, имели более медленный ответ на лечение, но благоприятный эффект оставался до трех месяцев после прекращения лечения.
Вехой в исследовании эффективности глюкозамина в лечении ОА коленных суставов называют результаты исследования профессора Jean Reginster и его коллег из Льежского университета (Бельгия), опубликованные в журнале Lancet в 2001 году. В трехлетнем исследовании принимали участие 212 пациентов с ОА коленных суставов, рандомизированные на две группы, принимающих 1500 мг в день глюкозамина сульфата или плацебо. Через три года в группе плацебо отмечено существенное ухудшение клинико-рентгенологических признаков, в то время как в группе пациентов, принимающих глюкозамина сульфат наблюдалось достоверное снижение выраженности болевого синдрома за шкалой WOMAC. Измерение величины межсуставной щели показало прогрессивное ее сужение (на 0,31 мм) в группе плацебо и отсутствие изменений в группе больных, принимавших глюкозамин сульфат (- 0,06 мм).
Глюкозамин и хондроитин хорошо переносятся при приеме внутрь и не было сообщено о каких-либо признаках и симптомах их токсичности. Приблизительно 3% лиц сообщают о небольших диспептических явлениях или тошноте после приема внутрь хондроитин сульфата.
В отделе клинической физиологии и патологии опорно-двигательного аппарата Института геронтологии АМН Украины завершен первый этап исследования эффективности препарата Терафлекс, который содержит 500 мг глюкозамина гидрохлорида и 400 мг хондроитин сульфата. В исследуемую группу вошли 38 женщин в возрасте 52,7±8,4 года с остеоартрозом коленных суставов II-III степени по J. H. Kellgren. Все пациентки жаловались на боли в коленных суставах, у 23 из них (60,5%) отмечалось ограничение подвижности в суставах. Группу контроля составили 15 пациенток с аналогичным диагнозом в возрасте 51,8±6,2 года, леченные по традиционной схеме, включающей НПВП (диклофенак) в течение первых 2 недель, индивидуальный комплекс лечебной физкультуры, физиотерапевтические мероприятия и т. д. В исследуемой группе традиционная схема лечения была дополнена приемом Терафлекса. Препарат назначался в течение первого месяца по одной капсуле три раза в день, затем по 1 капсуле два раза в день. Общая длительность курса лечения составляла 2 месяца. Оценка эффективности проводилась с использованием Мак-Гилловского опросника боли, ВАШ, альгофункционального индекса Лекена (рис. 2). У больных, принимавших Терафлекс отмечено достоверное снижение выраженности болевого синдрома (рис. 1), показателей альгофункционального индекса Лекена. Не было выявлено побочных эффектов после приема препарата. Таким образом, двухмесячный прием Терафлекса способствует снижению выраженности болевого синдрома при остеоартрозе коленных суставов, повышению их функциональных возможностей, улучшению качества жизни. Исследование в этом направлении продолжается.
Существенное постарение населения Украины предопределяет увеличение числа больных с остеоартрозом. Своевременная диагностика, целенаправленное лечение и использование модифицирующих средств (глюкозамина и хондроитина) будут способствовать предотвращению инвалидизации, улучшению качества жизни, активному долголетию.