27 березня, 2015

Современная стратегия лечения тяжелых резистентных грамположительных инфекций

14 ноября 2003 года состоялась VIII Украинская школа по антибиотикотерапии «Современные принципы антибактериальной терапии инфекций, вызванных грамположительными возбудителями».

Лечение заболеваний, в этиологии которых ведущую роль играют грамположительные микроорганизмы, остается крайне важной и приоритетной задачей здравоохранения. Ведущие позиции занимают антибактериальные химиопрепараты, на сегодняшний день они являются наиболее многочисленной группой лекарственных средств, их арсенал постоянно обновляется и расширяется, что, в первую очередь, обусловлено ростом резистентности микроорганизмов к ним. Практически ежегодно в Украине появляются новые антибиотики с различным спектром активности, с иным механизмом действия. Количество их уже достигло нескольких сотен, они с успехом применяются во многих областях медицины. Но, по мнению ведущих экспертов, в 50% случаев антибиотики назначают необоснованно и связано это, главным образом, с недостаточной информированностью врачей в вопросах антибактериальной химиотерапии. Поэтому основной задачей Ассоциации химиотерапевтов Украины, Комиссии по рациональному применению антибиотиков и противовирусных препаратов при МЗ Украины является пропаганда современных, научно обоснованных знаний по этой проблеме.

VIII Украинская школа по антибиотикотерапии организована и проведена совместно с Министерством здравоохранения, Академией медицинских наук, Ассоциацией химиотерапевтов, Институтом фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского АМН Украины и Управлением здравоохранения г. Киева. Необходимость в проведении этой конференции обусловлена тем, что сегодня представители грамположительной флоры являются ведущими патогенами, вызывающими большинство внебольничных инфекций, в первую очередь инфекционные заболевания верхних и нижних дыхательных путей, кожи и мягких тканей, костей и суставов. Кроме того, в последнее время возрастает удельный вес этих возбудителей и в возникновении нозокомиальных инфекций, вызванных метициллинрезистентными штаммами стафилококков, мультирезистентными штаммами энтерококков, что вызывает особую тревогу специалистов. Лечение таких больных представляет большие сложности, поэтому основное внимание на конференции было уделено новым антибактериальным средствам, в частности препарату тейкопланин (Таргоцид) из группы гликопептидов, одним из наиболее эффективных в лечении тяжелых инфекций.

С докладом «Резистентная грамположительная инфекция в клиниках Европы. Стратегия и тактика терапии, профилактика селекции резистентных штаммов микроорганизмов» выступил профессор Вольфганг Гранингер (Австрия). Он указал на тот факт, что проблема распространенности метициллинрезистентного золотистого стафилококка (MRSA) актуальна во всем мире, но не менее актуальными являются такие микроорганизмы, как Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Bacteroides fragilis.

Staphylococcus aureus — один из наиболее клинически значимых и наиболее опасных патогенов, но в последние годы все чаще обнаруживают Staphylococcus epidermidis, особенно в кардиохирургических отделениях.

Что касается антибактериальных препаратов, то на сегодняшний день не утратили своей эффективности пенициллины. Некоторые цефалоспорины, например цефоперазон, не применяются в Центральной Европе. Однако врачи любят назначать препараты этой группы: цефазолин широко используют в хирургии, цефуроксим — в терапии. Аминогликозиды сегодня мало применяют в клиниках Европы, так как они способствуют селекции MRSA, поэтому, если возникает необходимость в их назначении, используют дозу, которая в 10 раз превышает назначаемую 20 лет назад, один раз в сутки. В настоящее время их заменили хинолоны, которые в зависимости от спектра влияния подразделяют на группы: с преимущественным влиянием на грамотрицательную (ципрофлоксацин, левофлоксацин) и на грамположительную флору (моксифлоксацин). Но на фоне назначения ципрофлоксацина, особенно у урологических больных, через три года в 80% случаев высевается резистентный стафилококк.

Сегодня большей проблемой является и развитие антибиотикорезистентных штаммов Streptococcus pneumoniae. Впервые такой штамм пневмококка был обнаружен в Испании, откуда распространился по всему миру. Это связано не только с применением определенных схем антибиотикотерапии, обусловливающих резистентность, но и с наличием определенных эпидемиологических законов распространения этих микроорганизмов.

Безусловно, возникновение MRSA всегда является следствием бесконтрольного применения b-лактамных антибиотиков, нарушений внутригоспитальной гигиены, и эта проблема не может быть решена с помощью новых антибиотиков.

Одними из наиболее перспективных препаратов на сегодняшний день считаются гликопептиды: широко известный ванкомицин и появившийся недавно на фармацевтическом рынке Украины тейкопланин. Еще два препарата проходят клинические испытания. Ванкомицин до недавнего времени был достаточно дорогим препаратом, поэтому применялся редко до тех пор, пока его не синтезировали в Китае, что значительно снизило его стоимость. С тех пор он широко применяется в клинической практике. Результатом бесконтрольного применения ванкомицина в США явилась селекция ванкомицинрезистентных штаммов энтерококков. Это привело к необходимости значительно повысить его суточную дозу, что безусловно увеличивает токсичность препарата (в Европе ванкомицин назначают по 2 мг два раза в сутки).

Клиническими показаниями для назначения гликопептидов, в частности тейкопланина, являются инфекции костей и суставов, кожи и мягких тканей, эндокардит, инфицирование пейсмеккеров, искусственных суставов, сосудистых протезов. Препараты назначают при псевдомембранозных колитах, а также при инфекционных процессах, вызванных MRSA. Например, при тяжелой инфекции костей и суставов, когда длительность терапии иногда превышает 6 месяцев, возникает вопрос не только об эффективности, но и о безопасности терапии, ванкомицин в этом случае не назначают.

Тейкопланин впервые был синтезирован в Италии, это — сложный гликопептид (состоит из нескольких субъединиц), продуцируемый Actinoplanes teichomyceticus. Он активен по отношению ко всем грамположительным возбудителям независимо от степени их резистентности (S. aureus, Е. faecalis, S. epidermidis, Streptococci) в том числе C. difficile. При парентеральном введении 90-95% препарата связывается с белками плазмы, но он не абсорбируется при приеме per os. Тейкопланин выводится через почки, период его полужизни — 1 неделя.

Возбудителями бактериального эндокардита в 35% случаев являются S. aureus и Streptococci, в 8% — Enterococci, в 3% — Haemophilus spp., Pseudomonas spp. практически не выявляется. Среди больных наркоманией соотношение возбудителей несколько иное: 61% приходится на S. aureus, 14% — на Streptococci, 15% — на Pseudomonas spp. В связи с этим минимальный срок лечения при стрептококковом эндокардите — 2-4 недели (пенициллины/цефалоспорины/тейкопланин), при стафилококковом — 4-6 недель (оксациллин/цефалоспорины/тейкопланин), при энтерококковом — 4-8 недель (ампициллин/тейкопланин). Следует отметить, что все препараты при бактериальном эндокардите назначаются только парентерально.

Почему при эндокардите предпочтительней назначать тейкопланин? Это объясняется прежде всего тем, что его назначают один раз в день или в два дня (благодаря длительному периоду полувыведения), что значительно повышает приверженность пациентов к длительной терапии (до 6 недель). Препарат активен по отношению к Streptococci, Staphylococci (включая MRSA и MRSE) и Enterococci, поэтому нет необходимости в комбинированной терапии. Согласно нашим рекомендациям (Вена, 2003), тейкопланин в первые 4 дня терапии вводят в нагрузочной дозе 1200 мг, затем переходят на поддерживающую — 400-600 мг/сут или 1200 мг через день. Инъекционным наркоманам мы рекомендуем следующую схему: нагрузочная доза тейкопланина — 1600 мг в течение 3-4 дней, поддерживающая — 1600 мг 2 раза в неделю.

Еще одним показанием для назначения гликопептидов, в том числе тейкопланина, является лечение инфекций, связанных с протезированием суставов (имплант-инфекции). Это прежде всего касается ревизионного эндопротезирования, когда сустав заменяют второй или третий раз. Препараты этой группы рекомендуют и при хроническом остеомиелите, в этих случаях длительность лечения должна составлять не менее 6 месяцев.

Гликопептиды с успехом применяют и при антибиотикассоциированых колитах, вызванных Clostridium difficile. Раньше назначался ванкомицин по 250 мг каждые 6 часов в течение 10 дней. Сегодня для лечения этой патологии назначают метронидазол (внутривенно или перорально 1,5 г/сут в течение 10 дней) или тейкопланин перорально (100 мг через 6 часов в течение 10 дней).

Для лечения инфекций, вызванных резистентными стафилококками (MRSA/MRSE), мы рекомендуем следующие препараты: гликопептиды (тейкопланин, ванкомицин, далбаванцин), линезолид (новый антибиотик, эффективный по отношению к грамположительным коккам, включая MRSA, MRSE), Дальфопристин/Хинупристин (Синерцид), фузидиевую кислоту, триметоприм (в комбинации с сульфаниламидами при пероральном применении может давать положительный эффект). Недостатком лечения триметопримом является риск развития фолиево-дефицитной анемии при повышении дозы препарата.

Следует отметить, что на сегодняшний день существует много антибиотиков, активных по отношению к резистентным пневмококкам, MRSA, MRSE, VRE1 и VRE2 (ванкомицинрезистентному E. faecalis), но многие антибактериальные препараты проявляют большую активность in vitro, нежели in vivo, например моксифлоксацин, который практически не эффективен при резистентных инфекциях.

При назначении антибиотиков неминуемо возникают побочные эффекты: пенициллинов — лекарственная лихорадка после 3 недель терапии, аминогликозидов — ото- и нефротоксичность; ванкомицина — синдром «красного человека», ото/нефротоксичность; при длительном (более 4 недель) назначении тейкопланина описаны случаи лекарственной лихорадки, линезолида — тромбоцитопения.

В лечении метициллинрезистентной стафилококковой инфекции предпочтительней назначать флуксоксациллин, цефамандол, клиндамицин, фузидиевую кислоту, тейкопланин/ванкомицин, линезолид. Следует избегать назначения b-лактамных антибиотиков, включая цефалоспорины и карбапенемы, так как они более активны in vitro, нежели in vivo, а также клиндамицина/линкомицина, аминогликозидов, ципрофлоксацина, моксифлоксацина, рифампицина.

В последние годы разработаны и используются в некоторых клиниках мира так называемые альтернативные методы лечения инфекций, вызванных MRSA. Они включают локальное воздействие (биохирургия, назначение препаратов на основе меда, бактериальная интерференция) и иммунизацию (введение гаммаиммуноглобулина, вакцинация). В ноябре 1999 года в Австралии зарегистрирован первый препарат на основе меда, очищенного от споровых включений, для местного лечения ран и язв — Medhoney. Также было доказано, что нектар дерева leptospermum trees эффективен по отношению к вирулентному золотистому стафилококку.

Как избежать колонизации штаммами MRSA? Прежде всего, необходимо соблюдать правила личной гигиены, исключить необоснованное применение антибиотиков, «кластеризацию» пациентов, проводить бактериальную интерференцию.

Как известно, одной из причин возникновения резистентных штаммов стафилококков стало назначение антибиотиков широкого спектра при высевании условнопатогенной микрофлоры (S. epidermidis, S. viridans, E. faecalis, P. aeruginosa, C. albicans) больным в отделениях реанимации и интенсивной терапии, находящимся на искусственной вентиляции легких. В хирургических отделениях, где широко используют цефалоспорины и пенемы, часто встречается инфицирование резистентными штаммами энтерококков, особенно E. faecalis.

Другая, не менее распространенная проблема — это инфицирование катетеров. В нашей клинике в таких случаях мы локально вводим антибиотик: если высевается грамотрицательная флора — назначаем гентамицин, если грамположительная — тейкопланин. При таком подходе не удается добиться эрадикации инфекции, но это позволяет не удалять катетер по крайней мере еще неделю.

Таким образом, для профилактики возникновения устойчивости патогенов необходимо минимизировать назначение антибиотиков широкого спектра действия, таких как карбопенемы и фторхинолоны, использовать эффективные антистафилококковые агенты, по возможности избегать скопления пациентов в отделении.

Доктор медицинских наук, профессор кафедры детской анестезиологии и интенсивной терапии КМАПО им. П.Л. Шупика Андрей Викторович Беляев рассмотрел в своем докладе значение грамположительной микрофлоры в практике отделений интенсивной терапии и реанимации у детей. Ведущим принципом рациональной антибиотикотерапии является микробиологическое обоснование выбора антибиотика. При этом возможны два методологических подхода: этиотропный, состоящий из следующих этапов — выделение и идентификация возбудителя, доказательство его участия в воспалительном процессе, определение чувствительности к антибиотикам; и эмпирический, включающий предположение о причинном инфекте (учет локализации процесса, механизма инфицирования) с последующим выбором антибиотика для эрадикации предположительного причинного инфекта. Но в клинике не всегда этот подход может быть реализован. Причинами сложности, по данным анализа in vitro, прогнозирования эффективности антибиотика in vivo могут быть следующие:

необходимость исключения контаминации изолята, то есть подтверждение того, что выделенный патоген действительно является возбудителем заболевания;
низкое качество дисков и микробиологических сред;
отсутствие Е-тестов и других методов, позволяющих регистрировать (минимальную ингибирующую концентрацию) МИК;
необходимость исключения продукции микроорганизмами b-лактамаз расширенного спектра действия;
сложность прогнозирования эффективности комбинированной терапии;
необходимость прогнозирования степени проникновения антибиотика в пораженный орган;
необходимость учета особых условий действия антибиотика (внутриклеточная локализация возбудителя, зависимость эффективности препарата от рН среды, например, эффективность аминогликозидов значительно снижается в кислой среде, что ставит под вопрос целесообразность их назначения при менингите и пневмониях).

В отделении интенсивной терапии ДКБ №1 г. Киева проведено исследование, цель его — создать микробиологический паспорт микроорганизмов, которые реально контаминируют слизистые оболочки дыхательных путей у детей. Согласно полученным данным, в 51% случаев высевался S. aureus, в 11% — E. coli, в 8% — K. pneumoniae, в 8% — P. aeruginosa, в 22% — другие микроорганизмы. У новорожденных, поступавших в наше отделение из роддомов, ситуация была аналогичной, у 10% из них определяли энтерококки. Через 4 дня микробиологическая картина полностью менялась: в 77% случаев высевался P. aeruginosa, в 3,8% — S. aureus, в 3,8% — Enterococcus spp., в 15,3% — другие микроорганизмы. Полученные данные еще раз подтверждают тот факт, что грамотрицательная флора тропна к слизистым оболочкам дыхательных путей. В частности, в крупномасштабном исследовании SENTRY (1997-2001) по контролю за микроорганизмами показано, что грамотрицательная флора (Ps. aeruginosa, E. coli, K. pneumoniae, Enterobacteriaceae spp., Acinetobacter spp.) в большинстве случаев вызывает инфекцию мочевыводящих путей (73,4%) и пневмонию тяжелой степени (57,3%); а грамположительная флора (S. aureus, коагулазонегативные стафилококки, Str. pneumoniae, Enterococcus spp.) ответственна за развитие бактериемии (Blood stream infection, 63,8%), инфекций мягких тканей и раневой инфекции (60,2%). Таким образом, при реализации этиотропного и эмпирического подходов необходимо учитывать и тропность микроорганизмов к определенным органам и тканям.

Как известно, один из типичных проблемных грамположительных возбудителей S. aureus является убиквитарным микроорганизмом, тропен к фибриногену, фибрину, тромбоцитам. Наиболее часто он вызывает инфекции мягких тканей, раневую инфекцию, острые остеомиелиты, blood stream infection (в т.ч. катетерный сепсис, эндокардиты), пневмонии, инфекции мочевыводящих путей. С точки зрения антибиотикорезистентности, лежащей в основе выбора антимикробного препарата, сегодня выделяют четыре типа S. aureus:

I тип — S. aureus с естественной резистентностью к антибиотикам, в частности к пенициллинам (в практике интенсивной терапии практически не встречается),
II тип — метициллинчувствительный S. aureus (MSSA), пенициллинорезистентность которого связана с выработкой фермента пенициллиназы, которая подавляется полусинтетическими пенициллинами (метициллином),
III тип — S. aureus, устойчивый к полусинтетическим пенициллинам, в том числе к метициллину (MRSA),
IV тип — ванкомицинрезистентный S. aureus.

На сегодняшний день MRSA — актуальная проблема, по данным исследований SENTRY и ICARE, в 50% случаев и более в практике интенсивной терапии определяется MRSA. Смертность среди пациентов с бактериемией, вызванной MRSA, выше (49-55%), чем у пациентов с бактериемией MSSA (22-32%). В соответствии с данными многофакторного анализа MRSA является независимым фактором смертельного исхода. По данным метаанализа 31 исследования исхода бактериемии MRSA и MSSA, MRSA является фактором увеличения риска смертельного исхода (р<0,001) вне зависимости от исходного состояния пациента и причины бактериемии. Наиболее значимыми причинами увеличения вероятности летального исхода при инфицировании MRSA являются отсрочка в назначении необходимой терапии, сопутствующая резистентность ко многим антибиотикам.

Клинические факторы риска инфицирования MRSA следующие:

длительное нахождение в стационаре;
предшествующая антибактериальная терапия;
катетеризация центральных вен;
интубация трахеи;
хронический гемодиализ;
вспышка внутригоспитальной инфекции.

Препаратами выбора для эрадикации MRSA являются гликопептидные антибиотики (тейкопланин и ванкомицин). Механизм их действия заключается в том, что они связываются с D-alanyl-D-alanine участками мономер-заготовок и пептидогликана, тем самым утрачивается роль пенициллиншунтирующего белка. Особенность состоит в том, что гликопептиды эффективны именно тогда, когда микроорганизмы интенсивно размножаются, для них характерен inoculum-effect, то есть сохранение эффективности при высокой концентрации микроорганизмов в очаге гнойного воспаления. Для тейкопланина характерна несколько большая эффективность в сравнении с ванкомицином (меньшие МИК для большинства грампозитивных патогенов) и гораздо большая безопасность и удобство применения (введение 1 раз в сутки или 1 раз в 2 дня).

С развитием антибиотикотерапии прогрессирует антибиотикорезистентность, и сегодня уже выделяют штаммы ванкомицинрезистентного S. aureus (VRSA), который характеризуется МИК>8 мкг/мл. При этом выделяется два типа резистентности S. aureus к гликопептидам: ванкомицинрезистентный S.aureus, исходно обладающий МИК>8 мкг/мл; гетерорезистентный S. aureus обладает исходным МИК<8 мкг/мл, но содержит в изоляте штаммы МИК>8 мкг/мл. Сегодня описаны единичные случаи ванкомицинрезистентного S. aureus.

В клинической практике мы чаще сталкиваемся с S. aureus II и III типов, поэтому при неэффективности полусинтетических пенициллинов следует назначать более агрессивную антибактериальную терапию препаратами, действующими на MRSA.

Еще одной группой проблемных грамположительных возбудителей являются коагулазнегативные стафилококки. Они тропны к чужеродной поверхности, поэтому чаще обнаруживаются на катетерах, суставных имплантатах и т.д. Поэтому стафилококки вызывают так называемую полимерассоциированную инфекцию — септицемию и эндокардит, когда это связано с наличием внутривенного катетера, искусственных клапанов сердца (40-50% случаев), вентрикуло-церебрального шунта, асептический остеомиелит при искусственном суставе и т. д. Предрасположены к развитию эндокардита, связанного с коагулазнегативными стафилококками, инъекционные наркоманы. Повторные инъекции микрочастиц вызывают механическую травму трикуспидального клапана с последующим развитием септического эндокардита.

По данным исследования SENTRY (1997-2001), коагулазнегативные стафилококки являются доминирующими возбудителями blood stream infection у детей до 1 года. Кроме того, S. epidermidis является причиной 50-70% случаев катетерассоциированного сепсиса, что связано с путем инфицирования. Источником инфекции является медицинский персонал или сам пациент. Частота blood stream infection во взаимосвязи с полимером центрального внутривенного катетера составляет 45 на 100 дней нахождения катетера у больного в отделении интенсивной терапии общего профиля, 146 на 100 дней у больного с ожогами.

Механизмы резистентности коагулазнегативных стафилококков аналогичны S. aureus, частота оксациллинрезистентных коагулазнегативных стафилококков среди инфекций в отделениях интенсивной терапии, по данным исследований SENTRY и ICARE, составляет свыше 80%. Критериями отличия бактериемии коагулазнегативных стафилококков от контаминации являются:

выделение однотипного микроорганизма в двух пробах крови;
полирезистентность к антибиотикам (как минимум к шести препаратам);
КОЕ > 33,2 /мл крови;
выделение в качестве причинного возбудителя S. epidermidis.

Не менее актуален и Str. pneumoniae, который вызывает менингит, синуситы, отиты, воспалительные заболевания верхних дыхательных путей, внебольничную и ранную внутрибольничную пневмонию. Механизм пенициллинрезистентности пневмококка связан с тем, что из 6 пенициллинсвязывающих белков 3 подвергаются мутации, что приводит к уменьшению чувствительности микроорганизмов к b-лактамным антибиотикам, проявляется увеличением МИК к пенициллинам, цефалоспоринам I и II поколений.

Факторы риска резистентности Str. pneumoniae таковы:

возраст <5 лет или >65 лет;
предшествующая антибактериальная терапия;
недавняя госпитализация;
пребывание в дневном стационаре;
инфекция среднего уха, синусит;
онкологический процесс;
сопутствующие заболевания, вызывающие иммуносупрессию;
ВИЧ-инфицирование;
тяжесть процесса;
большая распространенность в географическом регионе.

Сегодня уже выделены штаммы полирезистентного пневмококка, в том числе к цефалоспоринам III поколения и частично к цефалоспоринам IV поколения. По данным исследования SENTRY (1997-2001), полная резистентность пневмококка составляет всего 5%, промежуточная — 10-14%, но учитывая то, что зонами расположения возбудителя являются труднодоступные для антибиотиков локализации, следует очень тщательно подбирать антибактериальные средства.

Таким образом, схему подбора антибиотиков для эрадикации пневмококка можно представить следующим образом: при наличии пенициллинчувствительного пневмококка назначают пенициллин, ампициллин, макролиды; при выявлении пенициллинрезистентного пневмококка — стартовая антибактериальная терапия: цефтриаксон или цефотаксим в сочетании с макролидами и фторхинолонами III-IV поколений (если разрешены к использованию в данной возрастной группе), у пациентов с нейтропенией препаратами выбора являются Цефепим и карбапенемы. При выделении пневмококка, резистентного к цефалоспоринам, можно использовать карбапенемы, или гликопептиды (тейкопланин), или фторхинолоны III-IV поколений. При менингите, если выделен пенициллинчувствительный пневмококк, назначают пенициллины, для пневмококка с промежуточной чувствительностью к пенициллину эффективны цефтриаксон или цефотаксим, если заболевание вызвано пневмококком с промежуточной чувствительностью к цефалоспоринам, то рекомендуется комбинация ванкомицина с цефтриаксоном и меропенем. Тейкопланин рекомендуется при санационном ведении менингита — дренировании желудочков головного мозга.

Говоря о проблеме энтерококковой инфекции, необходимо отметить, что спектр возбудителей этой группы довольно широк, но в большинстве случаев заболевания вызываются Enterococcus faecalis (80-90%) и Enterococcus faecium (5-10%). У микроорганизмов этой группы нет тропности к определенным органам и тканям, они не обладают выраженной вирулентностью. Глик