27 березня, 2015

Возможности и перспективы применения фторхинолонов в лечении инфекционных заболеваний

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в профилактике и лечении инфекционной патологии, во многих странах мира, особенно в развивающихся, наблюдается тенденция к росту инфекционной заболеваемости.

Неблагоприятная ситуация отмечается и в Украине. Достаточно привести несколько примеров, характеризующих ситуацию с пневмонией и туберкулезом в нашей стране. Ежегодно в Украине заболевают пневмонией 200-250 тыс. человек, однако, по мнению экспертов, реальная цифра около 500 тыс. Только по официальным статистическим данным, в 2002 году заболеваемость пневмонией в Украине среди взрослого населения составила 235 случаев на 100 тысяч населения. По сравнению с 1991 годом почти вдвое выросла смертность от пневмонии и в настоящее время составляет 13 на 100 тысяч населения.

Крайне неблагополучная обстановка в стране сложилась с туберкулезом. Если в 1991 году заболеваемость различными формами туберкулеза составляла до 32, а смертность около 7 случаев на 100 тысяч населения, то сегодня соответственно 76 и 21. Другими словами, заболеваемость туберкулезом выросла почти в 2,5 раза, а смертность — в 3 раза.

В сложившихся обстоятельствах вызывает тревогу рост резистентности возбудителей к применяемым антибактериальным препаратам.

Неутешительная статистика инфекционной заболеваемости и продолжающийся рост резистентности патогенных микроорганизмов к широко назначаемым антибиотикам побуждают к поиску новых эффективных антибактериальных средств. Одним из наиболее интенсивно разрабатываемых классов антибактериальных препаратов на сегодняшний день являются фторхинолоны, представленные четырьмя поколениями.

17 октября в г. Киеве прошла научно-практическая конференция, посвященная препарату четвертого поколения фторхинолонов — моксифлоксацину. Препарат разработан фармацевтической компанией Bayer и выпускается под торговым названием Авелокс в двух лекарственных формах — пероральной и парентеральной. Авелокс зарегистрирован во многих странах мира, в Украине пероральная форма Авелокса появилась в 2001 году, а парентеральная зарегистрирована несколько месяцев назад. Препарат применяется при лечении многих инфекционных заболеваний, в первую очередь респираторных инфекций. Появление парентеральной формы открывает новые возможности в лечении больных с тяжелым течением инфекционной патологии.

С докладом о современных возможностях и перспективах применения моксифлоксацина в клинической практике выступил профессор Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова Сергей Владимирович Яковлев.

Он констатировал, что не каждый год на мировом фармацевтическом рынке появляются антибактериальные препараты, принципиально отличные от существующих и способствующие прогрессу в антибиотикотерапии. К таким препаратам можно отнести моксифлоксацин. За несколько лет применения в практической медицине этот антибиотик вошел в стандарты лечения ифекционных заболеваний в большинстве европейских стран.

Фторхинолоны в начале 70-х годов прошлого столетия совершили маленькую революцию: появились дополнительные возможности в борьбе с инфекцией. Однако ранние фторхинолоны имеют низкую активность в отношении пневмококков, внутриклеточных возбудителей (хламидий, микоплазм), анаэробов, что ограничивает их применение при внебольничных респираторных инфекциях.

В начале 90-х годов появились такие фторхинолоны, как спарфлоксацин, грепафлоксацин, тровафлоксацин, не получившие широкого применения или вовсе исключенные из клинической практики по причине плохой переносимости. Созданные новые фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) в 1997-1999 годах, успешно применяются в настоящее время. Каковы принципиальные различия между ранними и новыми фторхинолонами? Прежде всего, это спектр антимикробной активности. Новые фторхинолоны значительно активнее в отношении энтерококков, стафилококков, атипичных микроорганизмов.

Высокая эффективность моксифлоксацина в отношении всех респираторных патогенов, включая атипичных, определяет его место в клинике, в первую очередь для лечения внебольничных респираторных инфекций.

Активность моксифлоксацина in vitro сравнительно с левофлоксацином и ципрофлоксацином в отношении респираторных патогенов, которая оценивалась по МПК90 (минимальная подавляющая концентрация), 1 мг/л показана на табл. 1. (МПК90 больше 4 свидетельствует о резистентности штамма). В табл. 2 отражена устойчивость пневмококков к различным антибиотикам.

Высокий потенциал моксифлоксацина для лечения респираторных инфекций определяется также особенностями его фармакокинетики:

хорошее проникновение в ткани дыхательных путей;
высокие внутриклеточные концентрации, в 10-20 раз превышающие внеклеточные, что очень важно при внутриклеточной локализации возбудителя;
длительный период полувыведения препарата, примерно 12 часов, что дает возможность применять его один раз в сутки;
одинаковая или более высокая эффективность в режиме монотерапии по сравнению с b-лактамами и макролидами;
более быстрое достижение эффекта по сравнению с макролидами (Lorenz et al., 2001).

Нельзя не учитывать фармакодинамические параметры при назначении антибактериального препарата, так как сегодня доказана зависимость между фармакодинамикой антибиотика и выраженностью клинического и бактериологического эффекта лечения. Современные стандарты антимикробной терапии принимаются на основании фармакодинамического анализа (CDC DRSP Working Group Guidelines for otitis media and pneumonia; Sinus & Allergy Health Partnership Sinusitis Guidelines): оцениваются соотношение между максимальной концентрацией препарата в плазме и МПК, а также показатель AUK (площадь под кривой «концентрация-время»). В различных исследованиях показано, что для моксифлоксацина в отношении Str. pneumoniae вероятность достижения AUK/МПК90 >30 составляет 98%; значения Сmax/МПК90 в плазме крови равняется 20, а в бронхах — 45. Важно, что в отличие от других фторхинолонов моксифлоксацин не способствует селекции резистентности Str. pneumoniae.

Результаты исследований, показавшие 100% эффективность моксифлоксацина в отношении Str. pneumoniae, устойчивого к пенициллину, стали основанием для того, чтобы FDA (США) одобрило его использование для лечения внебольничной пневмонии.

В постмаркетинговом исследовании (K. Barth et al., 2003) 308 госпитализированных больных (средний возраст 65,6 лет) с внебольничной пневмонией получали моксифлоксацин в дозе 400 мг внутривенно с переходом в дальнейшем на пероральный прием. Были получены следующие результаты:

средняя длительность в/в терапии до перевода на пероральное долечивание — 3,7 дня;
средняя длительность терапии моксифлоксацином — 7,4 дня;
положительный клинический эффект — 91,2%.

В рандомизированном контролируемом исследовании (Finch et al., 2002) из 625 пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией, требующей стартовой парентеральной терапии, одна группа получала моксифлоксацин (400 мг в/в — 400 мг внутрь), другая — амоксициллин/клавуланат (1,2 г 3 раза в сутки в/в — 625 мг 3 раза в сутки внутрь) +/- кларитромицин (в/в или внутрь). Результаты представлены в табл. 3.

Доказана эффективность моксифлоксацина при хроническом бронхите. Было проведено многоцентровое проспективное рандомизированное двойное слепое сравнительное исследование (The MOSAIC Study) эффективности моксифлоксацина и стандартных режимов терапии у пациентов с обострением хронического бронхита. В исследуемой группе больные получали моксифлоксацин 400 мг 1 раз в сутки 5 дней, в группах сравнения — или амоксициллин 500 мг 3 раза в сутки 7 дней, или кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки 7 дней, или цефуроксим 250 мг 2 раза в сутки 7 дней. Результаты The MOSAIC Study, показанные в табл. 4, позволяют сделать следующие выводы:

5-дневный курс моксифлоксацина более эффективен, чем 7-дневный курс препаратов сравнения у больных с обострением хронического бронхита;
моксифлоксацин приводит к более полной эрадикации возбудителей (прежде всего H. influenzae);
в группе моксифлоксацина наблюдался более длительный период ремиссии до следующего обострения.

Применение моксифлоксацина, помимо внебольничных респираторных инфекций, имеет перспективы при инфекциях кожи и мягких тканей, осложненных и неосложненных (в т. ч. диабетической стопе), перитоните (монотерапия), воспалительных заболеваниях малого таза, туберкулезе, урогенитальных инфекциях (пиелонефрите и простатите).

Подведя итог сказанному, следует отметить, что моксифлоксацин — перспективный препарат для амбулаторной практики и стационаров. Его парентеральная форма может рассматриваться как средство первого ряда при тяжелой внебольничной пневмонии, осложненных инфекциях кожи и мягких тканей, осложненных инфекциях мочевыводящих путей. Безопасность препарата документирована в контролируемых исследованиях и при широком клиническом применении.

Выступление профессора Галины Борисовны Соколовой (НИИ фтизиопульмонологии, г. Москва) было посвящено месту моксифлоксацина в комплексной терапии туберкулеза.

Профессор обратила внимание, что на сегодняшний день половина впервые выявленных больных туберкулезом имеют распространенные формы, у 40% из них отмечаются острое начало и прогрессирующее течение заболевания. Участились случаи лекарственной резистентности среди впервые выявленных больных: результаты исследований, проведенных в 2001 году, выявили устойчивость к основным противотуберкулезным препаратам у 35% больных. При тяжелом распространенном туберкулезном процессе в значительной мере отягощает его течение патогенная неспецифическая флора, которая выделяется более чем у 80% больных и, как правило, проявляет устойчивость и к рифампицину, и к аминогликозидам. Вот почему в настоящее время идет поиск новых противотуберкулезных препаратов, имеющих сочетанное действие как на микобактерии, так и на сопутствующую флору.

Этим требованиям отвечает моксифлоксацин. Однако любой препарат перед его внедрением в клинику должен пройти ряд доклинических исследований. Изучение активности моксифлоксацина in vitro сравнительно с уже известным и хорошо себя зарекомендовавшим ломефлоксацином в отношении чувствительных и устойчивых к изониазиду, рифампицину, стрептомицину и канамицину штаммов микобактерий туберкулеза позволило сделать вывод, что антибактериальная активность моксифлоксацина по МПК и минимальной бактерицидной концентрации в 3-4 раза превышает активность ломефлоксацина. При оценке антимикробной активности моксифлоксацина в ходе другого обязательного исследования — определения количества колониеобразующих единиц (КОЕ) на 1 г ткани легких и селезенки в культуре — моксифлоксацин показал высокую активность, а в сочетании с изониазидом, протионамидом и пиразинамидом — наилучший эффект. На следующем этапе эксперимента определялись максимально переносимая концентрация препарата и его влияние на скорость движения лимфоцитов и макрофагов в зависимости от концентрации и продолжительности действия. Было выяснено, что максимальная переносимая концентрация моксифлоксацина составляет 50 мкг/мл, что в 5 раз выше концентрации, которая создается в тканях в ходе лечения.

Проведенные клинические исследования у 138 больных с тяжелым распространенным туберкулезом, из которых 125 имели резистентность к основным противотуберкулезным препаратам, а остальные 13 — непереносимость рифампицина, изониазида или протионамида, показали, что назначение моксифлоксацина на фоне традиционных схем терапии приводит к исчезновению симптомов туберкулезной интоксикации к концу третьего месяца. Температура даже у очень тяжелых больных снижалась до субфебрильной, уменьшались кашель и отделение мокроты, появлялся аппетит. Быстрое устранение интоксикации, по всей вероятности, связано преимущественно с подавлением неспецифической патогенной флоры. На третий месяц лечения значительно снижалась частота бактериовыделения в группах наблюдения, а к шестому месяцу у большинства больных происходило закрытие полостей распада. Доказанными эффектами моксифлоксацина можно назвать то, что он препятствует некротизации легочной ткани и образованию каверн, а если каверна уже сформирована, препятствует развитию фиброза ее наружной стенки и тем самым способствует ее закрытию.

Подытожив сказанное, можно назвать следующие показания для назначения моксифлоксацина в комплексной терапии туберкулеза:

лекарственно-резистентный туберкулез;
острое начало заболевания и прогрессирующее его течение;
тяжелый туберкулез с сопутствующей патологией;
непереносимость основных противотуберкулезных препаратов.

О применении Авелокса в терапии хронического бронхита рассказала в своем докладе кандидат медицинских наук, доцент кафедры пульмонологии КМАПО им. П. Л. Шупика Людмила Владимировна Юдина.

Она выделила такие преимущества препарата, как оптимальный спектр антимикробной активности, высокая биодоступность при пероральном применении, быстрота проникновения в пораженные ткани, достижение высокого стабильного уровня концентрации в стенке бронхов, удобство применения — однократно на протяжении суток, а также быстрый клинический эффект, развивающийся в течение первых 4 часов от момента приема и отсутствие клинически значимых побочных эффектов.

Очевидные достоинства моксифлоксацина создают предпосылки для его назначения при хроническом бронхите, а имеющиеся результаты зарубежных исследований подтверждают его высокую клиническую эффективность при этом заболевании.

По окончании конференции состоялась оживленная дискуссия, свидетельствовавшая о проявленном интересе со стороны медицинской общественности к возможностям фторхинолона нового поколения Авелокса в борьбе с инфекционной патологией.