27 березня, 2015
Гиполипидемическая терапия: от теории к практике
9 октября 2003 года в г. Киеве состоялся симпозиум «Гиполипидемическая терапия: от теории к практике», на котором были представлены результаты многоцентрового проспективного открытого клинического исследования эффективности и безопасности препарата Вазилип®; (симвастатин) компании КRKA в Украине в качестве средства вторичной профилактики у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и комбинированной гиперлипидемией. Исследование проводилось на базе шести ведущих клинических центров Украины: Института кардиологии им. Н. Д. Стражеско АМН Украины, Института геронтологии АМН Украины, Института терапии АМН Украины, Днепропетровской государственной медицинской академии, Ивано-Франковской государственной медицинской академии и Запорожского государственного медицинского университета.
С приветственным словом к присутствующим обратился директор представительства компании KRKA в Украине Йордан Урх. Он отметил, что компания KRKA делает все возможное для производства эффективных и безопасных лекарственных средств для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы. И результаты исследования препарата Вазилип®; в Украине стали примером объединения усилий врачей-кардиологов и фармацевтических компаний в борьбе с одним из самых распространенных в мире заболеваний — атеросклерозом.
В докладе доктора медицинских наук, профессора, главного кардиолога МЗ Украины Михаила Илларионовича Лутая рассматривались современные взгляды на патогенез и лечение атеросклероза. Известно несколько теорий, которые с разных точек зрения объясняют причины возникновения атеросклероза и механизмы его развития. В последнее время большинство экспертов склоняется к так называемой теории «ответ на повреждение», согласно которой можно выделить четыре основных этапа формирования атеросклероза:
- дисфункция/повреждение эндотелия;
- адгезия и диапедез моноцитов;
- формирование пенистых клеток;
- миграция и пролиферация гладкомышечных клеток.
В настоящее время установлено, что еще до повреждения эндотелия компоненты крови начинают взаимодействовать с эндотелиальной поверхностью — это касается, прежде всего, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и их активной составляющей (аполипопротеидов). Следует отметить, что самые атерогенные частицы (ЛПНП) способны проникать в субэндотелиальное пространство, где, подвергаясь оксидации, они воздействуют на эндотелиальные клетки. Таким образом, сегодня говорят о начальном этапе атеросклероза, как об ответе на удержание атерогенных частиц.
Основными факторами риска, играющими существенную роль в повреждении эндотелия, являются курение, артериальная гипертензия (АГ) и гиперхолестеринемия. Показано, что при повышении уровня холестерина более 8,5 ммоль/л (или выше 330 мг/дл), в 4 раза возрастает риск фатальных сердечно-сосудистых заболеваний, при сочетании с АГ — в 9 раз, при наличии гиперхолестеринемии, курения и АГ — в 16 раз. Именно эти три фактора риска и вошли в известную таблицу (расчет SCORE), принятую Европейским конгрессом кардиологов, в которой, кроме перечисленных критериев, учитываются пол и возраст. На основании этих данных можно рассчитать коронарный риск в течение 10 лет для каждого пациента.
Безусловно, трудно переоценить роль эндотелия на ранних этапах развития атеросклероза. Как известно, эндотелий синтезирует факторы, защищающие и потенциально повреждающие сосудистую стенку. Основным защитным фактором является эндотелийзависимый фактор релаксации (NO), в норме обеспечивающий вазодилатацию, обладающий антипролиферативным, антиапоптотическим и антитромботическим эффектами, тормозящий выделение молекул адгезии и агрегацию тромбоцитов. Выработка NO в норме стимулируется механическим воздействием на сосудистую стенку: если ток крови ламинарный (нормальный), то синтез NO оптимальный. При АГ ток крови турбулентный, особенно в местах бифуркации артерий, где выделение NO снижается и чаще начинается атеросклеротический процесс. На сегодняшний день разработаны методы определения эндотелиальной дисфункции в клинической практике, в частности манжеточная проба (после наложения манжетки в норме определяется расширение сосудов, при патологии — вазоконстрикция). Это косвенный метод, однако результаты его проведения коррелируют с более точными методами (реакция коронарных артерий на введение ацетилхолина). При изучении эндотелиальной дисфункции на основании оценки уровней эндотелина-1 и циркулирующих молекул адгезии (sICAM) показано их повышение как у больных с нестабильной, так и со стабильной стенокардией.
Атеросклеротический процесс рассматривается как воспалительное заболевание, протекающее в сосудистой стенке, схему которого можно представить следующим образом: макрофаги, захватывая ЛПНП, превращаются в пенистые клетки, вырабатывающие большое количество провоспалительных цитокинов, запускающих каскад воспалительных реакций. Впервые на этот факт в 1994 году обратили внимание итальянские ученые (Liuzzo at al.), которые установили, что уровень С-реактивного белка (СРБ) связан с плохим прогнозом нестабильной стенокардии. Воспалительный процесс в сосудистой стенке, по-видимому, может поддерживаться первичной инфекцией, вызванной Chlamidia pneumoniae, Helicobacter pylori, вирусом герпеса или цитомегаловирусом. Поэтому в настоящее время СРБ рассматривается не только как маркер системного воспалительного ответа, но и как прогностический критерий у больных с атеросклерозом и коронарной болезнью сердца.
В основе дестабилизации атеросклеротического процесса и дестабилизации клинического течения ишемической болезни сердца лежат изъязвление и разрыв атеросклеротической бляшки (АБ). Особенности АБ, склонной к разрыву, можно подразделить на:
- структурные — большое липидное ядро с преобладанием эфиров холестерина, тонкое фиброзное покрытие (менее 65 мкм), снижение содержания коллагена;
- клеточные — наличие хронического воспаления (вызывается окисленными ЛПНП, микроорганизмами, аутоантителами) и его маркеров, скопление и активация макрофагов, повышение уровня Т-лимфоцитов, снижение содержания гладкомышечных клеток, скопление и активация тучных клеток;
- молекулярные — секреция матриксных металлопротеиназ, увеличение содержания цитокинов (γ-интерферон, TNF, ИЛ-1, колониестимулирующий фактор) и тканевого фактора роста (NFkb).
Необходимо отметить, что причиной коронарной катастрофы, как и любой другой сосудистой катастрофы, является не только разрыв АБ, но и атеротромбоз, характеризующийся внезапным (непрогнозируемым) разрушением АБ (разрыв или эрозия), что приводит к активации тромбоцитов и образованию тромба. В таких случаях нужно помнить о возможности отрыва от пристеночного тромба микроэмболов, которые током крови переносятся в более мелкие сосуды, в последствии закупоривая их и формируя микронекрозы.
Можно ли повлиять на атерогенез и предотвратить дестабилизацию атеросклеротического процесса? За последние годы проведено большое количество исследований липидоснижающих препаратов, прежде всего статинов, в которых подтверждена возможность воздействия на стабильную АБ — она уменьшается в размерах. В исследованиях использовали статины, секвестранты желчных кислот, никотиновую кислоту и фибраты, которые по-разному влияли на липидный спектр: статины в большей степени снижали уровень холестерина ЛПНП, при назначении никотиновой кислоты повышалось содержание холестерина ЛПВП, фибраты, в основном, влияли на триглицериды. По результатам проведенного исследования, в котором изучалась эффективность 3-месячной терапии Вазилипом®;, показано эффективное снижение общего холестерина, холестерина ЛПНП. Целью данного исследования было преимущественное снижение холестерина ЛПНП, поэтому доза Вазилипа®; у большинства пациентов составила 20 мг. При более продолжительной терапии и использовании высоких доз (40 мг) симвастатин также повышает содержание ЛПВП. Установлено, что, кроме липидоснижающего эффекта, статины имеют целый ряд других, липидонезависимых, или плеотропных эффектов. Основные из них — это нормализация функции эндотелия, противовоспалительное влияние, уменьшение агрегации тромбоцитов, снижение тромбогенности крови и некоторые другие. В Фремингенском исследовании (Framinghem Studу) в ходе 26-летнего наблюдения показано, что у 35% больных с ИБС уровень холестерина ЛПНП не превышает нормальных величин (200 мг/дл). Однако при более детальном исследовании липидного спектра у этих пациентов оказалось, что некоторые фракции (ЛПНП, ЛПВП и другие) имеют подфракции. Если говорить о ЛПНП, то наиболее атерогенными являются так называемые маленькие плотные частицы ЛПНП. В настоящее время их можно определять с помощью ЯМР. Невысокий или нормальный уровень холестерина ЛПНП и значительное повышение триглицеридов также наблюдаются при метаболическом синдроме или сахарном диабете 2 типа, но плазма крови в этом случае может быть высокоатерогенна за счет содержания маленьких плотных частиц. При оценке эффективности липидоснижающей терапии учитывают и ЛПВП.
Как самостоятельный фактор риска недавно выделены триглицериды. Повышенный уровень их может ассоциироваться с высоким риском ИБС, богатые триглицеридами ЛПНП и ЛПОНП связаны с риском раннего атеросклероза, а очень высокий уровень триглицеридов (более 1000 мг/дл) повышает риск панкреатита. Поэтому даже нормальный уровень холестерина потенциально опасен в отношении развития и прогрессирования атеросклероза при наличии у пациентов факторов риска. Именно это предположение послужило основой для проведения исследований с целью оценки эффективности лечения липидоснижающими препаратами больных ИБС с нормальными показателями холестерина. Одно из них — HPS (Heart Protection Studу), в нем приняли участие более 20 тысяч пациентов, страдающих сахарным диабетом, артериальной гипертензией, ИБС, заболеваниями периферических артерий с низким и нормальным уровнем холестерина. Исследование проводилось в течение 5 лет. На фоне лечения симвастатином (40 мг) по сравнению с плацебо частота больших сердечно-сосудистых событий снижалась на 24%, риск инсульта — на 25%.
До какого уровня следует снижать холестерин? В настоящее время в крупных исследованиях не определен тот уровень, ниже которого повышается риск каких-либо побочных эффектов и не продолжается снижение показателей смертности от ИБС. Преимущество имеет симвастатин, который считается самым изученным препаратом в группе статинов, а уровень нежелательных эффектов при его назначении самый низкий. Если говорить о самом грозном осложнении, возникающем при лечении статинами, — рабдомиолизе, то в крупных исследованиях при назначении симвастатина он не выявлялся. Статины в настоящее время полностью изучены в качестве средств первичной и вторичной профилактики ИБС.
Таким образом, статины необходимо назначать всем больным с доказанной ИБС, независимо от исходного уровня холестерина. Неназначение липидоснижающих препаратов таким больным — врачебная ошибка.
С докладом «Роль статинов в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний» выступил профессор Йожеф Дриновец (Словения). Исследования последствий гиперлипидемии начаты более 50 лет назад, когда была установлена прямая зависимость между увеличением содержания холестерина в крови и повышением риска ИБС. К примеру, при повышении холестерина с 200 до 300 мг/дл риск ИБС увеличивается в 5 раз. Проблема заключалась в том, что на тот момент еще не были созданы эффективные и безопасные липидоснижающие препараты. Профессор отметил, что применение статинов при кардиоваскулярных заболеваниях является жизненно важным, поскольку они снижают уровень общего холестерина на 20-40%, холестерина ЛПНП — на 25-55%. Что касается частоты развития побочных эффектов при назначении этих препаратов, то, в основном, они безопасны и нетоксичны. Во время терапии статинами у некоторых больных может увеличиваться активность печеночных ферментов, поэтому лечение требует постоянного их мониторирования. Профессор отметил важность длительного лечения статинами. Только в этом случае можно говорить об эффективности терапии, а именно о стабилизации, в некоторых случаях о регрессе атеросклеротического процесса, что снижает риск сосудистых катастроф. Таким образом, статины являются эффективными лекарственными средствами для первичной и вторичной профилактики кардиоваскулярных заболеваний, поэтому для достижения эффективности терапии статинами необходимы два условия: квалифицированный врач и дисциплинированный пациент.
Доклад доктора медицинских наук, профессора, заведующего отделом атеросклероза и его осложнений Института терапии АМН Украины Владимира Ивановича Волкова был посвящен актуальным вопросам гиполипидемической терапии. В лечении атеросклероза приоритетны пациенты с установленной ИБС или при наличии в анамнезе кардиохирургических вмешательств, так как риск повторных острых коронарных событий (нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда) у них самый высокий. Немедикаментозные методы лечения (изменение образа жизни, диета, отказ от курения, повышение физической активности) остаются необходимыми, но недостаточно эффективными в лечении таких пациентов. Гиполипидемические препараты должны принимать все больные с клиническими проявлениями атеросклероза, независимо от уровня холестерина. При остром коронарном синдроме (ОКС) показана ранняя терапия статинами. В некоторых ретроспективных исследованиях установлено, что назначение статинов с первых дней ОКС способствует снижению показателей смертности. Согласно немецким регистрам (MITRA-1, MITRA-2) через 18 месяцев снижался уровень смертности на 50%, а по данным шведского регистра (Register and Knowlendge About Swedish Heart Intensive Care Admissions RISK-HIA) риск смертельного исхода снижался через год на 57%. Такие же данные получены и в ряде других исследований с использованием симвастатина. PURSUIT (снижение показателей смертности на 64%), PRIM (на 51%), PRISM-PLUS (снижение риска смерти на 49%), SYMPHONI и SYMPHONI-2 (снижение смертности только при высоком исходном уровне холестерина).
При лечении ОКС эффективность статинов связана с выраженным плеотропным эффектом: улучшением функции эндотелия, противовоспалительным, антитромботическим влиянием, а липидоснижающее действие развивается несколько позже. В некоторых исследованиях показано, что назначение статинов в первые дни пребывания пациентов в стационаре значительно повышает их приверженность к проводимому лечению. Как известно, в развитии атеросклеротического процесса, формировании его клинических форм и дестабилизации (развитие ИБС, ОКС) большую роль играют провоспалительные цитокины (TNFa, ИЛ-1b, ИЛ-4, sICAM). Включение в состав базисной терапии Вазилипа®;, по данным профессора В. И. Волкова, существенно снижает уровень этих цитокинов к концу 3-4-й недели. Поэтому можно заключить, что влияние симвастатина на регресс атеросклероза осуществляется различными путями. Наиболее приемлемыми считаются следующие суточные дозы симвастатина: для первичной профилактики — 10 мг, стартовая доза для вторичной профилактики — 20 мг (иногда 40 мг).
Статины (симвастатин) можно рассматривать в качестве препаратов выбора у пациентов, страдающих сахарным диабетом, особенно при нормальном или незначительно повышенном уровне холестерина ЛПНП. После перенесенного инфаркта миокарда даже при нормальном или низком уровне холестерина ЛПНП целесообразно проведение «агрессивной» терапии статинами. Спектр применения статинов расширяется, кроме общеизвестных показаний (ИБС, наличие сведений об ангиопластике или аортокоронарном шунтировании в анамнезе, при аневризме брюшного отдела аорты, атеросклеротическом поражении сосудов головного мозга и периферических артерий, сахарном диабете с дислипопротеидемией и без нее), сегодня изучается вопрос о применения статинов при хронической почечной недостаточности (благодаря их цитопротекторным свойствам), артериальной гипертензии, остеопорозе (препятствуют переломам костей), хронической сердечной недостаточности.
Значимость плеотропных эффектов статинов рассмотрел в своем докладе доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии № 2 Запорожского государственного медицинского университета Сергей Николаевич Поливода. В последние годы у статинов обнаружено множество терапевтических свойств, которые не связаны с их гиполипидемическим действием. Речь идет о плеотропных, или дополнительных эффектах препаратов, не зависящих от основного механизма действия.
Наиболее важной является способность статинов влиять на нарушенную функцию эндотелия артериальных сосудов путем опосредованной нормализации липидного спектра крови и прямого воздействия на эндотелий.
В контексте исследования VASILIP STUDY на базе клиники Запорожского медицинского университета оценивалось вазодилатирующая функция эндотелия с использованием методов реактивной гиперемии (потокзависимая вазодилатация) с помощью окклюзионной плетизмографии, а также ацетилхолинзависимой вазодилатации методом бульбарной микроскопии/микрофотометрии. На основании полученных результатов и данным Nikashima (1996), Huggins (1998), Mullen (1998), сделан вывод о том, что статины обладают способностью восстанавливать функцию эндотелия и тем самым способствуют нормальному вазомоторному ответу венечных и периферических артерий. Следует отметить, что это свойство статинов проявляется даже при малых дозах и для этого не требуется продолжительного лечения.
Интерес представляет антиишемическое действие симвастатина на миокард. Этот эффект прямо связан с восстановлением нормальной функции эндотелия. Выражается он в уменьшении приступов стенокардии и признаков ишемии миокарда при физической нагрузке. При этом у больных, принимающих симвастатин, снижается величина депрессии сегмента ST, увеличивается время до наступления ишемии при нагрузочной пробе.
Кроме того, в рамках VASILIP STUDY на базе клиники Запорожского медицинского университета изучалось антитромбогенное действие симвастатина, которое основывалось на изучении активности фактора Виллебранда в сыворотке крови обследованных больных как проагреганта и маркера интегральной эндотелиальной дисфункции. Показано новое свойство симвастатина — способность предупреждать тромботические осложнения при различных клинических ситуациях у больных с ИБС и для профилактики постоперационного тромбоцитоза. Даже непродолжительное (6-недельное) лечение Вазилипом®; у больных с гипер- и нормолипидемией приводит к достоверному снижению вязкости крови и улучшению микроциркуляции.
Симвастатин обладает противовоспалительным действием как при асептическом, так и при инфекционном воспалении, успешно подавляет воспалительный процесс в сосудах (о чем можно судить по нормализации уровня СРБ), значительно и быстро улучшает течение атеросклероза сосудов сердца, головного мозга, а также периферических артерий. Это объясняет эффективность применения препарата у больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда.
В рандомизированных проспективных исследованиях (Wenke et al., 1997; Valantine et al., 1997) установлено, что симвастатин снижает частоту отторжения трансплантированного сердца, предотвращает развитие атеросклеротического процесса в шунтированных сосудах сердца, а также повышает выживаемость реципиентов с трансплантированным сердцем. То есть, препарат обладает иммунодепрессивными свойствами.
В 2000 году Cumming и Bauer установили, что именно статины (симвастатин), а не другие гиполипидемические препараты, достоверно уменьшают частоту переломов бедренной кости у больных старше 50 лет (на 45%). Благодаря способности стимулировать выработку костеобразующего белка-2 они влияют на образование костной ткани.
Подводя итоги, следует отметить, что значительное снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний и быстрое проявление преимуществ в исследованиях статинов свидетельствуют о том, что терапевтическое действие этих средств выходит за рамки маловыраженных изменений степени коронарного стеноза вследствие снижения уровня холестерина.
Доктор медицинских наук, академик АМН Украины, профессор Георгий Викторович Дзяк обобщил результаты проспективного открытого клинического исследования эффективности и безопасности Вазилипа®; в качестве средства вторичной профилактики у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и комбинированной гиперлипидемией, проводившегося на базе шести клинических центров: Института кардиологии им. Н. Д. Стражеско АМН Украины, Института геронтологии АМН Украины, Института терапии АМН Украины, Днепропетровской, Ивано-Франковской государственных медицинских академий, Запорожского государственного медицинского университета. В исследование было включено 96 пациентов, средний возраст составил 57, 9±9,1 лет. Из них сахарный диабет диагностирован у 8,3%, артериальная гипертензия — у 77,1%, первичная гиперхолестеринемия — у 66,7%, комбинированная гиперхолестеринемия — у 33,3%, содержание холестерина ЛПВП ниже 1 ммоль/л — 32,3%. Отягощенный семейный анамнез имели 30,2%, курящие составили 17,7%.
В ходе исследования через 12 недель терапии отмечено снижение уровня общего холестерина на 27%, уровня холестерина ЛПНП на 34%; уменьшение соотношения общий холестерин/холестерин ЛПВП на 18%, а соотношения холестерин ЛПНП/холестерин ЛПВП — на 25%. У 79 исследуемых больных (82,3%) не выявлено побочных эффектов. Только один пациент прервал лечение вследствие побочных эффектов, еще один — по причине острого инфекционного заболевания. На протяжении исследования не отмечалось увеличения уровней АЛТ и АСТ более чем в 3 раза и уровня КФК более чем в 10 раз по сравнению нормальными величинами, не установлено отрицательного влияния Вазилипа®; на основные гематологические константы (уровни эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов). Что касается суточной дозы Вазилипа®;, то у 72,6% пациентов она составила 20 мг, у 27,4% — была увеличена до 40 мг после 6-недельной терапии. У всех пациентов в ходе лечения Вазилипом®; удалось достичь положительных результатов, терапия у 65,5% пациентов признана полностью успешной.