Низкомолекулярные гепарины в лечении острого коронарного синдрома

По просьбам наших читателей мы публикуем в сокращении перевод Рекомендаций Американского Колледжа Кардиологии/Американской Ассоциации Сердца по лечению пациентов с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без элевации сегмента ST — ACC/AHA Guidelines Update for the Management of Patients With Unstable Angina and Non-ST-Segment Elevation Myocardial infarction. E.Braunwald et al. (2002) — главу, посвященную применению низкомолекулярных гепаринов.

В пилотном открытом исследовании 219 больных с нестабильной стенокардией рандомизировали по группам: аспирина (200 мг/сут), аспирина и нефракционированного гепарина (НФГ) или аспирина и надропарина — гепарина с низким молекулярным весом (НМГ). Комбинация аспирина с НМГ существенно снижала общую частоту приступов ишемии, частоту развития рецидивов стенокардии и число больных, которым были необходимы инвазивные вмешательства [180].

В исследовании FRISC [181] участвовали 1506 больных с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q. Больные были рандомизированы в группы для подкожного введения НМГ дальтепарина (120 МЕ/кг два раза в сутки) или плацебо в течение 6 дней, затем — один раз в сутки последующие 35-45 дней. Применение дальтепарина в первые 6 дней сопровождалось снижением риска летального исхода или развития инфаркта миокарда на 63% (4,8% по сравнению с 1,8%, p=0,001), что хорошо согласуется с благоприятными результатами, полученными при использовании НФГ. Через 6 дней дозировку снизили до одного раза в сутки, и количество неблагоприятных исходов увеличилось. Но несмотря на это, через 40 дней величина комплексного показателя, включавшего смертность, частоту развития инфаркта миокарда или проведения реваскуляризации, была достоверно ниже в группе дальтепарина (23,7% по сравнению с 18,0%, p=0,005) и при этом отмечалась тенденция к снижению смертности или развития инфаркта миокарда (10,7% по сравнению с 8,0%, p=0,07).

Поскольку у больных, которым вводят НМГ, трудно определить уровень активности антикоагулянта (например, определить аPTT или активированное время свертывания крови), то кардиологи отделений интенсивной терапии выражают опасения по поводу замены нефракционированного гепарина низкомолекулярным для больных, планируемых к катетеризации с возможным перкутанным коронарным вмешательством (PCI). Однако Коллетт с соавт. [527] при проведении исследования, включавшего 293 пациента с UA/NSTEMI, которым вводили стандартную дозу эноксапарина, доказали возможность безопасного проведения PCI.

В исследовании NICE-1 внутривенное введение эноксапарина (1,0 мг/кг) осуществляли 828 больным с последующим наблюдением после элективной ангиопластики [528] без внутривенного введения ингибитора гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Частота кровотечений (1,1% для больших кровотечений и 6,2% для малых через 30 дней) была сопоставима с частотой, полученной в предыдущих исследованиях, в которых пациентам вводили НФГ.

Другим подходом является применение НМГ в период начальной стабилизации. Утром в день процедуры препарат можно не вводить, если необходимо коронарное вмешательство и прошло более 8 часов с момента последнего введения НМГ, то для PCI можно использовать НФГ в соответствии со стандартной практикой. Поскольку противосвертывающее действие НФГ легче устранить, чем действие НМГ, то для больных, которым в течение последующих суток будут проводить аортокоронарное шунтирование, лучше применять НФГ.

Сравнение НМГ с НФГ проводили в четырех крупных рандомизированных исследованиях (рис.). В исследовании FRIC (фрагмин при нестабильной ишемической болезни сердца) 1482 больным с нестабильной стенокардией (UA) или инфарктом миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) вводили дальтепарин (120 МЕ/кг, подкожно, два раза в день) или НФГ в течение 6 дней [218]. С 6-го по 45-й день больные были опять рандомизированы по группам для введения дальтепарина (двойная слепая фаза) (120 МЕ/кг, один раз в день) или плацебо. В течение первого этапа исследования риск летального исхода, развития инфаркта миокарда или возвратной стенокардии был недостоверно выше при использовании дальтепарина (9,3% по сравнению с 7,65%, p=0,33), а риск летального исхода или развития инфаркта миокарда не изменялся (3,9% по сравнению с 3,6%, p=0,8). Частота летальных исходов при использовании дальтепарина также была несколько выше (1,5% по сравнению с 0,4% при введении НФГ, p=0,057). В период с 6-го по 45-й день частота летального исхода, развития инфаркта миокарда или возвратной стенокардии была сопоставимой в группах применения активного препарата и плацебо.

В исследовании ESSENCE [169] эноксапарин (1 мг/кг два раза в сутки, подкожное введение) сравнивали со стандартным НФГ (5000 ед., болюсное введение) с последующей инфузией при коррекции дозы по величине aPTT в пределах от 55 до 86 секунд и введении в течение от 48 часов до 8 дней (средняя продолжительность в обеих группах 2,6 дня) [169]. При использовании НФГ необходимая величина aPTT достигалась в период от 12 до 24 часов только у 46% больных. Комплексный показатель, включающий смертность, развитие инфаркта миокарда или возвратной стенокардии, снижался при использовании эноксапарина на 16,2% через 14 дней (19,8% для НФГ по сравнению с 16,6% для эноксапарина, p=0,019) и на 19% через 30 дней (23,3% против 19,8%, p=0,017). Смертность не изменялась, а для частоты летальных исходов и развития инфаркта миокарда отмечалась тенденция к снижению на 29% (p=0,06) через 14 дней и на 26% (p=0,08) через 30 дней.

В исследовании TIMI 11B 3910 больных с UA/NSTEMI рандомизированы по группам введения эноксапарина (30 мг внутривенные болюсные инъекции, затем по 1 мг/кг подкожные инъекции через каждые 12 часов) или НФГ (болюсной инъекции 70 ед/кг, затем инфузия 15 ед/кг/ч с коррекцией дозы по величине aPTT до достижения величины aPTT, превышающей в 1,5-2,5 раза контрольную) [170]. После лечения больных переводили на амбулаторное лечение, во время которого тем, кому раньше вводили НФГ, два раза в сутки назначали эноксапарин или плацебо. Эта стадия исследования была рандомизированной и двойной слепой. Эноксапарин вводили в среднем 4,6 дня, а НФГ — 3 дня. Комплексный показатель, включавший смертность, частоту развития инфаркта миокарда и потребность в ургентной реваскуляризации (количество приступов возвратной стенокардии, требующее немедленного проведения коронарной реваскуляризации в период госпитализации или после выписки, что приводило к повторной госпитализации и проведению коронарной реваскуляризации) снижалось на 8-е сутки с 14,5 до 12,4% (р=0,048); через 43 дня — с 19,6 до 17,3% (p=0,048). Смертность или частота развития инфаркта миокарда через 14 дней снижалась с 6,9 до 5,7% (p=0,114), через 43 дня — с 8,9 до 7,9% (p=0,276). Амбулаторное лечение не имело существенных преимуществ, более того, при амбулаторном лечении риск сильного кровотечения достоверно повышался. Применение эноксапарина как при стационарном, так и при амбулаторном лечении сопровождалось также повышением риска малых кровотечений.

Исследование FRAXIS включало три параллельные группы и было посвящено сравнению НМГ надропарина, вводимого в течение 6 или 14 дней, с НФГ, который применялся в качестве контроля [219]. В исследование были включены 3468 больных с UA/NSTEMI. Комплексный показатель, включавший смертность, частоту развития инфаркта миокарда или рефрактерной стенокардии, составлял через 14 дней 18,1% в группе НФГ, 17,8% в группе больных, которым вводили надропарин в течение 6 дней, и 20,0% в группе больных, леченных надропарином в течение 14 дней. Через 3 месяца этот показатель соответственно составлял 22,2%, 22,3 и 26,2% (p<0,03) при сравнении данных в группе 14-дневного применения надропарина и в группе введения НФГ. У больных, леченных надропарином, во все периоды исследования отмечалась тенденция к увеличению смертности и повышению комплексного показателя, характеризующего смертность и частоту развития инфаркта миокарда.

Таким образом, в двух исследованиях с эноксапарином продемонстрировано преимущество этого препарата по сравнению с НФГ, а в двух исследованиях (одно с дальтепарином, второе с надропарином) продемонстрировано нейтральное действие или выявлены неблагоприятные тенденции. Такие разнородные результаты можно объяснить целым рядом причин — различиями в группах больных, типе исследования, дозировках гепарина, свойствах различных НМГ (разный молекулярный вес и соотношение антифактора Xa и антифактора IIa), а также другими неидентифицированными влияниями. При метаанализе результатов двух исследований с эноксапарином, с участием 7081 больного выявлено статистически достоверное снижение, приблизительно на 20%, показателя смертности, частоты развития инфаркта миокарда или потребности в срочной реваскуляризации на 2, 8, 14 и 43-й день и для показателя смертности или частоты развития инфаркта миокарда на 8, 14 и 43-й день. На 8, 14 и 43-й день отмечалась также тенденция к снижению смертности [171].

Несмотря на привлекательность сравнения относительных эффектов лечения с помощью различных НМГ, проиллюстрированных на рисунке, следует признать ограниченность такого косвенного сравнения. Единственно надежным является непосредственное сравнение в ходе проведения хорошо спланированного клинического исследования или нескольких исследований. Сравнение различных терапевтических средств (например, различные препараты НМГ) со стандартным препаратом (например, НФГ) в различных исследованиях не позволяет сделать вывод об относительной эффективности различных НМГ, что обусловлено вариабельностью оцениваемых параметров как в контрольной, так и в экспериментальной группе вследствие различий в протоколах исследования, в сопутствующем лечении и т. д. Подобные соображения применимы и к сравнению действия ингибиторов тромбоцитарных гликопротеиновых рецепторов IIβ/IIIα.

В исследовании, проведенном для сравнения эноксапарина с тинзапарином (EVET), два НМГ — эноксапарин и тинзапарин — вводили в течение 7 дней 438 больным с UA/NSTEMI. Предварительные результаты показали, что в группе эноксапарина отмечалось достоверное снижение частоты рецидивов нестабильной стенокардии и потребности в реваскуляризации [529]. Преимуществами применения препаратов НМГ являются простота подкожного введения и отсутствие потребности в мониторинге. Кроме того, препараты НМГ стимулируют тромбоциты меньше, чем НФГ [220], и их применение реже сопровождается развитием вызванной гепарином тромбоцитопении [221]. Они чаще вызывают малые кровотечения. В исследовании ESSENCE малые кровотечения возникали у 11,9% больных, которым вводили эноксапарин, и у 7,2% больных в группе НФГ (p<0,001), а большие кровотечения отмечались соответственно у 6,5 и 7,0%. В исследовании TIMI 11B частота малых кровотечений в больнице составляла соответственно 9,1 и 2,5% (p<0,001), а частота больших кровотечений — 1,5 и 1,0% (p=0,143). В исследовании FRISC большие кровотечения отмечались у 0,8% больных, которым вводили дальтепарин, и у 0,5% больных из группы плацебо, а малые кровотечения — соответственно у 8,2% (у 61 из 746 больных) и 0,3% (у 2 из 760 больных) больных. Вызванную НМГ антикоагуляцию устранили протамином в меньшей степени, чем антикоагуляцию, вызванную НФГ. Кроме того, введение НМГ во время подкожного коронарного вмешательства не позволяет контролировать активированное время свертывания крови, чтобы корректировать дозу антикоагулянта. В исследованиях ESSENCE и TIMI 11B были введены особые требования в отношении прекращения применения эноксапарина перед проведением чрескожного коронарного вмешательства или аортокоронарного шунтирования. Во время подкожного коронарного вмешательства вводили НФГ для достижения величины активированного времени свертывания более 350 секунд. Фармако-экономический анализ исследования ESSENCE продемонстрировал значительную экономию средств при применении эноксапарина [222]. Для больных, которым подкожно вводили НМГ и запланировано проведение аортокоронарного шунтирования, рекомендуется прекратить применение НМГ, а во время операции вводить НФГ. В настоящее время накапливаются данные в отношении безопасности и эффективности сочетанного введения НМГ и антагонистов гликопротеинов IIβ/IIIα или тромболитических препаратов.

В исследованиях FRISC, FRIC, TIMI 11B, а также в FRISC ІІ оценивали возможные преимуществ продолжительного введения НМГ после выписки из больницы. В первых трех исследованиях не удалось продемонстрировать преимущества такого лечения после острой фазы заболевания. В исследовании FRISC с 6-го по 35-й или 45-й день вводили меньшие дозы дальтепарина; в исследовании FRIC больных после первоначального 6-дневного лечения повторно рандомизировали по группам для дополнительного введения дальтепарина в течение 40 дней. В исследовании TIMI 11B период амбулаторного лечения составлял от 5 до 6 недель, а в исследовании FRAXIS — 1 неделю. Исследование FRISC II отличалось по своему типу: дальтепарин вводили всем больным минимум 5 дней [223]. Затем больные были рандомизированы по группам для введения плацебо или дальтепарина два раза в день в течение 90 дней. При анализе результатов исследований было выявлено значительное снижение в группе дальтепарина комплексного показателя, включавшего смертность и частоту развития инфаркта миокарда, через 30 дней (3,1% по сравнению с 5,9%, p=0,002), но не через 3 месяца (6,7% по сравнению с 8,0%, p=0,17). Показатель, характеризующий смертность, частоту развития инфаркта миокарда или частоту реваскуляризации в течение всего периода лечения, уменьшился через 3 месяца (29,1% по сравнению с 33,4%, p=0,031). Преимущества продолжительного применения дальтепарина проявлялись лишь у тех больных, которые отвечали на лечение и у которых в начале исследования был повышен уровень тропонина Т. Эти результаты могут быть одним из показаний для длительного применения НМГ у некоторых больных, которые поддаются лечению или для которых отложено проведение ангиографии.

Более подробную информацию можно получить на сайтах: www.acc.org; www.americanheart.org