Эффективность применения ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы ловастатина у больных прогрессирующей стенокардией (укр)

Гострі коронарні синдроми (ГКС) на теперішній час є важливою проблемою клінічної кардіології. Незважаючи на значні успіхи в розумінні патофізіології і в розробці нових підходів до лікування таких станів, рівень смертності від ГКС і надалі залишається високим. До ГКС відносять нестабільну стенокардію (НС), дрібновогнищевий (без зубця Q) інфаркт міокарда, великовогнищевий (із зубцем Q) інфаркт міокарда, раптову коронарну смерть [1, 5, 8]. Серед варіантів нестабільної стенокардії на особливу увагу заслуговує прогресуюча стенокардія (ПС), прогностичне значення якої полягає в її частій трансформації в інфаркт міокарда або у виникненні раптової коронарної смерті, що становить 5-10% і 2-3% відповідно протягом 6 тижнів навіть при своєчасно проведеному медикаментозному лікуванні [1, 2, 4, 5].

Патогенетичною передумовою розвитку ПС є нестабільність атеросклеротичної бляшки, що значною мірою визначається порушеннями ліпідного обміну. На сьогодні добре відомо, що дисліпідемія є одним із найважливіших факторів ризику виникнення і прогресування ІХС, а необхідність корекції дисліпідемії не викликає сумніву.

Серед численних гіполіпідемічних засобів провідне місце посідають інгібітори ГМГ-КоА-редуктази — статини [4, 10, 11]. Препарати цього класу гальмують синтез холестерину (ХС) у печінці шляхом блокади ГМГ-КоА-редуктази. Їх призначення патогенетично обґрунтоване не лише щодо зниження рівня атерогенних ліпопротеїдів — більш важливим є здатність препаратів цього класу впливати на віддалені результати захворювання, покращувати прогноз у таких хворих. Цікавим є те, що статини є ефективними не лише у хворих з гіперліпідемією — навіть при нормальному рівні холестерину вони покращують результати лікування ІХС, що пов’язують із так званими плеотропними (позаліпідними) ефектами. Серед найбільш значних і виражених плеотропних ефектів — протизапальна дія статинів, яка є надзвичайно суттєвим моментом для стабілізації атеросклеротичної бляшки [4, 9, 10, 11, 12].

На даний час на фармацевтичному ринку вітчизняні статини представлені препаратом Ловастатин-КМП (виробництва ВАТ «Київмедпрепарат») який за короткий час встиг себе зарекомендувати як ефективний, економічно доступний та безпечний препарат для профілактики розвитку і попередження дестабілізації ішемічної хвороби серця [4, 6, 8].

Метою нашого дослідження було оцінити вплив ловастатину на деякі патогенетичні механізми ПС у хворих з різною скоротливістю міокарда при призначенні цього препарату в перші дні розвитку захворювання.

Матеріал та методи

Обстежено 155 хворих на ПС, серед яких 81 пацієнт зі збереженою функцією лівого шлуночка (ФВ ЛШ>45%), а у 74 хворих наявна систолічна дисфункція міокарда (ФВ ЛШЈ45%).

Пацієнти були розподілені на групи залежно від призначеного лікування. Хворі першої (контрольної) групи отримували стандартну терапію ПС, яка включала призначення нітратів, бета-блокаторів, антикоагулянтів та антитромбоцитарних засобів. У пацієнтів другої та третьої груп додатково застосовували ловастатин (ловастатин-КМП), відповідно в дозі 20 мг та 40 мг на добу, разово після вечері. Усіх хворих обстежували при поступленні до стаціонару, на 4-й день перебування в клініці та на 20-21-й день проведеного лікування. У процесі дослідження аналізували клінічний перебіг захворювання, електрокардіографічні ознаки ішемії та стан гемодинаміки за даними ехокардіографії. Крім того, оцінювали концентрацію в сироватці крові розчинних адгезивних молекул: молекули міжклітинної адгезії (intercellular adhesion molecule, s-ІСАМ-1) та адгезивної молекули судинних клітин (vascular cell adhesion molecule, s-VСАМ-1) за методом імуноферментного аналізу з наборами «s-ІСАМ-1 ELISA Kit» та «s-VСАМ-1 ELISA Kit» («Diaclone», Франція). Аналізували також динаміку показників фенотипування ліпідів та агрегаційні властивості крові за функціональною активністю тромбоцитів.

Статистичну обробку отриманих результатів проводили за допомогою комп’ютерної програми «Statistica 5.1».

Результати та їх обговорення

Така сама динаміка спостерігалася при перевірці показників зсідання крові, зокрема, призначення 40 мг ловастатину сприяло зменшенню протромбінового індексу на 12,7% (р<0,001); а також при дослідженні рівня фібриногену крові.

Дещо іншими були показники зсідання крові та динаміка ІАТ у хворих із ФВ ЛШ < 45%. Під час лікування із призначенням ловастатину у відповідному дозуванні дані показники достовірно знижувалися у всіх хворих. Однак навіть після проведеного лікування ІАТ і протромбіновий індекс залишалися високими протягом тривалого періоду, що свідчить про підвищений ризик тромбоутворення саме у пацієнтів зі зниженою скоротливістю міокарда. У цих хворих препарат у дозі 20 мг зменшував ІАТ на 11,7% (р<0,001) проти 4,6% у хворих контрольної групи (р<0,05), а збільшення дози до 40 мг сприяло зниженню ІАТ на 15,4% (р<0,001). Таке саме дозування ловастатину достовірно знижувало протромбіновий індекс (на 4,9%, р<0,001) — більше, ніж у контрольній та другій групах дослідження.

Таким чином, ловастатин у дозі 40 мг на добу ефективно сприяв підвищенню ефективності дезагрегантної терапії аспірином. У хворих зі зниженою ФВ цей ефект був менш значимим, ніж у осіб зі збереженою функцією ЛШ. Слід наголосити, що корекція реологічних і згортальних властивостей крові при використанні 40 мг ловастатину на добу в перші дні розвитку дестабілізації захворювання була більш суттєвою, ніж при призначенні 20 мг препарату в цей самий період.

При аналізі показників фенотипування ліпідів у хворих на ПС зазначено, що у пацієнтів зі збереженою ФВ призначення ловастатину в дозі 20 мг сприяло достовірному зменшенню загального холестерину (ЗХС) сироватки крові (р<0,05) та зростанню вмісту ХС ЛПВЩ (р<0,001), відповідно на 6,54% і 40,7% (табл.). При збільшенні дозування препарату з 20 до 40 мг спостерігався більш виражений гіполіпідемічний ефект, а динаміка показників ліпідограми була достовірною. Так, рівень ЗХС зменшувався з (6,53±0,11) ммоль/л до (6,04±0,10) ммоль/л (р<0,001), а ХС ЛПНЩ — з (6,03±0,28) ммоль/л до (4,89±0,25) ммоль/л (р<0,001). Окрім того, відмічали зростання на 52,2% ХС ЛПВЩ у крові пацієнтів, а рівень ТГ зменшувався на 29,8% (р<0,001).

У хворих на ПС із систолічною дисфункцією ЛШ динаміка показників фенотипування ліпідів у процесі лікування була аналогічною, однак менш значимою. При призначенні 20 мг ловастатину спостерігалося зниження рівня ЗХС з (6,61±0,18) ммоль/л до (6,22±0,19) ммоль/л, вміст ХС ЛПВЩ при цьому достовірно зростав (на 29,1%, р<0,001). У групі, де призначали ловастатин по 40 мг, динаміка ліпідограми була такою: ЗХС зменшувався на 8,6%, ХС ЛПНЩ — на 12,3%, ТГ — на 25,6%. При цьому рівень протиатерогенного ХС ЛПВЩ у сироватці крові зростав з (0,70±0,007) ммоль/л до (1,29±0,09) ммоль/л (р<0,001). У контрольній групі пацієнтів із систолічною дисфункцією міокарда динаміка показників ліпідного спектра крові була найменш сприятливою і недостовірною.

У процесі спостереження оцінювали показники розчинних адгезивних молекул клітин (рис.). У групі осіб із ФВ>45% при призначенні ловастатину в дозі 20 мг рівень s-VСАМ-1 знижувався з (1437,5±4,37) нг/мл до (1398,5±4,34) нг/мл (р<0,05). При збільшенні дози цього препарату до 40 мг зменшення рівня показника було більш значимим — з (1471,1±3,41) нг/мл до (1231,8±4,37) нг/мл (р<0,01). У контрольній групі даний показник не змінювався (р>0,05).

У пацієнтів із ФВ ЛШ>45% внаслідок дії 20 мг ловастатину s-VСАМ-1 знижувався з (1465,4±4,27) нг/мл до (1401,7±3,21) нг/мл (р<0,05), а призначення 40 мг препарату сприяло зменшенню даного показника до (1391,4±2,84) нг/мл (р<0,01).

Аналогічні закономірності ефективності застосування ловастатину спостерігалися і при дослідженні динаміки s-ІСАМ-1. При збільшенні дози ловастатину відзначалася позитивна динаміка зниження даного показника у пацієнтів із ФВ>45%, а також у хворих із систолічною дисфункцією ЛШ. Однак у останньої категорії він залишався вищим, ніж у осіб із нормальною ФВ і становив після лікування (750,4±2,19) нг/мл (р<0,01).

Можливим є таке патофізіологічне пояснення отриманих даних: за умов дестабілізації ІХС ендотелій, що у нормі міцно скріплений міжклітинними адгезивними молекулами, при дестабілізації захворювання стає більш вразливим для проникнення макрофагів-лейкоцитів, а підвищений рівень адгезивних молекул судинних клітин свідчить про наявність передумов до підвищеної нестабільності атеросклеротичної бляшки та її розпаду, а також про вираженість запального процесу на місці звиразкування судинної стінки. Зниження скоротливої здатності міокарда спричиняє поглиблення процесів тромбоутворення в місці звиразкування атеросклеротичної бляшки з відповідним прогресуванням коронарної недостатності.

Динаміка показників ЕхоКГ у процесі лікування ловастатином свідчить про покращення гемодинаміки і зменшення проявів дисфункції міокарда. У осіб із ФВ>45% при призначенні 20 мг ловастатину констатовано зростання ФВ ЛШ з (54,62±0,20)% до (57,69±0,21)% (р<0,05). У групі, де застосовували 40 мг препарату, підвищення скоротливості міокарда було більш вираженим: показник ФВ зріс з (53,44±0,22)% до (57,76±0,24)% (р<0,01). Достовірно (р<0,05) зменшувалися КДО та КСО, що сприяло зростанню як УО, так і ФВ (р<0,01).

Особливо важливим таке покращення скоротливості ЛШ є для хворих із ФВ<45%. У таких хворих при призначенні ловастатину в дозі 20 мг встановлено зростання ФВ з (44,50±0,26)% до (49,29±0,25)% (р<0,05), тобто на 10,8%. При цьому відмічали достовірне (р<0,05), хоча і незначне (на 7,1% і 5,7%) зменшення КДО та КСО. Проте, незважаючи на таку динаміку, ФВ залишалася нижчою за норму. Збільшення добової дози до 40 мг супроводжувалося більш сприятливою серцевою гемодинамікою: КДО зменшився на 8,0% (р<0,01), КСО — на 15,6% (р<0,01), а ФВ зросла з (43,41±0,30)% до (50,40±0,29)% (р<0,01), тобто констатовано її зростання на 16,1%, тоді як у контрольній групі (без застосування ловастатину) збільшення становило лише 4,6%. Динаміка розмірів лівого передсердя у всіх групах була недостовірною.

Таким чином, у процесі лікування хворих на ПС спостерігали покращення скоротливості ЛШ. Ступінь її зростання залежав не лише від вихідного стану скоротливості міокарда, але й від застосованого підходу до лікування. Включення до лікувального комплексу ловастатину дозволило оптимізувати відновлення скоротливості ЛШ, при цьому найбільш ефективним виявилося призначенння ловастатину по 40 мг на добу.

У результаті дослідження доведено, що при застосуванні ловастатину в процесі лікування хворих швидше зменшувалися ознаки клінічної дестабілізації ІХС. При призначенні ловастатину в дозі 20 мг та 40 мг хворим зі збереженою систолічною функцією ЛШ встановлено, що зменшення кількості епізодів больової ішемії та відповідно зменшення кількості таблеток нітрогліцерину спостерігалося в більшості пацієнтів з 5-го по 10-й день. У контрольній групі стабілізація ПС була тривалішою, і навіть на 20-й день проведення стандартної терапії констатувалися прояви ангінального больового синдрому, що купувалися таблетками нітрогліцерину.

У хворих зі зниженою скоротливістю міокарда стабілізація перебігу захворювання була повільнішою. Навіть на 20-й день мали місце прояви больової ішемії у всіх групах. Однак значно менше їх було в осіб, яким призначали додатково ловастатин у дозі 40 мг.

За результатами дослідження проведено аналіз клінічних симптомів серцевої недостатності та вивчена їх динаміку в процесі лікування. Якщо на початку лікування в групах осіб із нормальною ФВ ЛШ задишка, серцебиття та загальна слабкість констатувалися практично у всіх хворих на ПС (100,0%), то в процесі проведеної терапії ці ознаки зменшувалися. Найменша кількість пацієнтів, у яких утримувалися зазначені вище скарги, була серед тих, кому призначали препарат у дозовому режимі 40 мг. Серед хворих із систолічною дисфункцією ЛШ прояви серцевої недостатності спостерігалися в більшої кількості осіб, що не залежало від призначеного дозового режиму ловастатину. У процесі лікування ловастатином у дозі 20 мг прояви задишки при навантаженні залишалися у половини хворих (50,0%), а при використанні дози 40 мг — у третини (35,0%). У групі, де застосовували стандартну терапію ПС, зазначені вище скарги навіть при повторному обстеженні мали приблизно 2/3 хворих. Це свідчить, що відновлення коронарного кровообігу при зниженій скоротливості є значно тривалішим, а отже, і стабілізація перебігу захворювання відбувається повільніше.

Таким чином, застосування у хворих на ПС на фоні стандартної терапії ловастатину з першого дня лікування забезпечує корекцію ряду клінікопатогенетичних ланок захворювання, що в цілому сприяє підвищенню ефективності лікування хворих. У період дестабілізації ІХС доцільним є застосування ловастатину в добовій дозі 40 мг. Такий лікувальний підхід рекомендується як у хворих зі збереженою систолічною функцією ЛШ, так і за умов систолічної дисфункції ЛШ. У хворих з ознаками лівошлуночкової дисфункції дестабілізація ІХС є більш стійкою і тривалою, що часто потребує застосування додаткових лікувальних заходів, які б забезпечували корекцію скоротливості міокарда ЛШ.

Висновки

1. Застосування у хворих на ПС на фоні стандартної терапії ловастатину з першого дня лікування забезпечує корекцію ряду клініко-патогенетичних ланок захворювання, що в цілому сприяє підвищенню ефективності лікування хворих.
2. При використанні ловастатину швидше зменшуються ознаки клінічної дестабілізації ІХС з більш швидкою позитивною динамікою ознак ішемії.
3. Застосування ловастатину у хворих з прогресуючою стенокардією в перші дні розвитку захворювання сприяє значному зменшенню ознак дисліпопротеїдемії.
4. При призначенні ловастатину спостерігається покращення реологічних і згортальних властивостей крові, що може свідчити про підвищення ефективності антиагрегаційної та антикоагулянтної терапії.
5. Ловастатин у дозі 40 мг сприяє оптимізації гемодинамічних параметрів, а саме покращенню скоротливої здатності міокарда за даними ехокардіографії та більш швидкому зменшенню клінічних ознак серцевої недостатності.
6. За впливом на ліпідний обмін, гемостаз, клінічні та гемодинамічні параметри більш ефективною і доцільною до призначення при прогресуючій стенокардії є доза 40 мг ловастатину.

Література

1. Бобров В. А. Острые коронарные синдромы и современные подходы к их лечению// Международный медицинский журнал, 2000, № 4, с. 4-7.
2. Бувальцев В. Й. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний // Международный медицинский журнал, 2002, № 2, с. 202-205.
3. Волков В. И., Запровальная О. Е., Ладний А. И. Коррекция тромботических нарушений при ишемической болезни сердца. К., Книга плюс, 2001, 112&nbsp;с.
4. Либов И. А., Гультикова О. С. Некоторые клинические аспекты применения статинов для лечения больных ишемической болезнью сердца и гиперлипидемиями // Московский медицинский журнал, 2001, № 12, с. 14-15.
5. Лутай М. И., Слободской В. А. Дисфункция эндотелия при ишемической болезни сердца: значения и возможные пути коррекции. Часть III. Возможные пути коррекции дисфункции эндотелия (роль статинов и некоторых веществ) // Український кардіологічний журнал, 2001, № 5, с. 88-94.
6. Лутай М. І. Попередження та медикаментозне лікування ішемічної хвороби серця // Лікування та діагностика, 2001, №3, с. 19-25.
7. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия. М., Медицина, 1995, 247 с.
8. Серцево-судинні захворювання. Класифікація, схеми діагностики та лікування / За ред. В. М. Коваленка та М.І. Лутая, К., Моріон, 2002, 72 с.
9. Kwak B., Mulhaupt F., Myit S. et al. Statins as a newly recognized type of immunomocjulator// Nat. Med. — 2000, V. 6, P. 1399-1402.
10. Munford R. S. Statins and acute-phase response// N. Engl. J. Med. — 2001, V. 344, P. 2016-2018.
11. San J. W., Koh K. K., Ahn J. Y. et al. Effects of statin on plague stability and thrombogenicity in hypercho-lesterolemic patients with coronary artery disease// Int. J. Cardiol. — 2003.-V. 88(1).-P. 77-82.
12. Tober J. A. Case history: Lovastatin and beyond: the history of the HMG-CoA-reductase inhibitors // Nat. Rev. Drag. Discov.-2003.-V. 2(7).-P. 517-526.