Какие антигипертензивные препараты следует считать препаратами выбора?

Что происходит в Украине с артериальной гипертензией (АГ) по данным статистики? Из года в год количество больных с АГ в нашей стране увеличивается. Согласно статистическим данным МЗ Украины за 2002 год, зарегистрировано 9 107 613 больных, то есть 22,6% населения в возрасте 35-64 лет. О чем говорят эти данные? Хорошо это или плохо — увеличение распространенности АГ?

«Конечно, плохо», — скажут многие и будут правы: цифры говорят об отсутствии эффективной первичной профилактики АГ. И чем больше распространенность АГ в популяции, тем чаще будут развиваться осложнения АГ и, следовательно, увеличиваться смертность, обусловленная АГ. Существует прямая корреляционная зависимость между этими показателями (r=0,78). Распространенность АГ у лиц 35-64 лет в странах Западной Европы также высока и колеблется от 38 до 55%, лишь в США этот показатель самый низкий — 27,8% (K. Wolf-Maier et al., 2003).

«Конечно, хорошо», — скажут многие и также будут правы: увеличение распространенности — положительное явление, оно может привести к повышению эффективности лечения АГ, а значит, к уменьшению частоты осложнений и смертности вследствие АГ. Но приведет ли? Ведь мы выявляем пока далеко не всех больных с АГ, а значит, и лечим не всех. Кроме того, выявление АГ и ее эффективное лечение — это не одно и то же.

К сожалению, в настоящее время мы знаем о количестве больных с АГ в популяции только по их обращению к врачам или при случайном выявлении АГ во время медкомиссии, при обследовании по поводу другого заболевания. В большинстве случаев АГ протекает асимптомно, и к врачам обращаются больные уже с запущенной или осложненной АГ, значительное число больных остаются и вовсе невыявленными.

Следует признать очевидный факт, что выявить АГ у всех больных в Украине все же достаточно просто, нужно только регулярно измерять артериальное давление (АД). Для этого необходимы: желание больных, сфигмоманометр, пациент и врач. Так как врачей, пациентов, да и сфигмоманометров у нас предостаточно, то решение проблемы состоит только в желании выявить АГ. То есть, это дело времени.

Эффективное лечение больных АГ — действительно очень сложная проблема. Давайте рассмотрим данные статистики и попытаемся определить, к чему привело увеличение распространенности АГ в Украине за последние два года. Как видно из таблицы 1, распространенность АГ привела к увеличению числа цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ), ишемической болезни сердца (ИБС), к увеличению смертности от АГ, ИБС и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). И это логично. Нелогичными и непонятными остаются уменьшение заболеваемости инсультом, а также механизмы снижения смертности от инсульта и ЦВЗ. Возникает вопрос, от чего же тогда умирают больные АГ?

Если не брать во внимание проблему точности статистики по ССЗ в Украине, то статистические данные можно объяснить лишь одним — увеличением распространенности АГ, которое не приводит к улучшению качества лечения этих больных. И это при хорошо всем известных серьезных последствиях АГ и знаниях о положительном влиянии эффективного лечения на прогноз заболевания.

Как больные АГ лечатся в реальной жизни? Недостаточное лечение АГ не является особенностью только населения Украины. Мы столкнулись с самой распространенной проблемой — качеством лечения АГ. Опыт стран, где уже давно работают национальные программы по АГ, показывает, что от 66 до 95% больных с АГ лечатся плохо, не достигая необходимого снижения АД до < 140/90 мм рт. ст. Так, в Европе принимают антигипертензивные препараты 25-32% больных, а эффективно лечатся только 5-9%. Подобные показатели самые высокие в США: лечатся 59% больных АГ, эффективно — 34% (K. Wolf-Maier et al., 2003).

Как лечат больных АГ в Украине? К сожалению, мы очень мало об этом знаем. В тезисах доклада, опубликованного в материалах XIX конгресса международного общества по АГ (Прага, 2002), представленного от Института кардиологии им. Н. Д. Стражеско АМН Украины сказано следующее:

«В эпидемиологическом исследовании, включающем 1995 городских жителей, выявлено, что АГ страдают 34% трудоспособного населения в возрасте 20-64 лет, хотя, по данным официальной статистики, эта цифра составляет 18,8%. Таким образом, половина больных с АГ не выявляется; 84,8% знают о наличии у них повышенного АД и 61% из них лечатся антигипертензивными препаратами. Эффективность лечения — 20,9%. Из препаратов на первом месте (19,2%) находятся центрально действующие препараты (по-видимому, клофелин и препараты раувольфии) и вазодилататоры (7,2%). 14,5% больных принимают блокаторы кальциевых каналов, 12% — ингибиторы АПФ, 9,6% — β-блокаторы и 3% — диуретики. Только 10% больных получают рекомендации от врачей об изменении образа жизни и по нефармакологическому лечению АГ» (J. Hypert, 2002).

Как можно это прокомментировать? По данным эпидемиологического исследования, практически все больные знают о наличии у них АГ, лечатся, как правило, самостоятельно, в основном устаревшими или наиболее дорогостоящими препаратами, но с эффективностью лечения, приближающейся к мировому уровню. При этом, только 10% больных получают полную информацию о своей болезни от врача. Насколько это соответствует реальности, сказать сложно. Но этого достаточно, чтобы сделать вывод, что мы плохо лечим АГ. Эту ситуацию необходимо тщательно проанализировать, определить ее причины, разработать мероприятия по преодолению недостатков.

Почему больные АГ не лечатся? Мы прекрасно знаем, что уменьшение частоты осложнений и смертности при АГ достигается при длительном пожизненном лечении, эффективно снижающим АД препаратом или комбинацией препаратов. По крайней мере, в исследованиях, где было выявлено уменьшение частоты осложнений и смертности, лечение продолжалось минимум 2-3 года (без перерывов). Что же мешает эффективному лечению АГ?

Наиболее частые причины неадекватного лечения АГ со стороны врача и больного представлены в таблице 2.

Комплайенс (строгое выполнение больным рекомендаций врача) имеет важнейшее значение при лечении АГ, так как оно должно быть пожизненным. Нарушения комплайенса: отказ больного от лечения, прекращение приема препарата, уменьшение его дозы приводят к снижению или к отсутствию эффекта от лечения. На комплайенс влияют следующие факторы (табл. 3).

Каким должно быть лечение АГ? С какого препарата начинать лечение? Как разобраться в огромном количестве антигипертензивных препаратов, находящихся в арсенале терапевта? Согласно рекомендациям ВОЗ (1999) и Украинского научного общества кардиологов (1999) в качестве препарата выбора может быть использован любой препарат из шести классов антигипертензивных средств. Это — диуретик, β-блокатор, блокатор кальциевых каналов, α-блокатор, ингибитор АПФ или блокатор рецепторов ангиотензина (БРА). Это довольно либеральные рекомендации, которые устраивают большинство фармацевтических компаний.

Но есть и альтернативная точка зрения в отношении выбора препарата. Так, в 2002 году исполнилось 30 лет самой старой программе борьбы с АГ (США, 1972). Самые высокие показатели успешного лечения АГ в мире (34% больных) были достигнуты при действующих с 1993 года рекомендациях, где небольшие дозы тиазидов и тиазидоподобных диуретиков и/или β-блокаторы предлагалось использовать как препараты выбора при отсутствии противопоказаний или специальных показаний к назначению препаратов других классов (JNC 6, 1997). Эти рекомендации с некоторыми изменениями остаются действительными и по сей день (JNC 7, 2003). Следует отметить, что они не только наиболее правильно отражают уровень знаний, основанный на результатах многочисленных клинических исследований, но и показали успешность такого подхода к лечению АГ на практике.

Почему тиазиды и тиазидоподобные диуретики лучше? Споры по поводу того, какой препарат лучше, идут давно. Причем, длительное время врачи были убеждены, что диуретики не уменьшают частоты сердечно-сосудистых осложнений. Еще одним фактором, сдерживающим широкое применение диуретиков в лечении АГ, были опасения возникновения метаболических побочных эффектов. Диуретики старались не назначать при гипергликемии, гиперлипидемии и ИБС. В настоящее время такой взгляд считается устаревшим.

В последние годы акцент в исследованиях по АГ сместился в сторону сравнительной оценки эффективности антигипертензивных препаратов в предупреждении сердечно-сосудистых осложнений. Учитывая, что клинические исследования отличаются по дизайну, весьма вариабельны по выбору групп лечения и групп сравнения, в оценке результатов исследований важен метаанализ.

Данные одного из первых метаанализов показали, что существенных различий в снижении частоты развития инсульта, инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности между классами антигипертензивных препаратов нет. Незначительная разница в эффективности между классами антигипертензивных средств объяснялась различиями в характеристиках обследованных больных (Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration, 2000).

В последующем метаанализе, включавшем 62 605 больных, на основании оценки эффективности и стоимости лечения антигипертензивными препаратами всех классов был сделан вывод о том, что препаратами выбора в лечении АГ должны быть диуретики и β-блокаторы (Lancet, 2001).

Самый полный на сегодняйший день метаанализ эффективности антигипертензивной терапии проведен совсем недавно B. Psaty с соавторами (2003). В этом метаанализе собраны данные 42 исследований, включавших 192 478 больных, в нем показано, что по всем сердечно-сосудистым конечным точкам диуретики в низких дозах были эффективнее, чем плацебо. Антигипертензивные препараты других классов — β-блокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов, α-блокаторы и БРА — хотя и были значительно выше по сравнению с плацебо, но ни один класс не продемонстрировал более высокую эффективность, чем диуретики в небольших дозах при лечении основных сердечно-сосудистых осложнений.

В этом метаанализе также показано, что лечение препаратами разных классов приводит к незначительной, недостоверной разнице в снижении АД по сравнению с диуретиками (табл. 4; K. Wolf-Maier с соавт., 2003).

В целом, результаты лечения диуретиками были достоверно лучше, чем препаратами других классов в предупреждении сердечно-сосудистых осложнений в 8 из 30 сравнительных исследований; в остальных преимущество диуретиков было либо недостоверным (13), либо более эффективным было лечение другими антигипертензивными препаратами (5), либо различий не выявлено (4). При этом тиазиды и тиазидоподобные диуретики уменьшали частоту осложнений ИБС, уровень холестерина существенно не изменялся, происходило минимальное повышение уровня глюкозы, клинически незначимое, при лечении диуретиками частота СН и почечных осложнений уменьшалась.

Исследование ALLHAT (2002) — одно из последних рандомизированных сравнительных исследований, в котором показано, что применение тиазидоподобных диуретиков эквивалентно по эффективности ингибиторам АПФ и блокаторам кальциевых каналов в профилактике осложнений ИБС и общей смертности. Диуретики приводили к уменьшению риска развития сердечной недостаточности по сравнению с антагонистами кальция на 38%, ингибиторами АПФ на 20% и риска развития инсульта на 15% по сравнению с ингибиторами АПФ.

Основной вывод этого исследования: низкодозовые диуретики являются препаратами выбора практически у всех больных с АГ из-за преимуществ в профилактике осложнений АГ и меньшей стоимости.

Больным, которые по разным причинам не могут принимать диуретики, можно назначать ингибиторы АПФ и антагонисты кальция.

Результаты исследования ALLHAT сразу же вызвали волну комментариев во всем мире. Причем, одни говорили о возрождении диуретиков и о революционном значении этого исследования, результаты которого должны привести к изменению в популяционной стратегии лечения АГ. Другие — о том, что не нужно делать скоропалительных выводов и необходимо ждать дополнительных уточнений.

Выводы данного исследования действительно имеют важное значение для лечения АГ, они вполне конкретны и не дают оснований для сомнений. Но что нового мы узнали из исследования ALLHAT, что было неизвестным до сих пор? Что диуретики лучше, известно давно. Исследование ALLHAT только подтвердило эти данные и еще раз убедительно показало беспочвенность опасений при использовании диуретиков.

Соотношение стоимость–эффективность при лечении АГ. Когда все антигипертензивные препараты одинаково эффективны в снижении АД и частоты осложнений и смертности, основным в выборе средства лечения АГ становится его стоимость.

В рекомендациях ВОЗ (1999) по лечению АГ сказано, что в странах с переходной экономикой наиболее оправданным, с точки зрения соотношения эффективность–стоимость, является лечение, включающее препараты с более низкой стоимостью (например, брендовые диуретики и/или β-блокаторы, генерики ингибиторов АПФ, БРА и антагонистов кальция). Возникает ряд вопросов. Почему в рекомендациях ВОЗ для стран с переходной экономикой рекомендуются диуретики и/или β-блокаторы и почему именно брендовые? Потому что при одинаковой эффективности лечение диуретиками и β-блокаторами имеет меньшую стоимость, даже при использовании брендового препарата. В исследовании SHEP (2000) также отмечено, что при лечении АГ самое низкое соотношение стоимость–эффективность при использовании диуретиков, далее следуют β-блокаторы, затем ингибиторы АПФ. Самым высоким это соотношение оказалось для блокаторов кальциевых каналов.

Давайте и мы посчитаем, во что обходится больному лечение АГ в Украине? Стоимость антигипертензивных брендовых препаратов в аптеках Украины представлена в таблице 5.

Таким образом, в Украине наиболее экономически выгодный способ лечения АГ — использование диуретиков и β-блокаторов. Однако, если пациент не может позволить себе более дорогое лечение, это не означает, что оно не является оптимальным.

Почему мы говорим о брендах? Потому, что понятие «бренд» зачастую становится синонимом безопасности в условиях страны с переходной экономикой, где требования к регистрации препаратов и контроль за их качеством не находятся на должном уровне. В такой ситуации больные могут использовать оригинальные препараты-бренды, как правило, более качественные за счет соблюдения фирмой-разработчиком технологии изготовления и надлежащего контроля за качеством. Примером может служить представленный выше единственный брендовый тиазидоподобный диуретик на рынке Украины — Арифон Ретард. По антигипертензивному эффекту он сопоставим с амлодипином 5 мг в сутки (J.P. Emeriau, 2001) и эналаприлом 20 мг в сутки (P. Gosse, 2003). Лечение Арифоном Ретард пациенты переносят лучше, чем амлодипином, и при этом он не влияет на метаболизм глюкозы и липидов. Таким образом, в условиях Украины лечение Арифоном Ретард для пациентов с АГ является клинически обоснованным и экономически выгодным. Каким должно быть лечение АГ второго плана? Если в отношении тиазидов и тиазидоподобных диуретиков, как препаратов выбора в лечении неосложненной АГ, сомнений нет, то каким должно быть лечение при осложненной АГ, при наличии сопутствующей патологии либо противопоказаний к назначению или непереносимости диуретиков, остается малоизученным вопросом. Это связано с отсутствием крупных исследований по сравнительной оценке антигипертензивной терапии второго плана, к которой можно отнести ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов, БРА и β-блокаторы. До получения результатов таких исследований можно предложить следующий подход.

β-блокаторы. Помимо антигипертензивных свойств, они обладают выраженным антиишемическим и антиаритмическим действием, что позволяет использовать их в качестве первичной и вторичной профилактики внезапной смерти. Поэтому β-блокаторы — препараты выбора у больных АГ в сочетании с ИБС, особенно после острых коронарных синдромов, а также у больных с любыми нарушениями ритма сердца. Они также показаны больным с выраженным вегетативным компонентом и гиперкинетическим типом кровообращения, которое проявляется клинически в виде повышения ЧСС (более 80 уд/мин), при мигрени, при подготовке больного к операции. Причем, в последние годы в клиническую практику вошли β-блокаторы, характеризующиеся длительным периодом полувыведения, а также с метаболической нейтральностью, связанной с высокой степенью β₁-селективности.

По данным статистики, приблизительно каждый второй больной с АГ имеет сопутствующую ИБС, часто протекающую скрыто (в том числе острые формы ИБС), и поэтому не диагностируемую своевременно. По этой причине, а также из-за невысокой стоимости β-блокаторов, они должны оставаться препаратами выбора в начальной и в базисной терапии АГ в Украине.

Доказано, что ингибиторы АПФ не только эффективны при вторичной профилактике ИБС и СН, но и предпочтительнее других препаратов при наличии сахарного диабета и почечной патологии.

В настоящее время достоверных отличий в эффективности небольших доз тиазидов, тиазидоподобных диуретиков и БРА не установлено. Однако число исследований по БРА небольшое, и их данные не имеют большого практического значения.

Блокаторы α-рецепторов не должны рассматриваться как препараты выбора в лечении АГ. Это связано с преждевременным окончанием исследования ALLHAT вследствие увеличения частоты развития сердечной недостаточности у больных, получавших доксазозин, по сравнению с больными, использовавшими тиазидоподобный диуретик. В настоящее время существует точка зрения, что доксазозин не следует применять при АГ при монотерапии, а только как антигипертензивный препарат третьего плана у больных с гипертрофией простаты. Подтверждением этого вывода может быть исключение α-блокаторов из основных классов антигипертензивных препаратов в рекомендациях JNC 7 (США, 2003).

Повышение квалификации врача при лечении АГ — также очень важный фактор. На XII Европейской конференции по АГ (Прага, 2002) было подтверждено значение образовательной программы в улучшении качества лечения больных АГ. Так, после его проведения частота использования ингибиторов АПФ не изменилась, составляя 64,7%, диуретиков — увеличилась с 40 до 59,6% (причем Арифона Ретарда с 28,5 до 48,9%, а гидрохлортиазида уменьшилось с 43,2 до 36,3%, прием фуросемида значительно сократился, с 25,7 до 9,1%). Частота приема блокаторов кальциевых каналов осталась неизменной (22%), назначение препаратов короткого действия сократилось в два раза, частота приема β-блокаторов несколько возросла, с 18,9 до 23,9% (J. Hypert, 2002). Таким образом, образовательные программы просто необходимы в улучшении качества лечения.

Наступил ли конец дебатам об эффективности и безопасности диуретиков в лечении АГ? Тиазиды и тиазидоподобные диуретики в виде монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными препаратами высоко эффективны в снижении АД, в уменьшении частоты сердечно-сосудистых осложнений и смертности, безопасны у больных с неосложненной АГ, у пожилых с АГ (SHEP, 1991; B. Psaty et al., 2003) и у больных АГ с сопутствующим сахарным диабетом (STOP-2, 1999; ALLHAT, 2002). Таким образом, предмета спора больше не существует.

Какое лечение АГ следует рекомендовать в настоящее время? Сейчас, как никогда, ясно и обоснованно то, что лечение АГ должно проводиться на основании соотношения стоимость–эффективность. Эффективность основных классов антигипертензивных препаратов приблизительно одинакова, на первый план выходят стоимость и удобство лечения, так как это основные факторы, обеспечивающие длительную приверженность больных к лечению, а значит, и результативность лечения.

Золотым стандартом лечения в настоящее время являются тиазиды и тиазидоподобные диуретики. Если АД нормализуется препаратами других классов и при этом отсутствуют побочные эффекты, то решение о смене лечения принимают врач и его пациент (вопрос стоимости). Если же АД при лечении препаратом другого класса остается выше 140/90 мм рт. ст., следует добавлять небольшие дозы диуретиков. Если АД не нормализовалось после назначения диуретика, логичным будет назначение β-блокатора либо препарата другого класса. По данным клинических исследований, включая ALLHAT, более чем у половины больных для нормализации АД, кроме диуретика, требуется назначение нескольких (двух или трех) препаратов, особенно это касается пожилых пациентов, больных с сахарным диабетом или почечной патологией.

Выводы. Основываясь на имеющейся информации о последних клинических исследованиях о распространенности АГ и ИБС, об эффективности и стоимости лечения АГ, представляются обоснованными следующие рекомендации по начальному и базисному лечению АГ.

Тиазиды и тиазидоподобные диуретики, β-блокаторы или комбинация β-блокаторов с тиазидоподобными диуретиками должны быть препаратами выбора для начальной и базисной терапии неосложненной АГ. Ингибиторы АПФ, БРА, блокаторы кальциевых каналов или комбинация ингибиторов АПФ, БРА, блокаторов кальциевых каналов с тиазидоподобными диуретиками — возможная альтернатива, особенно при наличии специальных показаний, то есть должны быть лечением второго плана (рис.).

Без сомнения, ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов и БРА следует использовать в лечении АГ. Но они не более эффективны в профилактике сердечно-сосудистых осложнений, чем диуретики.

Литература

1. Blood pressure lowering treatment trialist collaboration. Lancet 2000, 356, 1955-64.
2. The Sixth report of joint National committee on prevention, detection, evaluating and treatment of high blood pressure. Arch. Intern. Med., 1997, 157, 24123-46.
3. Ramsey L., Williams B., Johnston G. British hypertension society guidelines for hypertension management: summary. BMJ, 1999, 319, 630-5.
4. 1999 World Health Organization — International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. J. Hypertens, 1999, 17, 151-83.
5. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators (HOPE). Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on death from cardiovascular causes, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. N Engl. J Med, 2000, 342, 145-53.
6. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet, 2001, 358, 1033-41.
7. Psaty B., Smith N., Siscovick D. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first-line agents: a systematic review and meta-analysis. JAMA, 1997, 277, 739-4.
8. Psaty B., Lumley T., Furberg C. Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents. JAMA, 2003, 289, 2534-44.
9. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensine-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs. diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA, 2002, 288, 2981-97).
10. Wolf-Maier K., Cooper R., Banegas J. Hypertension prevalence and blood pressure levels in 6 European countries, Canada and the United States. JAMA, 2003, 289, 2363-9.
11. Moser M. The cost of treating hypertension: can we keep it under control without compromising the level of care? Am. J. Cardiol., 1998, 11, 120-127s).
12. SHEP (ХХП конгресс ЕОК, 2000, № 2565).