Легочная гипертензия в клинической практике

Легочную гипертензию (ЛГ) диагностируют при повышении среднего давления в легочной артерии более 25 мм рт. ст. в покое и 30 мм рт.ст. во время физической нагрузки. Выделение данной диагностической категории позволяет определять тактику ведения пациента. Различают первичную и вторичную ЛГ, развивающуюся как осложнение основного заболевания. Первичная ЛГ — быстропрогрессирующее заболевание, частота которого составляет один случай на 1-2 млн. населения, чаще болеют женщины. Распространенность вторичной ЛГ велика и зависит от основных заболеваний. В 1998 году под эгидой ВОЗ состоялся симпозиум, посвященный проблеме ЛГ. Одним из наиболее важных его итогов стала разработка классификации ЛГ, базирующейся на современных знаниях патогенеза и тактики лечения заболеваний, связанных с патологией сосудов малого круга кровообращения. Выделяют класс артериальной ЛГ, который включает первичную ЛГ, системные сосудистые заболевания, патологические процессы, осложненные портальной гипертензией, а также ВИЧ-инфицирование. Венозная ЛГ верифицируется при поражении легочных вен, ее общим клиническим признаком является левожелудочковая недостаточность. У каждого пациента рекомендуется определять степень функциональных нарушений с учетом уровня физической активности и адаптации к градациям классификации сердечной недостаточности по NYHA. В зависимости от величины систолического давления в легочной артерии выделяют четыре степени ЛГ: 1-я степень — от 25 до 50 мм рт. ст.; 2-я степень — от 51 до 75 мм рт. ст.; 3-я степень — от 76 до 110 мм рт. ст., 4-я степень — выше 110 мм рт. ст.

Вследствие того, что в группу ЛГ включены нозологически неоднородные заболевания, говорить о единой концепции патогенеза ЛГ не представляется возможным. Единого взгляда на механизмы развития первичной ЛГ до настоящего времени не существует. Наиболее распространенные теории — вазоконстрикторная, тромботическая, эмболическая, аутоиммунная. Особое внимание уделяется повреждению эндотелия легочных сосудов. В исследованиях, проведенных в последнее время, выявлен ген, регулирующий рост и пролиферацию клеток и локализованный на 2g 33-й хромосоме, который отвечает за наследственную предрасположенность (BMPR-II). Наследование происходит по аутосомно-доминантному типу.

Одним из пусковых механизмов развития вторичной ЛГ может быть гипоксия, которая обусловливает повышение давления в легочной артерии, так как является сильным стимулятором вазоконстрикции. Эффект гипоксии потенцируется ацидозом за счет прямого влияния на легочные сосуды. При хронических обструктивных заболеваниях легких определенную роль играет уменьшение объема легочной паренхимы. Значимую роль в прогрессировании ЛГ отводят тромбозу in situ, развивающемуся в результате нарушения функции эндотелия в виде изменения соотношения метаболитов простациклина и тромбоксана в сторону последнего, также снижается синтез оксида азота (NO) на фоне роста секреции эндотелина. Прогрессирование повышения давления вызывает гипертрофию мышечного слоя стенки легочной артерии, а затем и периферических легочных сосудов. Легочное сосудистое русло становится более ригидным и менее реактивным к изменениям сердечного выброса, что, в конечном итоге, приводит к формированию гипертрофии и недостаточности правых отделов сердца, то есть легочного сердца.

Клинические проявления ЛГ зависят от характера основного заболевания, которые могут преобладать при умеренной выраженности ЛГ. Первые симптомы неспецифичны, что значительно затрудняет раннюю диагностику ЛГ. Наиболее характерный признак — инспираторная одышка, связанная с физической и эмоциональной нагрузкой, что объясняется фиксированным малым объемом сердца. Для артериальной ЛГ развитие сердечной астмы и отека легких не характерно, усиление одышки в данном случае связано с повышением давления в легочной артерии, так называемым гипертоническим кризом в малом круге кровообращения. Больные жалуются на общую слабость, быструю утомляемость, головокружение и обмороки — признаки малого сердечного выброса, не способного увеличиваться при нагрузке из-за уменьшения притока крови к левому сердцу. Этим феноменом объясняются и боли в сердце, в патогенезе болевого синдрома также имеет значение гипертрофия правого желудочка, растяжение легочной артерии с рефлекторным сужением коронарных сосудов. В клинической картине могут наблюдаться сухой кашель, кровохарканье, осиплость голоса. Кровохарканье более характерно для венозной ЛГ при развитии инфаркта легких вследствие тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). К сожалению, период между появлением симптомов и установлением диагноза ЛГ, по данным экспертов ВОЗ, основанных на 10-летнем анализе, может достигать трех лет, что, вероятно, связано с неспецифической клинической картиной.

Диагностика ЛГ проводится в основном методом исключения других заболеваний и включает: рентгенологическое исследование органов грудной полости, ЭКГ, эхокардиографию, исследование функции внешнего дыхания, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, тест с физической нагрузкой, анализ сатурации артериальной крови, лабораторные исследования (оценка гемостаза, скрининг аутоантител: АНЦА, SCL-70 фосфолипидным; выявление ВИЧ, маркеров гепатита В и С). В дифференциальной диагностике безусловно играют роль магнитно-резонансная томография, спиральная компьютерная томография, которые, по возможности, необходимо проводить всем пациентам с ЛГ неясной этиологии в специализированных стационарах. Перфузионная сцинтиграфия имеет важное значение для исключения ТЭЛА, для которой более характерны сегментарные и более крупные очаги нарушения перфузии, в то время как при первичной ЛГ чаще определяются субсегментарные нарушения перфузии. Необходимость проведения ангиопульмонографии в последнее время несколько уменьшается из-за внедрения неинвазивных высокоразрешающих методов визуализации. Катетеризация правых отделов сердца занимает центральное место в диагностике, в частности первичной ЛГ, является золотым стандартом диагностики врожденных пороков сердца, с которыми чаще всего приходится дифференцировать первичную ЛГ, а также в определении уровня давления в легочной артерии и других показателей центральной гемодинамики. Согласно рекомендациям по ведению ЛГ в клинической практике, принятых Британским обществом кардиологов, ревматологов и торакальным обществом (2001), диагноз ЛГ должен быть подтвержден после выполнения эхокардиографии и катетеризации правых отделов сердца, некоторым пациентам целесообразно осуществлять и катетеризацию левых отделов сердца. При выполнении эхокардиографии оценивают систолическое давление в легочной артерии на основе регургитационного потока на трикуспидальном клапане и давления в югулярных венах.

Большие трудности в лечении артериальной ЛГ, особенно первичной, связаны с тем, что вопросы этиологии и патогенеза заболевания все еще не нашли своего решения, поэтому терапия в большей степени носит симптоматический характер. Среди общих рекомендаций следует учитывать факторы, способные спровоцировать ухудшение течения заболевания: физические нагрузки, простудные заболевания, нахождение в высокогорных районах, иногда беременность, применение пероральных контрацептивов. Основные цели медикаментозного лечения: снижение давления в легочной артерии, предотвращение прогрессирования болезни, а в терминальной стадии заболевания — терапия недостаточности кровообращения. При лечении форм ЛГ, обусловленных аномалиями сердца и сосудов, тромбоэмболическим синдромом, обструктивными заболеваниями легких, одно из приоритетных направлений — терапия основного заболевания.

Медикаментозное лечение направлено на три основных патофизиологических механизма: вазоконстрикцию, тромбоз и пролиферацию. Основу лечения составляют антикоагулянты (варфарин), вазодилататоры (антагонисты кальция и простагландины), препараты простациклина, воздействующие на пролиферативные процессы в интиме и адвентиции сосудов легких. Антикоагулянты эффективны на всех стадиях ЛГ. Наиболее часто назначают варфарин, который увеличивает продолжительность жизни, хотя на общее состояние больного обычно не влияет. Выявлено, что длительное использование антикоагулянтов повышает выживаемость у взрослых пациентов. При значительном повышении давления в правом предсердии и появлении правожелудочковой недостаточности (отеки, асцит) применяют диуретики, но они не всегда при ЛГ облегчают одышку. Эффективность сердечных гликозидов в лечении ЛГ не подтверждена. Дигоксин назначают с осторожностью из-за риска аритмогенного эффекта, только в случае декомпенсированной правожелудочковой недостаточности. Кислород применяют при гипоксемии в состоянии покоя и во время физических нагрузок, а также при наличии признаков правожелудочковой недостаточности. Кислородотерапия показана пациентам с паренхиматозными заболеваниями легких, при наличии открытого овального окна. При врожденных пороках сердца со сбросом справа налево кислородотерапия неэффективна. К сожалению, использование только диуретиков, сердечных гликозидов, кислорода, как правило, малоэффективно, и в большинстве случаев летальный исход наступает в течение 2-3 лет от начала терапии.

Наиболее распространенной группой препаратов для лечения артериальной ЛГ являются вазодилататоры. И хотя на сегодняшний день не существует ни одной группы сосудорасширяющих препаратов, селективно воздействующих на легочные сосуды, ряд препаратов могут вызвать расширение сосудов малого круга наряду с дилатацией сосудов большого круга кровообращения. На примере нифедипина показана эффективность антагонистов кальция (АК) дигидропиридинового ряда в снижении давления в легочной артерии и улучшении качества жизни, выживаемости в группе пациентов, которые ответили на лечение (документированная в 95% случаев 5-летняя выживаемость в группе «ответчиков» в сравнении с 36% — у «неответчиков»). Основной механизм действия АК заключается в расслаблении гладких мышц сосудов вследствие уменьшения внутриклеточного потока ионов кальция. До сих пор неясно, чем обусловлена эффективность назначения высоких доз АК. Предполагается, что происходит более активное подавление кальциевых токов и, по-видимому, изменение нуклеотидного транспорта с нарушением захвата аденозина эритроцитами.

Особенности использования АК при артериальной ЛГ следующие:

• необходимость титрования дозы, начиная с минимальной, с дальнейшим постепенным ее увеличением до максимально переносимой;
• подбор дозы с учетом уровня давления в легочной артерии;
• дифференцированный подход к оценке побочных реакций (коррекция дозы требуется лишь при таких побочных реакциях, как системная гипотензия и выраженная тахикардия);
• учет времени проявления эффекта АК: лишь у четверти больных отчетливое клиническое улучшение наступает через несколько дней от начала терапии, в остальных случаях, как правило, через 3-4 недели.

Однако антагонисты кальция вызывают системную гипотензию и негативно влияют на инотропную функцию правого желудочка (нифедипин, дилтиазем). При наличии признаков недостаточности левого желудочка течение ЛГ усугубляется, тем самым повышается риск летального исхода. Увеличение выживаемости под влиянием АК зарегистрировано при уровне АД в правом предсердии менее 10 мм рт. ст. Выгодным отличием представителя третьей генерации АК дигидропиридинового ряда амлодипина (СТАМЛО) является отсутствие увеличения смертности и заболеваемости при хронической сердечной недостаточности, что было подтверждено результатами исследований, проведенных на базе кафедры госпитальной терапии № 1 и профпатологии Днепропетровской государственной медицинской академии. СТАМЛО отличается пролонгированным действием, с чем связано, вероятно, отсутствие активации симпато-адреналовой системы, эпизодов гипотензии. В наших исследованиях показан стимулирующий эффект на систему эндогенных вазодилататоров, в частности коррекция дисфункции эндотелия. Препарат обладает антиангинальным свойством, что может иметь важное значение у больных с АГ. Также подтверждено прямое антиатерогенное свойство. Все свойства СТАМЛО выгодно выделяют его среди дигидропиридиновых АК как препарат выбора при лечении ЛГ. По нашим наблюдениям в результате применения препарата СТАМЛО выявлено обратное развитие гипертрофии не только левого, но и правого желудочков (А. В. Курята, Т. К. Лысунец, С. И. Задунаев, И. А. Карпухин, 2003).

Антагонисты кальция не рекомендуется использовать эмпирически при артериальной ЛГ, так как не все больные отвечают на них. В начале терапии предлагается использовать острый вазореактивный тест, результаты которого можно экстраполировать на длительную терапию. Пробы проводят с внутривенной инфузией аденозина, ингаляцией NO, внутривенно или с использованием небулайзера энопростенола. По мнению экспертов, возможным стандартом в будущем станет ингаляционный тест с нитритоксидом. Проба считается положительной при уменьшении среднего давления в легочной артерии более чем на 20% или снижении легочного сосудистого сопротивления без уменьшения сердечного выброса. Согласно рекомендациям Британского торакального общества, общества кардиологов и ревматологов, показаниями к назначению АК являются: сердечный выброс более 2,1 лхмин/м² и/или сатурация венозной крови > 63%, и/или давление в правом предсердии < 10 мм рт. ст. с положительной реакцией на острый тест с вазодилатирующим агентом. Согласованный протокол ведения больных можно представить в виде рисунка.

При наличии правожелудочковой недостаточности (III-IV функциональный класс по NYHA) при лечении ЛГ используется внутривенная инфузия простациклина и его аналогов. Простациклин является вазодилататором и ингибирует коагуляцию посредством дезагрегации тромбоцитов. Длительное внутривенное использование препаратов этой группы способствует увеличению двухлетней выживаемости до 80%, при традиционной терапии — 33%, улучшает качество жизни пациентов, повышает толерантность к физической нагрузке и уменьшает проявления ЛГ. Показана селективная вазодилатация у пациентов с вторичной ЛГ на фоне фиброза легких. В ряде случаев терапия простациклином и его аналогами (энопростенолом и илопростом) рассматривается как альтернатива трансплантации легких. Широкое внедрение данного метода лечения сдерживается высокой стоимостью препаратов при необходимости длительной терапии.

В настоящее время делаются попытки использования новых групп препаратов. Принимая во внимание участие ренин-ангиотензиновой системы в механизме повышения легочнососудистого сопротивления, ингибиторы АПФ могут быть эффективны при ЛГ. Препараты этой группы оказывают антипролиферативное действие и вызывают регресс ремоделирования левого желудочка и сосудов при системной АГ. У больных бронхиальной астмой показана хорошая переносимость эналаприла малеата и уменьшение проявлений ЛГ у пациентов с тяжелой ее формой. Делаются попытки применения антагонистов рецепторов эндотелина, однако из-за невозможности нивелирования негативных побочных эффектов препаратов вопрос о длительном их назначении на сегодняшний день остается открытым. Выраженные нарушения функционального состояния больных с ЛГ могут быть показанием для хирургического лечения.

Проблема лечения ЛГ окончательно не решена: средняя выживаемость при первичной ЛГ в Национальном институте здоровья (Великобритания) в среднем составляет 2,8 года после установления диагноза, хотя новые методы лечения несколько улучшают этот показатель. У больных со вторичными формами ЛГ выживаемость в условиях лечения основного заболевания выше. Для достижения эффекта больные нуждаются в постоянном клиническом мониторинге, проведении профилактических мероприятий и лечении.

Литература

1. Амосова Е.Н., Коноплева Л.Ф., Карел Н.А., Казаков В.Е. Первичная легочная гипертензия как форма легочного сердца: функциональное состояние миокарда, клиника, диагностика и принципы лечения // Украинский пульмонологический журнал, 2002, № 2.
2. Bailey C.L., Channick R.N., Rubin L.J. A new era in the treatment of primary pulmonary hypertension // Heart.- 2001; 85(3): 251-252.
3. Galie N., Ussia G., Passarelli P. Role of pharmacologic tests in the treatment of primary pulmonary hypertension // Am. J. Cardiol. 1995; 75:55A-62A.
4. Naeije R., Vachiery J.L. Medical therapy of pulmonary hypertension // Clin. Chest Med. 2001; 22(3): 517-27.
5. Nauser T.D., Stites S.W. Diagnosis and treatment of pulmonary hypertension // Am. Fam. Physician. 2001 -63(9). 1789-98.
6. Recommendation on the management of Pulmonary Hypertension in Clinical Practice // Heart. - 2001. - V.86.