27 березня, 2015

Злокачественные опухоли и беременность

Проблема взаимоотношений беременности и роста злокачественных новообразований издавна привлекала внимание исследователей и до сих пор занимает особое место в современной онкологии. В первую очередь интерес к данной проблеме обусловлен сходством обоих процессов по многим признакам на всех уровнях организации: молекулярном, клеточно-тканевом, организменном. Так, при развитии злокачественной опухоли наблюдаются изменения нейроэндокринного, иммунного и метаболического статуса организма. Сходные перестройки гомеостаза происходят и при беременности (В. М. Дильман, 1983; В. И. Говалло, 1987). Интригующие в плане сходства и фенотипические свойства эмбриональных и злокачественных клеток, такие как способность к инвазивному росту, аутокринной секреции ростовых факторов, индукции микроциркуляции, «ускользанию» из-под иммунного надзора организма и другие (V. Fridman et al., 2000; М. Schwarz et al., 2000).

Общие черты в поведении эмбриональных и злокачественных клеток были отмечены еще в конце XIX столетия учеником немецкого патолога Р. Вирхова Ю. Конгеймом. Он первым предложил теорию онкогенеза, базирующуюся на постулатах биологии развития, что послужило основой для создания многих «эмбриональных» концепций злокачественного роста (Я. Г. Эренпрейс и др., 1987). Предположению Конгейма о том, что источником опухоли являются эктопически расположенные в тканях зрелого организма эмбриональные клетки, было придано современное звучание, согласно которому малигнизация нормальной клетки неразрывно связана с ее эмбрионализацией.

На сегодняшний день отдельные положения этих гипотез нашли свое подтверждение в многочисленных фактах о наличии общих маркеров, выявляющихся при злокачественном росте и эмбриогенезе, куда следует отнести онкофетальные маркеры, белки зоны беременности, гормоны, продукты онкогенов, ростовые факторы и многие другие. Следует подчеркнуть, что практически все известные маркеры злокачественного роста обнаруживаются на определенных стадиях развития эмбриона. Именно поэтому изучение взаимоотношений между эмбрио- и онкогенезом открывает уникальные перспективы исследования одного процесса через понимание механизмов регуляции другого. В качестве иллюстрации достаточно привести такой пример. Не так давно в сыворотке крови беременных женщин была обнаружена растворимая форма рецептора к одному из основных проангиогенных факторов (D. E. Clark et al., 1998). Она является эндогенным ингибитором ангиогенеза и не обнаруживается в сыворотке крови мужчин и небеременных женщин. Исходя из представлений о сходстве эмбрио- и онкогенеза, можно с большой долей вероятности утверждать, что вскоре эта форма рецептора будет найдена и в сыворотке крови онкологических больных.

С позиций обсуждаемой проблемы нельзя не отметить Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р. Е. Кавецкого НАН Украины, в стенах которого за многие десятилетия работы в этом направлении накоплен уникальный опыт. Заслуживает внимания монография «Биология маркеров рака и беременности» (под ред. В. Б. Винницкого, 1990), до сих пор не утратившая своего значения. В ней впервые в отечественной литературе был обобщен и детально проанализирован огромный фактический материал, а также результаты собственных теоретических и экспериментальных исследований авторов о маркерах, общих для беременности и рака, рассмотрена их роль в формировании общих биологических свойств эмбриональных и злокачественных клеток. Проведение исследований в этом направлении позволило сотрудникам Института установить, что блокирование активности хорионического гонадотропина (ХГ), одного из основных гормонов беременности, с помощью соответствующей антисыворотки приводит к значительным противоопухолевому и антиметастатическому эффектам, а применение антисыворотки в комплексе с цитостатиками усиливает противоопухолевый эффект последних (М. Д. Мосиенко, 1997). Хорошо известно, что секреция ХГ повышается не только при беременности, но и при развитии злокачественных опухолей, в том числе нетрофобластического происхождения. Механизм противоопухолевого действия ХГ и его роль в злокачественном процессе до конца не выяснены. В этой связи хочется отметить, что в последнее время, кроме хорошо известной эндокринной функции ХГ, показано его участие в регуляции экспрессии так называемых провоспалительных цитокинов, а также ангиогенных реакций (H. Carp et al., 2001). Обнаружение гипергликозилированных форм ХГ, которые ранее считались маркерами злокачественного роста на ранних стадиях имплантации зародыша, когда влияние трофобласта наиболее агрессивно (L. A. Cole et al., 1999; S. Birken et al., 2001), возможно, открывает новую страницу в осмыслении роли ХГ при злокачественном росте.

Сотрудниками Института сформулирована онкогерминативная гипотеза опухолевого роста (В. Б. Винницкий, 1990), которая, с позиций основных законов эволюционной биологии и биологии развития, объясняет природу биологических свойств злокачественных клеток, феномен гетерогенности злокачественной опухоли как основы ее прогрессии. Не останавливаясь на положениях онкогерминативной гипотезы, которая, как результат глубокого осмысления биологической природы злокачественной клетки и опухоли, требует отдельного рассмотрения, приведем основные сущностные этапы эмбрио- и онкогенеза, указывающие на сходство и отличия этих двух процессов на уровне организма (табл.).

Проблема взаимоотношений беременности и злокачественного роста интересна не только с позиции обнаружения общебиологических закономерностей, но имеет еще один важный клинический аспект — когда злокачественная опухоль развивается на фоне уже существующей беременности. Значимость данной проблемы существенно повышается в наши дни, когда, по данным эпидемиологических исследований (Л. Н. Гуслицер, 2002), отмечается повышение частоты онкологических заболеваний у женщин репродуктивного возраста. Как ни редко встречаются злокачественные новообразования у беременных (по данным Н. Kaiser et al., 2000, на тысячу беременностей приходится один случай), все же такие случаи есть. Одновременное протекание беременности и онкопатологии обусловливает возникновение сложной ситуации, когда злокачественный процесс может модифицироваться факторами, которые обеспечивают развитие эмбриона, и, в свою очередь, как дезинтегратор гомеостаза влиять на эмбриональное развитие. В подобной ситуации перед практикующими врачами встает много сложных акушерских, онкологических и этических вопросов, касающихся не только лечения онкопатологии, но и ведения беременности. И самые главные из них — каким образом беременность может повлиять на развитие злокачественной опухоли и как такая сложная клиническая ситуация может сказаться на развитии плода.

Клинические данные, касающиеся влияния беременности на канцерогенез, неоднозначны: есть свидетельства как стимуляции, так и угнетения беременностью развития злокачественной опухоли (Т. Suzuki et al., 1999; V. Gangadharan et al., 1999). Большинство исследований посвящено злокачественным новообразованиям молочной железы. Согласно данным многолетних наблюдений, риск возникновения рака молочной железы (РМЖ) коррелирует с возрастом женщины на момент первой беременности. Беременность в раннем возрасте снижает риск возникновения новообразований молочной железы. Считается доказанным, что основная причина протекторной роли ранней беременности в отношении РМЖ — завершение дифференциации эпителия молочной железы под влиянием гормональных перестроек, присущих беременности (J. Russo et al., 1997). Несмотря на свидетельства угнетения беременностью роста злокачественного новообразования, в клинической практике утвердилось мнение о неблагоприятном прогнозе для беременных женщин, страдающих РМЖ. Последнее подтверждается сведениями о резком возрастании частоты метастатического поражения регионарных лимфатических узлов у беременных, больных РМЖ, в редких случаях отмечено отсутствие его влияния на метастазирование. Сравнительный анализ групп беременных и небеременных женщин с РМЖ показал, что у первых значительно выше частота воспалительных процессов на фоне опухоли, большие размеры опухоли, негативный гормонально-рецепторный статус, более низкий показатель 5-летней выживаемости и более высокая степень метастатического поражения. На основе анализа ретроспективных наблюдений женщинам, прооперированным по поводу РМЖ, рекомендуется на протяжении 3-5 лет избегать беременности (P. Bonnier et al., 1997).

Что касается злокачественных новообразований других локализаций, остановимся на результатах недавних исследований, посвященных анализу взаимосвязи между риском заболевания раком яичников и беременностью. Известно, что у нерожавших женщин, в том числе страдающих бесплодием, риск заболевания раком яичников выше. Недавно установлено, что рак яичников развивается чаще именно при трубном бесплодии, при котором сохраняется овуляция, в то время как у женщин с эндокринным вариантом бесплодия, у которых овуляция отсутствует, а гормональные нарушения сочетаются с изменениями метаболизма и рецепторного статуса яичников, рак яичников практически не развивается (С. М. Карташов, 2003). В свете изложенного возникла гипотеза, что беременность как физиологическое состояние отсутствия овуляции и эндокринное бесплодие, сопровождающееся отсутствием овуляции, выполняют протекторную роль по отношению к яичникам. Каждая овуляция сопровождается разрывом ткани яичника с последующим замещением дефекта за счет пролиферативных процессов. Если овуляция происходит циклически на протяжении всего репродуктивного периода без прерывания на беременность и лактацию, то опасность перехода физиологической пролиферации в злокачественный процесс существенно возрастает. Другими словами, беременность и лактация — естественная защита яичников от злокачественных новообразований. Кроме того, риск возникновения рака яичника коррелирует с длительностью репродуктивного периода (время, на протяжении которого женщина овулирует). Чем короче репродуктивный период, тем меньше риск возникновения злокачественного процесса.

Результаты работ по изучению взаимосвязи между беременностью и раком молочной железы и яичников подчеркивают важную роль гормонов в патогенезе злокачественных новообразований, в особенности гормонозависимых. Однако, несмотря на большое количество исследований влияния тех или иных гормонов на развитие опухоли, большого прорыва и однозначных решений в этой области нет. Также неутешительны и клинические данные о влиянии беременности на развитие злокачественной опухоли в тканях нерепродуктивных органов. Несмотря на имеющиеся описания таких случаев в клинической практике, это не упрощает выявления общих закономерностей. На сегодня они более однозначно отражают лишь отдаленные корреляционные связи между частотой возникновения злокачественной опухоли и наличием беременности в репродуктивном возрасте, количеством родов и т.д.

Что касается влияния злокачественной опухоли на эмбриогенез, из клинической практики известно: наличие новообразования во время беременности, как правило, не влияет негативно на развитие эмбриона (Я. В. Бохман, 1981). В большинстве случаев плод вынашивается нормальным, и после родов ребенок на протяжении длительного периода наблюдения остается здоровым. Однако в ряде случаев зарегистрировано отрицательное воздействие злокачественной опухоли на эмбрион. Имеется информация о повышенной у онкологических больных частоте невынашивания и внутриутробной асфиксии плода, увеличение показателей детской смертности на первом году жизни, зафиксированы случаи развития у детей злокачественных новообразований. Есть данные о трансплацентарной передаче бронхиальной карциномы, лимфосаркомы, меланобластомы от матери плоду. В одном случае лейкоза из ста на фоне беременности у новорожденного выявляется такое же заболевание. Описаны единичные случаи метастазирования опухолей в плод и/или в плаценту (J. Eys, 1987), имеются также единичные свидетельства возникновения у потомства женщин с онкопатологией тех или иных аномалий развития (M. Pietrantoni, 1995).

Экспериментальные исследования, касающиеся влияния злокачественных опухолей на эмбриогенез немногочисленны. Результаты исследований трансплацентарного метастазирования у мышей с использованием высокометастатического рака, способного преодолевать гистогематические барьеры, свидетельствуют о проницаемости гематоплацентарного барьера для злокачественных клеток. Клетки опухоли обнаруживали в тканях плаценты и эмбриона, однако развития опухолей у потомства не отмечалось (A. M. Дейчман и др., 1987).

В конце прошлого года в Институте экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р. Е. Кавецкого НАН Украины защищена диссертация О. Н. Пясковской «Взаимовлияние беременности и злокачественного роста (экспериментальное исследование)», посвященная изучению особенностей взаимовлияния беременности и злокачественного роста при их развитии в пределах одного организма. В работе были использованы перевивные штаммы карциномы легких Льюис и асцитной карциномы Эрлиха. Опыты проводили на мышах линии С57В1/6 и нелинейных мышах. Для получения беременности чистопородных самок линии С57В1/6 (аллель основного локуса гистосовместимости Н-2^b) скрещивали с сингенными или аллогенными самцами линии СВА (аллель основного локуса гистосовместимости Н-2^k). Беременность, которая возникла при сингенном скрещивании, в дальнейшем обозначали как сингенную, при аллогенном — как аллогенную.

Известно, что сингенная и аллогенная беременности отличаются между собой по многим показателям, в первую очередь степенью генетических (антигенных) отличий между матерью и плодом. Считается, что аллогенная модель беременности является более адекватной моделью беременности у женщин. В результате проведенных исследований было установлено, что влияние беременности на развитие опухоли зависит от степени генетических (антигенных) отличий между организмом матери и плода, а также от стадии беременности, на которой развивается опухоль. Наибольшие отличия в эффекте сингенной и аллогенной беременностей обнаружены при перевивке опухоли в ранние сроки беременности. При аллогенной беременности выявлены усиление интенсивности метастазирования и, наряду с этим, значительное замедление роста отдельных метастазов. Сингенная беременность, как оказалось, не влияет на метастазирование, однако существенно стимулирует рост первичной опухоли.

Показано, что влияние сингенной и аллогенной беременностей на развитие злокачественной опухоли реализуется через разнонаправленные изменения в соотношении между субпопуляциями мигрирующих и пролиферирующих клеток в первичной опухоли. Аллогенная беременность приводит к повышению в первичной опухоли субпопуляции активно мигрирующих клеток и снижению субпопуляции быстро пролиферирующих клеток; сингенная беременность, наоборот, — к снижению субпопуляции мигрирующих и повышению субпопуляции пролиферирующих клеток. Причины разнонаправленного влияния сингенной и аллогенной беременностей на рост и метастазирование злокачественной опухоли требуют дальнейшего исследования. В их основе, несомненно, лежат иммунные механизмы и, в частности, иммунореактивность организма матери в ответ на антигены плода. Однако, несмотря на, казалось бы, огромное число данных, касающихся иммунологии репродукции, накопилось больше вопросов, чем ответов. Так, ни данные об участии плацентарных клеток в индукции Fas-опосредованной гибели Т-клеток (S. P. Jiang et al., 1998), ни данные о наличии фибриноидного защитного слоя (B. Lipinsky et al., 2000), ни многие другие не объясняют механизма толерантности матери по отношению к получужеродному плоду.

Экспериментально было подтверждено эмбриолетальное и тератогенное действия злокачественных опухолей, которые проявляются неспецифическими нарушениями развития всего фетоплацентарного комплекса. У животных с опухолями (карциномой легких Льюис и асцитной карциномой Эрлиха) обнаружены повышение частоты постимплантационной гибели эмбрионов, гипоплазия фетоплацентарного комплекса, возникновение аномалий развития. В плацентах животных с опухолями выявлены нарушения кровообращения, дистрофические и некробиотические изменения.

Установлена зависимость повреждающего действия злокачественных опухолей на развитие плода от стадии эмбрионального развития и степени генетических (антигенных) отличий между матерью и плодом. Развитие карциномы Эрлиха в эмбриональный период приводило, главным образом, к нарушению формирования органов и тканей зародыша на стадии их закладки и формирования (незаращение брюшной стенки, дефекты развития невральной трубки, опорно-двигательной системы), тогда как рост опухоли на протяжении плодного периода обусловливал морфофункциональные нарушения в уже сформированных органах — мозге, почках, печени. Показано, что плод при сингенной беременности более чувствителен к повреждающему действию злокачественной опухоли, чем при аллогенной.

Подводя итоги, на основании литературных данных и результатов проведенных исследований, можно сделать следующие выводы. Беременность в раннем репродуктивном возрасте снижает риск возникновения злокачественных новообразований различных локализаций (РМЖ, опухоли толстой кишки, почек, печени). Клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о возможности как стимулирующего, так и ингибирующего влияния беременности на злокачественный рост опухоли. В эксперименте на модели аллогенной беременности показана прогрессия злокачественного роста под ее влиянием. Однако выраженный стимулирующий эффект подтвержден для ранних сроков беременности, в более поздние сроки беременности злокачественный процесс, по меньшей мере, не стимулируется. Из возможных механизмов влияния беременности на развитие злокачественной опухоли в эксперименте четко доказана роль хорионического гонадотропина, что может быть использовано для разработки новых методов лечения беременных женщин с онкологическими заболеваниями. Экспериментальные данные о негативном влиянии злокачественной опухоли на развитие эмбриона несомненно могут найти отражение в тактике ведения беременных с онкопатологией. В случае развития злокачественного новообразования на ранних сроках беременности повышается риск возникновения у ребенка тех или иных нарушений развития. В случае образования опухоли в поздние сроки беременности повышается вероятность рождения здорового потомства без прогрессирования у больной злокачественного процесса.