27 березня, 2015

Эозинофильный синдром (укр)

Автори:

В. В. Чоп’як, д. м. н., професор, керівник Західноукраїнського регіонального медичного центру клінічної імунології та алергології, завідувач кафедри клінічної імунології та алергології, м. Львів

Еозинофілія — це збільшення кількості еозинофілів (норма — 0,6х10⁹/л), яке виявляється під час проведення диференціального підрахунку лейкоцитів венозної крові в абсолютних значеннях. Рівень еозинофілів в організмі є суворо регульованим [3, 7, 33]. При певних захворюваннях еозинофіли можуть селективно накопичуватися у венозній крові або в певних тканинах організму, що спричинює появу складних клінічних і/або лабораторних проявів, які об’єднують в еозинофільний синдром. В основному він є супутнім при низці захворювань, але може бути й окремою нозологією.

Згідно з МКХ-10 еозинофільний синдром виділено в окремий діагноз (D72.1). Як патологічний синдром він супроводжує деякі захворювання (паразитарна інфекція, еозинофільний синдром — В50-В83, D72.1; алергійні хвороби, еозинофільний синдром — Т78.7, D72.1; медикаментозна алергія, еозинофільний синдром — Т88.7, D72.1; системні ураження сполучної тканини, еозинофільний синдром — M30-M36, D72.1; новоутворення, еозинофільний синдром — С00-D48, D72.1; первинні імунодефіцити, еозинофільний синдром — D80-D89, D72) або еозинофільні хвороби (легенева еозинофілія -J82, еозинофільний лейкоз — C92.7; еозинофільний гастрит або гастроентерит — К52.8).

Останнім часом у зв’язку зі збільшенням алергізації населення нашої планети, підвищенням частоти автоімунних захворювань, онкологічних хвороб, активацією паразитарних інфекцій зросла поширеність еозинофільного синдрому, який часто супроводжує ці хвороби і може впливати на особливості їх перебігу, прогноз, розвиток ускладнень та вибір методів лікування. Окрім того, почастішало виявлення есенціального гіпереозинофільного синдрому. Питаннями останнього зацікавилися працівники кафедри клінічної імунології та алергології Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького, а також Західноукраїнського регіонального медичного центру клінічної імунології та алергології (ЗРМЦКІА), особливо з 1998 року, коли почався активний клінічний прийом хворих з алергологічною та імунологічною патологією, яких направляють на консультації.

Етіологія

Причинами еозинофільного синдрому [12,17,18,47] можуть бути:

Паразитарні інвазії, особливо тканинні паразити (трихінельоз, ехінококоз, шистосомоз), рідше — кишкові паразити ( в основному — філяріатоз) тощо.
Алергійні захворювання: бронхіальна астма, кропив’янка, ангіоневротичний набряк, сінна гарячка, деякі випадки підвищеної чутливості до лікарських препаратів.
Хвороби системи крові: хронічний мієлолейкоз, справжня поліцитемія, перніціозна анемія, хвороба Годжкіна, стан після спленектомії.
Системні васкуліти: синдром Черджа-Стросс, вузликовий поліартеріїт.
Системні хвороби сполучної тканини: системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, склеродермія, еозинофільний фасцит (синдром Шульмана), еозинофільний міозит.
Захворювання шкіри: пухирчатка, шкірний лишай, еозинофільний целюліт (синдром Велля) та інші.
Хвороби легень: синдром Леффлера, легенева інфільтрація з еозинофілією (ЛІЕ синдром).
Саркоїдоз.
Новоутворення всіх типів, особливо за умов метастазування і некрозу пухлини.
Інфекційні хвороби: туберкульоз, скарлатина, кір, лімфохоріональний вірус, стафілококова інфекція.
Хвороби травного каналу: еозинофільна гастроентеропатія, неспецифічний виразковий коліт.
Хвороби серця: синдром Дресслера, еозинофільний міокардит Кімурі, ендокардит Леффлера.
Опромінення.
Тютюнопаління.
Деякі отруєння (нікель, свинець).
Адреналова гіперпродукція.
Спадкові хвороби: лімфогістіоцитоз, синдром Джоба, важкий природжений імунодефіцит, поєднання тромбоцитопенії з відсутністю променевої кістки.
Ідіопатична еозинофілія.
Недоношеність.
Гіпервітаміноз В₁₂ (ціанокобаламіну).
Патогенез

Еозинофілія виникає внаслідок посилення диференціації клітин-попередниць і проліферації еозинофілів у кістковому мозку за рахунок продукції інтерлейкінів (IL-5, -3, -4, -13); активації взаємодії між еозинофілами й ендотеліальними клітинами, що призводить до збільшення адгезії та міграції еозинофілів; посилення хемокінових зв’язків з еозинофілами; активації та деструкції зрілих еозинофілів [1, 5, 40, 46].
Диференціація та проліферація еозинофілів. Еозинофіли утворюються в кістковому мозку з поліпотентних стовбурових клітин, які диференціюються спочатку до клітин-попередниць з ознаками базофілів і еозинофілів, а потім — до зрілого еозинофіла [2, 10, 42]. Три цитокіни: IL-3, IL-5 і гранулоцитарно-макрофагально-колонієстимулюючий фактор (GM-CSF) специфічно регулюють дозрівання еозинофілів. Ці цитокіни кодуються генами хромосоми 5q 31 і сполучені з рецепторами, що мають загальний b-ланцюг і різні a-ланцюги. Провідна роль належить IL-5, що відомий як фактор селективної еозинофільної диференціації і здатний стимулювати вихід еозинофілів з кісткового мозку в периферійну кров. Клінічне значення IL-5 у продукції еозинофілів найкраще продемонстровано на генетичних моделях. Гіперпродукція цього інтерлейкіну супроводжується абсолютною еозинофілією внаслідок підвищеної активності гена, а зниження його функції спричинює зменшення рівня еозинофілів у крові та легенях. У разі спровокованості алергологічного анамнезу в осіб з еозинофілією визначають гіперпродукцію IL-5 або будь-якого з цих трьох цитокінів. Механізм гіперпродукції IL-5 може супроводжуватися відповідною реакцією Th-2 у пацієнтів з алергійними реакціями, паразитарними захворюваннями. Злоякісна експансія клону Т-клітин, які продукують IL-5, зустрічається в деяких пацієнтів з лімфомами [15, 30, 36]. Активація генної транскрипції призводить до хромосомної транслокації генів, які відповідають за продукцію IL-5, що іноді визначається у хворих на еозинофільну лейкемію.
Адгезія і міграція еозинофілів. Посилення міграції еозинофілів з циркулюючої крові в тканини ускладнює взаємодію між еозинофілами й ендотеліальними клітинами. Цей механізм опосередкований активацією молекул адгезії ендотеліальних клітин і контрлігандів еозинофілів [29, 34]. У початковій фазі еозинофіли прилипають до ендотелію за допомогою трьох добірок молекул адгезії ендотеліальних клітин та їх відповідних лігандів. Прилипання циркулюючих еозинофілів до ендотелію опосередковано впливом Р-селектину, паралельно відбувається активація CD18 (b₂-інтегрину) і судинного пізнього антигену-4 (b₁-інтегрину). b₂-Інтегрини еозинофілів взаємодіють з міжклітинною молекулою адгезії-1 (ICAM-1) ендотеліальних клітин, тоді як b1-інтегрини цих клітин — з васкулярною молекулою клітинної адгезії-1 (VCAM-1). ICAM-1 індукується прозапальними цитокінами IL-1 і фактором некрозу пухлин (TNF-a), а VCAM-1 індукується лише IL-4. Неактивовані еозинофіли в нормі теж експресують b₁- і b₂-інтегрини, проте рівень їхньої експресії і споріднених до них ендотеліальних рецепторів зростає лише за умови активації специфічного хімічного зв’язку в певних тканинах, який забезпечується хемокінами [23, 43].
Хемокіни та еозинофіли. Міграція еозинофілів у тканини ініційована локальними молекулами хімічного зв’язку — хемокінами (хемотаксичними цитокінами), що регулюють міграцію лейкоцитів. Більшість хемокінів взаємодіє з еозинофілами за умови їх приєднання до хемокінового рецептора (CCR-3), відносно специфічного для еозинофілів. Кількість субстанцій хемокінів впливає на активність еозинофілів. За активації еозинофілів включаються такі хемокіни: похідні арахідонової кислоти — лейкотрієн В₄ (LTB-4), медіатори ліпідів — фактор активації тромбоцитів (FАТ), бактеріальні продукти, IL-8, 16 та інші. Однак є особливі хемокіни — еозинофільний хемотаксичний фактор анафілаксії (EHFA), еотаксини 1 і 2. Вони є відносно специфічними для еозинофілів [7, 9, 13, 28]. Ефект хімічного зв’язку еотаксинів з еозинофілом в основному зумовлений IL-5. Скупчення тканинних еозинофілів регулюється хемокіновими молекулами, дія яких взаємопов’язана з переміщенням і концентрацією цих клітин у тканинах-мішенях.
Активація та деструкція еозинофілів. Еозинофіли, на відміну від нейтрофілів, можуть перебувати в тканинах упродовж тривалого часу (тижні). Лише еозинофіли і базофіли містять рецептори до IL-3, IL-5, а GM-CSF є не лише в клітинах — попередницях еозинофілів і базофілів кісткового мозку, але і в циркулюючих клітинах. Життєвий цикл тканинних еозинофілів невідомий, але IL-3, IL-5 і GM-CSF пригнічують руйнування тканинних еозинофілів тільки в останні 12-24 дні після їх проникнення, зумовлюючи завершення алергійних процесів у тканинах. Тканинні еозинофіли здатні до саморегуляції власного виживання, завдяки автокринним механізмам [13, 18, 20, 27].
Прототипом до розуміння патогенезу еозинофілії, який включає генетичну, запальну, цитотоксичну ланки, є алергійні хвороби. Схильність до атопії успадковують 20-30% осіб, що пов’язано з гіперпродукцією IgE-антитіл до антигенів навколишнього середовища [21, 44]. Генетична ланка еозинофілії включає відповідні гени: кандидатні, які відповідають за продукцію IgE та експресію рецептора до IgE, а також локуси біля генів IL-4 та IL-5 хромосоми 5q31. Встановлено, що еозинофілія генетично обумовлена також генами комплексу гістосумісності за 6 хромосомою.
Запальна ланка еозинофільного синдрому зумовлена певними механізмами, що спричинює хронізацію патологічного процесу. Після IgE-швидкого запуску тканинні базофіли, продукуючи цитокіни ІL-1, TNF-a, призводять до запалення. Поряд з цим включаються Тh-2 лімфоцити (це обов’язкові клітини пізньої фази алергійної відповіді, оскільки вони продукують цитокіни IL-4 і IL-13 та регулюють синтез IgE і продукцію IL-5). Пізня фаза алергійної відповіді супроводжується припливом запальних клітин до тканин-мішеней уже через 3-4 години після зустрічі з алергеном. У цій фазі працюють Th-1, які продукують INF-g і TNF-b. Цей процес також регулюється тканинними базофілами і Th-2. Тканинні базофіли активують насамперед Th-2 та еозинофіли, секретують запальні медіатори, які індукують синтез епітеліальними клітинами хемокінів, що зумовлює міграцію еозинофілів, забезпечують розвиток і підтримку запалення в тканинах, а також зумовлюють тканинну еозинофілію, виділяючи IL-3, IL-5 чи GM-CSF, які стимулюють ці клітини. За цих умов тканинні базофіли здатні функціонувати тривалий період зі збереженням підвищеної чутливості до дії інших агентів активації [8, 19, 31, 40]. Еозинофіли при цьому посилюють експресію багатьох рецепторів до цитокінів, імуноглобулінів і компонентів комплементу на своїх мембранах. Тканинні базофіли, як і еозинофіли, є продуцентами хемотаксичного фактора — фактора активації тромбоцитів (FAT), який забезпечує звуження просвіту бронхів, а також залучає до запального процесу нові клітини.
Третя ланка розвитку еозинофільного синдрому цитотоксична. Вона насамперед забезпечується цитотоксичними речовинами. Еозинофіли продукують після їх активації унікальні токсичні запальні медіатори. В їх гранулах містяться кристалоїдна серцевина, яка складається з великих основних протеїнів, еозино-нейротоксину, еозинофільної пероксидази, і катіонні протеїни. Базові протеїни, еозинофільна пероксидаза й еозинофільні катіонні протеїни сироватки та секретів у значних концентраціях цитотоксично впливають на респіраторний епітелій [34, 37, 45]. Еозинофільні катіонні протеїни розширюють пори клітинних мембран, що полегшує проникнення інших токсичних молекул. Великі базальні протеїни значно підвищують чутливість М₂-мускаринових рецепторів гладеньких м’язів, спричинюють дегрануляцію тканинних базофілів. Еозинофіли також продукують велику кількість цистеїнових лейкотрієнів: LTC4, LTВ4 і LTE4. Ці три ліпідні медіатори є складовими повільно реагуючої субстанції анафілаксії, яка підвищує судинну проникність, підсилює секрецію слизу, стимулює тривале скорочення гладеньких м’язів, руйнує мембрани клітин. Врешті активовані еозинофіли починають продукувати цитотоксичні цитокіни.
Клініка

Під час клінічного обстеження хворих з еозинофільним синдромом виявляють:
- локально підвищену чутливість і біль у м’язах при натискуванні та після незначного фізичного навантаження;
- повзучі висипки, гранульоми на шкірі;
- спазми, болі в животі, блювання, пронос, іноді з домішками крові;
- болісне сечовипускання;
- значну кількість хвороб і багато клінічних симптомів в одного хворого.
Додаткові дані анамнезу, які необхідно з’ясувати у хворих з еозинофільним синдромом:
- тривалість ознак;
- зв’язок симптомів з подорожами, контактом з токсичними речовинами, прийомом медикаментів;
- локальний або генералізований характер клінічних ознак;
- зв’язок генералізації симптомів зі зниженням маси тіла, загальною слабістю;
- зібрати детальний терапевтичний анамнез за органами і системами; сімейний анамнез (недоношеність);
- з’ясувати спосіб життя; лікувальні заходи в анамнезі (променева терапія, гемодіаліз).
Клінічні прояви ураження різних систем у хворих з еозинофільним синдромом

Шкіра:
- повзуча висипка;
- свербіж (сідниці, руки, стопи, долоні, спина);
- білуваті стовщення із заглибленнями.
Кістково-м’язова система:
- м’язовий біль;
- слабість у м’язах;
- порушення координації;
- артрити.
Лімфатична система:
- лімфаденопатія;
- вузликові утворення в ділянці голови і шиї.
Легені:
- легеневі інфільтрати (мігруючі);
- сухі і вологі хрипи в легенях;
- пароксизми кашлю, стридорозне дихання.
Серце:
- застійна серцева недостатність;
- тахікардія;
- серцеві шуми;
- серцево-легеневі симптоми.
Травний канал:
- болючість під час пальпації навколопупкової зони;
- бурчання і посилення шлункових шумів;
- гепатомегалія;
- спленомегалія;
- виділення крові з калом;
Сечостатева система:
- цистит;
- виразки на слизових оболонках статевих органів.
Нервова система:
- феномен Гордона;
- слабість, геміплегія;
- порушення координації.
Очі (сітківка, райдужка):
- кон’юнктивіт;
- кератит.
Еозинофільний синдром зустрічається в різноманітних варіантах і класифікується таким чином: помірна та виражена еозинофілія — 0,6-1,5х10⁹/л, висока — 1,5-3х10⁹/л, надвисока — понад 3х10⁹/л. Найчастіше виявляють помірну еозинофілію [13, 27, 38, 44], яка супроводжується ураженням тканин при пневмонії, посиленням болю в м’язах, суглобах. Накопичення еозинофілів при цьому обмежене специфічними органами та тканинами-мішенями. Помірна еозинофілія характерна для еозинофільного целюліту (синдром Велля), еозинофільної пневмонії (синдром Леффлера), еозинофільного фасциту (синдром Шульмана). Поєднання її з васкулітами, нейропатією і бронхіальною астмою свідчить про синдром Черджа-Стросс. Виражена і стабільна еозинофілія може супроводжуватися лейкоцитозом і спостерігається при пухирчатці, шкірному лишаї, ексфоліативному дерматиті, псоріазі, шкірному свербежі, екземі, токсичному дерматиті, іхтіозі, мікозах [36, 46].
Висока еозинофілія спостерігається частіше при медикаментозній алергії, а також при еозинофільній лейкемії і супроводжується розмноженням юних клітин у кістковому мозку, крові або характеризується атиповістю каріотипу, що є морфологічною ознакою еозинофілії.
Надвисоку еозинофілію спостерігають при паразитарних хворобах (трихінельоз, ехінококоз, філяріатоз) [1,6,16,24,39]. За відсутності або недостатності етіологічних факторів надвисокої еозинофілії і наявності одного органа-мішені слід запідозрити діагноз саме ідіопатичного гіпереозинофільного синдрому.
Діагностика еозинофільного синдрому в пацієнтів включає такі обов’язкові дослідження: морфологічний аналіз мазків крові, сечі, мокротиння, серійні дослідження випорожнень на яйця і паразитів, імуноферментний аналіз антитіл до них. Дослідження кісткового мозку, хромосомний аналіз і проведення тканинної біопсії здійснюють за показаннями. Пацієнтів з еозинофілією слід періодично обстежувати за допомогою ехокардіографічного і рентгенологічного методів дослідження для встановлення еозинофільного ушкодження серця чи легень [12, 22]. У разі високої і надвисокої еозинофілії з діагностичною метою для з’ясування її етіології іноді призначають глюкокортикоїди (преднізолон у дозі 1 мг/кг на добу протягом 3-5 днів).
Параклінічні дослідження хворих з еозинофільним синдромом
- Лейкограма.
- Кількість еозинофілів (абсолютна).
- Мазок секрету клітин слизової оболонки носа, пофарбованих за Райтом.
- Пункція кісткового мозку.
- Ферменти печінки.
- Протеїнограма.
- Аналіз сечі.
- Аналізи на яйця гельмінтів.
- Рентгенологічне дослідження.
- Комп’ютерна томографія.
- Лімфангіографія.
- Ехокардіографія.
- Ультразвукова допплерометрія.
- Ендоскопія.
- Морфологічні дослідження.
Імунологічні дослідження хворих з еозинофільним синдромом

В обласних центрах клінічної імунології та алергології:
- катіонні протеїни (цитохімічний і біохімічний методи);
- специфічні імунологічні дослідження (антинуклеарні антитіла, антицитоплазматичнонейтрофільні антитіла тощо);
- імуноферментний аналіз (специфічні антипаразитарні антитіла);
- Ig E — загальний;
- лімфограма з моноклональними антитілами (природжені імунодефіцити).
У регіональних та Національному медичних центрах клінічної імунології та алергології:
- IL- 3, -4, -5, -8, -10, -13, -16; TNF-a;
- Р-селектин; інтегрини b₁ і b₂ , фактор активації тромбоцитів;
- еотаксини;
- лейкотрієн В₄.
Ведення хворих з еозинофільним синдромом потребує певного тактичного підходу. Якщо еозинофілію виявлено в дитини грудного віку, необхідно з’ясувати, чи народилася вона вчасно (недоношені діти часто мають тривалий еозинофільний синдром), не має соматичних вад (поєднання відсутності променевої кістки з тромбоцитопенією), спадкового еозинофільного синдрому, який успадковується за автосомно-домінантним типом з доброякісним перебігом, природженого імунодефіциту (синдром Незелофа, синдром Джоба) тощо [10, 11, 14, 29].
У дорослих хворих і доношених новонароджених з еозинофільним синдромом слід насамперед визначити абсолютну кількість еозинофілів у крові, і якщо кількість еозинофілів у крові більше ніж 1,5х10⁹/л, слід шукати паразитарні та гельмінтні інвазії, у разі відсутності інвазії під час триразового дослідження висока еозинофілія може бути пов’язана, з одного боку, з еозинофільною лейкемією, що підтверджується цитологічними і фенотиповими дослідженнями кісткового мозку, з іншого — есенціальним гіпереозинофільним синдромом. У випадку, коли кількість еозинофілів у крові менше ніж 1,5х10⁹/л, з’ясовують алергологічний анамнез, визначають загальний рівень IgE у крові і проводять цитологічне дослідження секрету дихальних шляхів [17, 25, 30, 33]. Важливо детально зібрати медикаментозний, професійний, екологічний анамнези, визначити проведення лікувальних процедур в анамнезі (променева терапія, діаліз тощо), бо саме з ними може бути пов’язаний еозинофільний синдром, що зумовлює розвиток шкірних і респіраторних алергозів. За цих умов треба виключити медикаментозну алергію, вплив інших токсичних чинників, опромінення. Слід думати і про можливий розвиток автоімунних хвороб шкіри, які можуть супроводжуватись еозинофільним синдромом. Якщо у хворого наявні поліорганні симптоми (анемія, загальна слабість, синдром тривалої гарячки, зменшення маси тіла), потрібно обов’язково обстежити його на наявність гематологічних хвороб (анемія, лейкемія, лімфома тощо), а потім виключити можливість розвитку метастазів солідних пухлин з метастазуванням.
Наступним етапом тактики ведення хворих із еозинофільним синдромом, які мають ізольовані симптоми, є визначення проявів по системах організму. У першу чергу проводять оцінку дихальної (синдром Леффлера, ЛІЕ-синдром, саркоїдоз тощо) та серцево-судинної систем (синдром Леффлера, синдром Дресслера, синдром Кімурі тощо).
Наступним за частотою є еозинофільний синдром при ревматичних захворюваннях (вузликовий поліартеріїт, ревматоїдний артрит, синдром Черджа-Стросс, склеродермія, дерматополіміозит) [14, 17, 20, 33]. Останнім часом почастішали випадки виявлення еозинофільного циститу і гастроентериту. Такі хворі перебувають під наглядом відповідних спеціалістів і консультуються клінічним імунологом.
Етапні підходи до диференціальної діагностики різних видів еозинофільного синдрому вказано на схемі.
Особливу увагу привертає ідіопатичний гіпереозинофільний синдром як окрема нозологічна форма. На Заході таких хворих лікують клінічні імунологи в палатах інтенсивної терапії.
Ідіопатичний гіпереозинофільний синдром (лейкоцитоз може сягати 14х10⁹/л, 90% лейкоцитів з них — еозинофіли). Перебіг злоякісний, хворіють частіше молоді чоловіки.
Критерії діагностики ідіопатичного гіпереозинофільного синдрому
1. Еозинофілія понад 1,5х10⁹/л.
2. Молодий вік.
3. Відсутність ознак алергії.
4. Відсутність паразитарної інвазії.
5. Симптоми ураження внутрішніх органів:
  - гепатомегалія;
  - спленомегалія;
  - органічні шуми в серці;
  - застійна серцева недостатність;
  - дифузні та вогнищеві симптоми ураження ЦНС;
  - прояви системних васкулітів;
  - фіброз легень;
  - гарячка;
  - зниження маси тіла;
  - анемія.
6. Несприятливий прогноз.

Эозинофильный синдром (укр)

Етіологія

Патогенез

Клініка

Клінічні прояви ураження різних систем у хворих з еозинофільним синдромом

Параклінічні дослідження хворих з еозинофільним синдромом

Імунологічні дослідження хворих з еозинофільним синдромом

Критерії діагностики ідіопатичного гіпереозинофільного синдрому

Підходи до лікування еозинофільного синдрому

Література