Эволюция лечения артериальной гипертензии: место антагонистов рецепторов ангиотензина II (укр)

20 травня 2003 р. в Інституті кардіології АМН України ім. М. Д. Стражеска відбулося чергове засідання Київського кардіологічного товариства, яке було присвячено 10-річчю клінічного застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ. Нашим співрозмовником є доктор медичних наук, професор кафедри кардіології і функціональної діагностики КМАПО ім. П. Л. Шупика Олег Йосипович Жарінов, якого ми попросили прокоментувати ситуацію щодо препаратів цієї групи в світлі нових рекомендацій Об’єднаного національного комітету (ОНК) США з діагностики і лікування артеріальної гіпертензії (JNC-VII), опублікованих у травні цього року.

— Олег Йосипович, поясніть будь ласка, чому між виходом попередніх рекомендацій ОНК США і нинішніх пройшло шість років, а не чотири, як це звичайно було раніше?

— Так, попередні рекомендації ОНК США вийшли в 1997 році, але експерти цього комітету чекали на результати дослідження ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering to Prevent Heart Attack Trial) — найбільшого в історії доказової медицини дослідження, у якому вивчались ефекти антигіпертензивної терапії. Невдовзі після оприлюднення результатів дослідження з’явилась остання редакція рекомендацій. Відбуваються такі зміни у підходах до лікування артеріальної гіпертензії (АГ): більш агресивний підхід до лікування АГ, визнання діуретиків як найбільш універсальних засобів для лікування АГ і чітке визначення клінічних ситуацій (вік, певні супутні захворювання та ураження органів-мішеней), коли лікування АГ може починатися з медикаментів чотирьох інших груп (b-адреноблокаторів, антагоністів кальцієвих каналів, інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту і антагоністів рецепторів до ангіотензину ІІ), з моно- або комбінованої терапії.

Власне, мені б хотілося більше зупинитися на останній групі антигіпертензивних засобів — антагоністах рецепторів до ангіотензину ІІ. Це найбільш нові в переліку переважних антигіпертензивних засобів — їх клінічне застосування налічує лише 10 років. Але ці засоби являють собою справжній феномен в антигіпертензивній терапії, тому що вже через кілька років після початку їх клінічного застосування вони були визнані як одні з найкращих антигіпертензивних засобів і ввійшли в стандарти лікування артеріальної гіпертензії.

— Але чому ж тоді антагоністи рецепторів до ангіотензину ІІ застосовують не так широко, як інші групи антигіпертензивних засобів?

— Основна відповідь на це питання криється у фармакоекономічних аспектах. Антагоністи рецепторів до ангіотензину ІІ — це не дешеві ліки. Але частота їх використання в країнах з розвинутою страховою медициною та більшими можливостями відшкодовування витрат пацієнтів на придбання ліків набагато більша, ніж у нашій країні.

Механізм дії цих препаратів полягає в селективній блокаді рецепторів ангіотензину ІІ першого типу, на відміну від інгібіторів ангіотензинперетворюючого (АПФ) ферменту, які блокують утворення ангіотензину ІІ. Блокатори рецепторів ангіотензину ІІ діють на наступному етапі гіперактивації ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) і теоретично вони повинні забезпечувати більш повну і ефективну її блокаду. Це дуже важливо з тієї точки зору, що ангіотензин ІІ є ключовим елементом РААС і відіграє провідну роль у пошкодженні органів при артеріальній гіпертензії, зокрема розвитку гіпертрофії лівого шлуночка, ремоделювання і фіброзу міокарда, а також пошкодження нирок (зменшення швидкості клубочкової фільтрації, збільшення протеїнурії, розвитку гломерулосклерозу). На сьогодні з’ясована ціла низка несприятливих ефектів ангіотензину ІІ: вплив на агрегацію тромбоцитів, продукція супероксидних аніонів, сприяння експресії колагену, росту гладеньких м’язів медії судин, розвиток дисбалансу між вазоконстрикторними і вазодилатуючими факторами ендотелію судин та інші. Ангіотензин ІІ — це один з найпотужніших чинників прогресування атеросклерозу. Останнім часом було з’ясовано нові аспекти несприятливого впливу ангіотензину ІІ на патогенез судинних захворювань через посилення оксидантного стресу, збільшення вмісту цитокінів, молекул адгезії і факторів росту, медіаторів запального процесу в стінці судин і, відповідно, підвищення активності ангіотензину ІІ в тканинах. Отже блокада ангіотензину ІІ перш за все спрямована на блокаду довготривалих тканинних його ефектів. При медикаментозній блокаді рецепторів першого типу дія ангіотензину ІІ активується через рецептори другого типу. А ці рецептори є медіаторами сприятливого впливу ангіотензину ІІ, що полягає в антипроліферативному ефекті, посиленні вазодилатації, зменшенні реабсорбції натрію нирками, тобто активуються ті механізми, які протидіють негативним ефектам ангіотензину ІІ. Антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ, на відміну від інгібіторів АПФ, не мають брадикінінового шляху посилення вазодилатації, зате позбавлені цілого ряду небажаних ефектів (наприклад, сухий кашель) і характеризуються чудовою переносимістю, для них не потрібне ретельне титрування, приймаються в основному один раз на добу. Тому не дивно, що застосування цих препаратів характеризується чудовою прихильністю хворих до тривалого приймання, тобто дуже високим комплайєнсом. Фактично переносимість препаратів цієї групи можна порівнювати з плацебо. Блокатори рецепторів ангіотензину ІІ забезпечують дуже поступове і дуже стійке зниження рівня артеріального тиску, що наближує їх до «еталонних» засобів лікування артеріальної гіпертензії. Вони характеризуються майже повною відсутністю взаємодії з іншими лікарськими засобами і відсутністю обмежень для застосування при супутніх захворюваннях, таких як цукровий діабет, бронхіальна астма, дисліпідемія, серцева недостатність.

Першим представником цієї групи препаратів був лосартан. На сьогодні в Україні зареєстровані також вальсартан, ірбесартан, телмісартан, зараз вперше з’явилася можливість користуватися препаратом кандесартан під комерційною назвою Кандесар, який поєднує в собі еффективність і доступність для пацієнта.

— Олег Йосипович, у яких саме клінічних ситуаціях слід надавати перевагу цій групі антигіпертензивних засобів?

— Відповідь на це питання можна отримати при аналізі результатів клінічних досліджень, які відповідають критеріям доказової медицини. Напевне, найбільшим серед досліджень, де вивчались антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ, було дослідження LIFE, у якому порівнювали ефективність лосартану і атенололу, при необхідності в поєднанні з гідрохлортіазидом, у пацієнтів з вираженою гіпертрофією лівого шлуночка. У цьому дослідженні, яке закінчилося в минулому році, було показано, що при подібному ефекті зниження артеріального тиску лосартан забезпечив достовірне зменшення ризику смерті та тяжких серцево-судинних ускладнень артеріальної гіпертензії. Крім того, було встановлено здатність цих препаратів покращувати прогноз виживання хворих з ізольованою систолічною артеріальною гіпертензією, що знайшло своє відображення в рекомендаціях щодо застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ в цій групі пацієнтів.

— Чи можна порівняти вплив антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ та інших препаратів першого ряду на проміжні критерії ефективності лікування артеріальної гіпертензії?

— За впливом на регрес гіпертрофії лівого шлуночка ці препарати лише незначно поступаються інгібіторам АПФ при еквівалентному зниженні артеріального тиску. Препарати групи антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ є потужними засобами покращення ендотеліальної функції судин. «Нішою» для цієї групи препаратів стала діабетична нефропатія. У кількох великих дослідженнях (RENAAL, IDNT, IRMA-2, MARVAL) доведена здатність антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ (лосартану, ірбесартану, вальсартану) сповільнювати прогрес нефропатії в пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу і артеріальною гіпертензією. У 2002 році Американською діабетичною асоціацією були переглянуті рекомендації з лікування цукрового діабету 2 типу, де було зазначено, що блокада рецепторів ангіотензину ІІ першого типу дозволяє: по-перше, сповільнювати прогресування як мікроальбумінурії, так і розгорнутої нефропатії; по-друге, у середньому на два роки сповільнювати розвиток кінцевої стадії захворювання нирок у пацієнтів з діабетичною нефропатією; по-третє, було відмічено, що ренопротекторний ефект антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ не залежить від ступеня зниження артеріального тиску, а визначається специфічними органозахисними властивостями препаратів цієї групи.

— У зв’язку з появою на українському фармацевтичному ринку генеричних препаратів, зокрема з групи антагоністів ангіотензину ІІ, які дослідження вони повинні проходити?

— У різних країнах це питання — прийняття чи неприйняття генериків — вирішують по-різному, у законодавчому порядку, тому що це значно впливає на покриття медичних витрат, на визначення переліку найбільш необхідних терапевтичних засобів. Основним принципом застосування генериків є доведена їхня біоеквівалентність. Кандесар має таку доведену біоеквівалентність. На мій погляд, обов’язковими є клінічні дослідження генеричних препаратів, які дозволяють оцінити їх ефективність та переносимість, набути власний досвід практичного застосування. Таке дослідження ми проводили з Кандесаром. Взагалі, кандесартан — один з найкраще вивчених препаратів з групи антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ, він характеризується надзвичайно потужною блокадою рецепторів ангіотензину ІІ, вигідними фармакокінетичними властивостями, які забезпечують поступове досягнення та тривале збереження фармакологічної дії. Цей препарат вивчений у кількох великих дослідженнях, у тому числі в дослідженні SCOPE, результати якого оприлюднені в 2002 році. У цьому дослідженні доведено здатність кандесартану забезпечувати профілактику серцево-судинних ускладнень і сповільнювати розвиток порушень мозкових функцій у хворих похилого та старечого віку з артеріальною гіпертензією. Нині триває дуже цікаве і важливе дослідження CHARM, у якому вивчають ефективність кандесартану у хворих з серцевою недостатністю, зокрема у пацієнтів, які не переносять інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, а також із збереженою систолічною функцією лівого шлуночка. Що ж стосується нашого дослідження, то ми обстежили 30 хворих з есенціальною гіпертензією, у тому числі 10 чоловіків і 20 жінок віком від 41 до 65 років, середній вік 56,1±6,7 року. У всіх пацієнтів в анамнезі спостерігали рефрактерність до одного або кількох антигіпертензивних засобів. Кандесар призначали в моно- або в складі комбінованої антигіпертензивної терапії. Добова доза препарату становила 8 мг протягом перших двох тижнів і за необхідності підвищувалася до 16 мг упродовж наступних двох тижнів, далі додавали гідрохлоротіазид у добовій дозі 12,5 мг. Оцінювали динаміку показників добового моніторування артеріального тиску та переносимість терапії. Вихідний середній рівень АТ за 24 години, за даними ДМАТ, становив 142,4±10,1/80,9±8,8 мм рт. ст. На фоні монотерапії Кандесаром цільові показники АТ досягнуті у 17, у поєднанні з діуретиком — у 9 пацієнтів. Через 4 тижні середній рівень АТ становив 135,7±12,8/78,5±9,2 мм рт. ст., через 8 тижнів — 130,8±13,6/80±8 мм рт. ст. Частота серцевих скорочень достовірно не змінилася на фоні терапії. Лікування Кандесаром не супроводжувалося побічними подіями, які б призвели до його припинення, а також несприятливими проявами взаємодії з іншими антигіпертензивними засобами. За отриманими результатами можна зробити висновок, що Кандесар характеризується дуже доброю переносимістю, відповідає вимогам ефективності зниження артеріального тиску при добовому моніторуванні і може бути застосований у якості ефективного засобу моно- або комбінованої терапії у хворих з есенціальною гіпертензією.