Кардиоселективный бета-адреноблокатор — Бисопролол-ратиофарм (укр)

Огляд основних фактів

На фармацевтичному ринку з’явився представник сучасного покоління кардіологічних препаратів — кардіоселективний b-адреноблокатор бісопролола фумарат — Бісопролол-ратіофарм (ratiopharm, Німеччина).

Бісопролол є препаратом з унікальною фармакокінетикою, основними визначальними рисами якої є високий рівень всмоктування в ШКТ (>90%), що не залежить від приймання їжі, практична відсутність ефекту «першого проходження» (<10%), тривалий період напіввиведення (10-12 годин), а головне — збалансований кліренс (50% препарату виводиться у незміненому вигляді, а 50% — у метаболізованому). Це дає змогу призначати бісопролол 1 раз на добу, приймати його як перед їжею, так і після неї, та дозволяє призначати його особам з помірною печінковою та/або нирковою дисфункцією. Збалансований кліренс і низький рівень зв’язування з білками сироватки крові (приблизно 30%) забезпечує низьку варіабельність його концентрації в пацієнтів і задовільну переносимість у різних вікових групах. b₁-Селективність бісопрололу дещо вища, ніж в інших кардіоселективних b-адреноблокаторів (атенолол, метопролол, бетаксолол) [1, 2]. Бісопролол не має внутрішньої симпатоміметичної активністі. Препарат не належить виключно до гідрофільних чи ліпофільних b-адреноблокаторів, а поєднує в собі кращі характеристики обох груп.

Основними показаннями до призначення b-адреноблокаторів, у тому числі і бісопрололу, є артеріальна гіпертензія та ішемічна хвороба серця (ІХС). Крім того, доведено його ефективність при лікуванні застійної серцевої недостатності (ЗСН).

Клінічний профіль бісопрололу

Вплив на гемодинаміку. Загалом, b-адреноблокатори зменшують частоту серцевих скорочень (ЧСС) та здійснюють негативний інотропний ефект, який у разі серцевої недостатності має бути незначним, щоб уникнути погіршення перебігу ЗСН. Гемодинамічні дослідження з бісопрололом показали, що він ефективно зменшує ЧСС та практично не здійснює негативного інотропного ефекту, що проявлялося відсутністю змін фракції викиду та тиску заклинювання легеневих капілярів при прийманні бісопрололу в дозі 5-20 мг [3]. Навіть призначення дуже великої дози (40 мг), яка не використовується в клінічній практиці, призвело лише до помірного підвищення тиску заклинювання капілярів при ергометричному навантаженні [4].

Електрофізіологія. b-Адреноблокатори усувають електрофізіологічні ефекти адренергічної стимуляції. Активність первинних та вторинних водіїв ритму зменшується, уповільнюється атріовентрикулярне (АВ) проведення, і подовжується рефрактерний період АВ-вузла. Вплив бісопрололу на електрофізіологічні параметри такий самий, як і в інших b-адреноблокаторів.

b₁-Селективність. Основні позитивні ефекти b-адреноблокаторів реалізуються через b₁-адренорецептори. Відсутність взаємодії бісопрололу з b₂-адренорецепторами дозволяє уникнути впливу на функцію легень, периферичний кровообіг, вміст ліпідів сироватки крові та карбогідратний метаболізм.

Функція легень. Стимуляція b₂-адренорецепторів призводить до дилатації бронхів. Застосування неселективних або b-адреноблокаторів з низькою b₁-селективністю має певний ризик у пацієнтів зі схильністю до бронхообструкції (хронічний обструктивний бронхіт, бронхіальна астма). Дослідження показали, що бісопролол може помірно підвищувати резистентність дихальних шляхів тільки в дозах, вищих за терапевтичні [5]. При порівнянні одноразового приймання бісопрололу 20 мг, атенололу 100 мг або плацебо пацієнтами з ІХС та хронічним обструктивним бронхітом, у групі бісопрололу спостерігалося таке саме зниження ЧСС, як і в групі атенололу, а збільшення резистентності дихальних шляхів, як і в групі плацебо, було відсутнє [6].

Периферичний кровообіг. Дослідження з використанням допплерівських методів вивчення кровообігу в периферичних судинах показали, що приймання бісопрололу не супроводжується змінами діаметру судин, властивостей кровообігу та судинної резистентності в сонних та брахіальних артеріях [7].

Ліпіди сироватки крові. Бісопролол не спричинює достовірних змін у ліпідному складі сироватки крові, включаючи холестерин ЛПВГ, при довготривалому прийманні [8, 9].

Метаболізм карбогідратів. Унаслідок високої b₁-селективності бісопролол не впливає на метаболізм карбогідратів. У пацієнтів з діабетом типу 2 при призначенні бісопрололу не виникає потреби в якому-небудь додатковому моніторингу або коригуванні дози пероральних антидіабетичних препаратів [10].

Лікування артеріальної гіпертензії

Систематичне лікування артеріальної гіпертензії зменшує серцево-судинну захворюваність та смертність. Артеріальна гіпертензія не завжди супроводжується розвитком вираженої клінічної симптоматики, внаслідок чого пацієнти не завжди приймають антигіпертензивні препарати регулярно. Таким чином, препарати, що приймаються 1 раз на добу і мають незначні побічні ефекти, значно підвищують піддатливість до лікування пацієнтів. При одноразовому прийманні бісопрололу досягається стійкий 24-годинний вплив на артеріальний тиск (АТ) як у стані спокою, так і при навантаженнях.

У двох рандомізованих подвійних сліпих дослідженнях було показано, що бісопролол у дозі 5-20 мг 1 раз на добу зменшує АТ у пацієнтів з артеріальною гіпертензією (початковий діастолічний АТ 95-120 мм рт. ст.) пропорційно до дози препарату. У першому дослідженні зменшення АТ і ЧСС порівняно з початковими значеннями визначалося через 24 години після приймання останньої дози препарату при 8-тижневому лікуванні [11]. Таке саме дозозалежне зниження цих параметрів спостерігалося приблизно через 24 години після приймання останньої дози бісопрололу в другому дослідженні (15 пацієнтів у кожній із груп різних доз) протягом 12 тижнів лікування бісопрололом (рис. 1) [12].

Бісопролол контролює підвищення АТ під час фізичних навантажень протягом 24 годин. Таким чином вдається уникати піків АТ, що виникають під час повсякденної діяльності і які можуть призвести до серцево-судинних ускладнень. У попередньо згадуваному дослідженні [12] вплив різних доз бісопрололу на АТ у гіпертоніків вивчався також під час стандартизованих велоергометричних навантажень. Уже через 4 тижні лікування АТ та ЧСС під час навантажень суттєво зменшилися, навіть при прийманні 5 мг бісопрололу.

Використання для лікування артеріальної гіпертензії бісопрололу в монотерапії призводить до нормалізації діастолічного АТ у 80% пацієнтів [13]. У відкритому багатоцентровому дослідженні вивчався вплив монотерапії бісопрололом у 2012 пацієнтів з артеріальною гіпертензією [14]. Метою лікування було зниження діастолічного АТ у положенні сидячи до 95 мм рт. ст. і нижче або принаймні на 10 мм рт. ст. Пацієнти спочатку приймали бісопролол у дозі 5 мг протягом 4 тижнів, і якщо АТ адекватно не знижувався, дозу бісопрололу підвищували до 10 мг протягом ще 4 тижнів. 75,9% пацієнтів досягли зниження діастолічного АТ на дозі 5 мг. Збільшення дози бісопрололу до 10 мг дозволило збільшити рівень відповіді на лікування до 93,7%. Результат лікування не залежав від віку пацієнтів.

Гіпертрофія міокарда та коронарна мікроангіопатія є двома основними показниками ураження серця при артеріальній гіпертензії. Було показано, що бісопролол не тільки призводить до регресії гіпертрофії лівого шлуночка, але й поліпшує коронарний резерв. У рандомізованому сліпому дослідженні при 6-місячному лікуванні бісопрололом 10 мг або еналаприлом 20 мг в обох групах виявлено як достовірне зменшення АТ, так і зменшення гіпертрофії лівого шлуночка, що підтверджено ехокардіографією [15]. При подальшому довготривалому дослідженні продемонстровано збільшення як максимальної коронарної перфузії, так і коронарного резерву, маса міокарда лівого шлуночка знижувалася з 161±18 до 146±21 г/м² [16].

У рамках загальноєвропейського дослід-ження з рандомізованим подвійним сліпим перехресним дизайном (дослідження BIMS) антигіпертензивний ефект бісопрололу порівнювався з ефектом атенололу в пацієн-тів з артеріальною гіпертензією (початковий діастолічний АТ — 100-120 мм рт. ст.) [17]. Метою даного дослідження було зниження діастолічного АТ до 95 мм рт. ст. або нижче. Після 4 тижнів (фаза приймання плацебо) пацієнтам призначався або бісопролол, або атенолол 1 раз на добу протягом 8 тижнів. Через 2 тижні лікування дозу підвищували до 20 мг (бісопролол) або до 100 мг (атенолол), якщо діастолічний АТ перевищував 95 мм рт. ст. Після закінчення першого періоду лікування знову проводився 4-тижневий курс приймання плацебо, а потім призначався такий самий лікувальний режим, але вже з іншим b-адреноблокатором. Серед 94 пацієнтів, що були включені в дослідження, кількість тих, у кого спостерігалося зниження діастолічного АТ, була більшою в групі бісопрололу. Для бісопрололу рівень відповіді на лікування становив 68%, для атенололу — 56%, серед них 5 пацієнтів відповіли на лікування тільки атенололом, тоді як 16 пацієнтів відповіли тільки на бісопролол. Ця відмінність була статистично достовірною (p<0,05). Велике багатоцентрове подвійне сліпе дослідження у 659 пацієнтів також підтвердило, що бісопролол у дозах 10-20 мг ефективніший за атенолол у дозі 50-100 мг щодо зниження АТ та рівня відповіді на лікування. Профіль побічних ефектів був однаковим в обох групах [18].

Лікування ішемічної хвороби серця

Основним завданням антиангінальної терапії є зменшення кількості стенокардитичних нападів до мінімуму і збільшення толерантності до фізичних навантажень, що з успіхом досягається шляхом застосування бісопрололу.

Бісопролол забезпечує антиангінальний ефект протягом 24 годин після приймання препарату, що є наслідком тривалого періоду напіввиведення. Антиішемічні та антиангінальні ефекти бісопрололу досліджено в чисельних контрольованих рандомізованих подвійних сліпих дослідженнях як при прийманні однієї дози препарату, так і при лікуванні тривалістю до 8 тижнів. Ефект спостерігався вже при застосуванні бісопрололу в дозі 5 мг, а максимальний вплив досягався при дозі 10 мг. Стосовно зменшення ішемічної депресії сегмента ST на ЕКГ під час фізичного навантаження і підвищення толерантності до фізичних навантажень не було виявлено відмінностей між дозами бісопрололу 10 мг і 20 мг [19, 20]. Бісопролол збільшує толерантність до фізичних навантажень у пацієнтів з різними ступенями порушення коронарного резерву. У рандомізованих подвійних сліпих контрольованих дослід-женнях у пацієнтів зі стабільною стенокардією було показано 24-годинний ефект бісопрололу в дозах 5-20 мг [21].

У декількох відкритих довготривалих дослідженнях лікування стабільної стенокардії було проведено у 135 пацієнтів з ІХС [22]. Спочатку проводилася фаза титрації: призначався бісопролол у дозі 5 мг 1 раз на добу. За потреби дозу підвищували до 10 або 20 мг, якщо толерантність до фізичних навантажень і клінічна симптоматика (частота нападів, використання нітратів) чітко не поліпшувалися. Лікування тривало протягом 1 року. Наприкінці 8-тижневої фази титрації 26,7% пацієнтів отримували бісопролол по 5 мг, а 58,5% — бісопролол по 10 мг. Найвища доза 20 мг використовувалася тільки в дуже незначної кількості пацієнтів. На цей період лікування монотерапія бісопрололом була ефективною в 97,8% пацієнтів.

У пацієнтів з ІХС приблизно 75% всіх ішемічних епізодів є асимптомними. Тому важливим критерієм антиангінальної ефективності препарату є вплив не тільки на покращення клінічної симптоматики, але й загальне зменшення кількості ішемічних епізодів (як больових, так і безбольових). У рандомізованому дослідженні TIBBS бісопролол порівнювався з ретардованим ніфедипіном у 330 пацієнтів зі стабільною стенокардією. Бісопролол при прийманні 1 раз на добу показав ефективний антиангінальний та антиішемічний вплив. Щодо зменшення кількості та тривалості ішемічних епізодів та загального фізичного навантаження бісопролол був ефективнішим за ретардований ніфедипін, а також щодо рівня відповіді на лікування, впливу на стенокардію та циркадної варіації ішемічних епізодів [23].

Лікування застійної серцевої недостатності

Хоча раніше b-адреноблокатори вважалися протипоказаними для застосування в пацієнтів із ЗСН через їхній негативний інотропний ефект, зараз після отримання результатів декількох великих клінічних досліджень та внаслідок кращого розуміння патофізіологічних змін, погляди фахівців змінилися. Клінічні дослідження показали, що b-адреноблокатори покращують толерантність до фізичних навантажень, функцію серця, функціональний стан серцево-судинної системи. Останні дослідження з b-адреноблокаторами без внутрішньої симпатоміметичної активності показали, що ці препарати зменшують смертність у пацієнтів із ЗСН. Щодо застосування бісопрололу при ЗСН, то його використання підтримується даними двох досліджень — CIBIS та CIBIS II.

Подвійне сліпе багатоцентрове дослідження CIBIS було виконано у 641 пацієнта з хронічною серцевою недостатністю (NYHA III-IV) різноманітної етіології та з фракцією викиду лівого шлуночка <40% [24]. 320 пацієнтів отримували бісопролол і 321 — плацебо. Початкова доза бісопрололу становила 1,25 мг/добу, потім вона підвищувалася до 2,5 мг/добу через 48 годин і до 5 мг через 1 місяць. Усі пацієнти також отримували базову терапію діуретиками та інгібіторами АПФ. Середня тривалість спостереження становила 1,9±0,1 року. Хоча і не спостерігалося статистично достовірного зменшення смертності при лікуванні бісопрололом серед усієї популяції пацієнтів, однак у групі бісопрололу зареєстровано менше летальних виходів (53 пацієнта, або 16,6%), ніж у групі плацебо (67 пацієнтів, або 20,9%). Більш того, аналіз по підгрупам показав позитивний вплив у деяких підгрупах пацієнтів:

• 47% зменшення смертності (p<0,01) серед пацієнтів без ІМ в анамнезі;
• 53%зменшення смертності серед па-цієнтів з дилатаційною кардіоміопатією;
• 42% зменшення смертності (р=0,05) у пацієнтів з ЧСС >80/хв.

Бісопролол достовірно покращував функціональний клас ЗСН за NYHA. Покращення на 1 клас за NYHA спостерігалося в 21% у групі бісопрололу і в 15% у групі плацебо (р=0,04). Значно менше пацієнтів у групі бісопрололу потребували госпіталізації з приводу декомпенсації ЗСН (61 — у групі бісопрололу порівняно з 90 — у групі плацебо, p<0,01).

Дизайн дослідження CIBIS II [25] базувався на результатах першого дослідженя CIBIS. Воно включало 2647 пацієнтів із ЗСН III-IV класів за NYHA (фракція викиду Ј35%) різноманітної етіології. Стан пацієнтів був компенсованим, їм призначали стандартне лікування інгібіторами АПФ та діуретиками. Пацієнти розподілялися у групи бісопрололу (n=1327), дозу якого поступово збільшували від 1,25 мг і через 2,5; 3,75; 5 та 7,5 мг до максимальної 10 мг/добу, та плацебо (n=1320). Первинною кінцевою точкою дослідження CIBIS II була оцінка впливу бісопрололу в дозі 1,25-10 мг на добу на довготривалу смертність від усіх причин порівняно з плацебо. Вторинні кінцеві точки включали серцево-судинну смертність (насосна недостатність, раптова смерть, фатальний ІМ, інші серцево-судинні смерті, невідомі причини смерті), госпіталізації, комбіновані кінцеві точки (серцево-судинна смертність або госпіталізація внаслідок серцево-судинних причин) та постійне припинення лікування. Дослідження було припинене передчасно після другого внутрішнього аналізу, який показав достовірне зменшення смертності в групі бісопрололу. Середній період спостереження становив 1,3 року.

Бісопролол показав високодостовірний позитивний вплив на первинну кінцеву точку смертності від усіх причин незалежно від етіології та ступеня тяжкості захворювання. 156 пацієнтів (11,8%) померли в групі бісопрололу порівняно з 228 (17,3%) у групі плацебо (p<0,0001). Оцінюваний річний рівень смертності становив 8,8% у групі бісопрололу та 13,2% у групі плацебо. Отже, лікування бісопрололом зменшувало смертність на 34% (рис. 2).

Достовірно менше пацієнтів у групі бісопрололу були госпіталізовані внаслідок будь-яких причин (33% порівняно з 39%, р=0,0006). У групі бісопрололу достовірно менше пацієнтів померли від серцево-судинних причин (9% порівняно з 12%, р=0,0049) і достовірно менше спостерігалося випадків комбінованої кінцевої точки серцево-судинної смерті або госпіталізації з приводу серцево-судинних подій (29% порівняно з 35%, р=0,0004). Відсоток постійного припинення лікування був ідентичним (15%) у кожній групі, що свідчить про задовільну переносимість бісопрололу в цьому дослідженні.

Інші сфери застосування

Гіпертиреоз. Було проведено 3 дослідження бісопрололу в 32 пацієнтів з гіпертиреозом. Основними результатами є покращення суб’єктивних і об’єктивних клінічних симптомів гіпертиреозу, зменшення ЧСС, систолічного та діастолічного АТ.

Профілактика мігрені. Показано ефективність бісопрололу щодо профілактики мігрені. Було проведено подвійне сліпе контрольоване плацебо дослідження [26] у 226 пацієнтів, що страждали на мігрень з наявністю або без періоду передвісників протягом принаймні 2 років і з наявністю принаймні 3 атак мігрені протягом 4-тижневого підготовчого періоду. Пацієнти отримували бісопролол 5 або 10 мг/добу або плацебо протягом 12 тижнів. Як і очікувалося, у групі плацебо зменшувалася частота атак, але бісопролол був достовірно ефективнішим за плацебо (зменшення кількості нападів в обох дозах на 39%, p<0,05, порівняно з плацебо). Не спостерігалося достовірного зменшення тривалості або важкості головного болю.

Періоперативне зменшення ризику. У пацієнтів, яким проводять операції на великих судинах та які мають підвищений ризик кардіальних ускладнень, таких як ІМ та кардіальна смерть, бісопролол зменшує частоту смертей внаслідок кардіальних причин та нефатального інфаркту міокарда.

Дослідження DECREASE [27] у 112 пацієнтів, яким проводилися операції на великих судинах, що мали один або більше кардіальних факторів ризику, але вони не приймали b-адреноблокатор або в них відсутні значні порушення сегментарної скоротливості (що демонструвалося за результатами добутамінової стрес-ехокардіографії). Пацієнти були рандомізовані в групу лікування бісопрололом 5 мг/добу з подальшим підвищенням дози до 10 мг/добу, якщо ЧСС перевищувала 60/хв. У групі бісопрололу померли 2 з 59 пацієнтів (3,4%) внаслідок кардіальних причин порівняно з 9 з 53 пацієнтів у контрольній групі (17%, р=0,02). Жоден пацієнт із групи бісопрололу не мав нефатального інфаркту міокарда порівняно з 9 з контрольної групи (17%, p<0,001). Загалом, первинна кінцева точка смерті від кардіальних причин або нефатальний інфаркт міокарда виникли у 2/59 пацієнтів з групи бісопрололу (3,4%) і у 18/53 пацієнтів у контрольній групі (34%, p<0,001).

Побічні ефекти

Загалом дані щодо переносимості бісопрололу підтверджують задовільний профіль безпечності препарату. Кількість небажаних побічних ефектів є низькою. Не виявлено ніяких нових, невідомих для b-адреноблокаторів побічних ефектів. Лікування припиняли дуже рідко.

Висновки

• Бісопролол є ефективним протягом 24 годин при артеріальній гіпертензії та ішемічній хворобі серця (стенокардії) при прийманні 1 раз на добу.
• Бісопролол показав достовірний позитивний вплив на виживання пацієнтів із ЗСН незалежно від етіології захворювання.
• Бісопролол добре переноситься.
• Бісопролол має високу b1-селективність при всіх терапевтичних дозах та протягом усього періоду дії.
• Бісопролол є найпотужнішим b1-селективним b-адреноблокатором, що дозволяє використовувати найменші дози активнодіючої речовини.
• Бісопролол є метаболічно нейтральною сполукою.
• Бісопролол має біодоступність на рівні 90%.
• Бісопролол видаляється з плазми крові через два однаково ефективні шляхи кліренсу (збалансований кліренс): 50% метаболізується до неактивних метаболітів, 50% шляхом ренальної екскреції у незміненому стані. Не потрібно коригувати дози бісопрололу в пацієнтів з помірною печінковою і/або нирковою дисфункцією.

Література

1. Harting J. et al. Pharmacodynamic profile of the selective b1-adrenoceptor antagonist bisoprolol. Arzneimittel-Forsch 1986; 36: 200.
2. Hдusler G. et al. High b1-selectivity and favourable pharmacokinetics as the outstanding properties of bisoprolol. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl 11): 2.
3. Steinmann E. et al. Acute hemodynamic effects of bisoprolol, a new b1-selective adrenoceptor blocking agent, in patients with coronary artery disease. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8: 1044.
4. Bonelli J., Staribacher H. Hemodynamic effects of bisoprolol in patients with coronary heart disease: Influence of various bisoprolol plasma concentration. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl 11): 83.
5. Dorow P. and Tonnesmann U. Dose-response relationship of the b-adrenoceptor antagonist bisoprolol in patients with coronary heart disease and chronic obstructive bronchitis. Eur J Clin Pharmacol 1984; 27: 135.
6. Dorow P. et al. Effects of single oral doses of bisoprolol and atenolol on airway function in nonasthmatic chronic obstructive lung disease and angina pectoris. Eur J Clin Pharmacol 1986; 31: 143.
7. Asmar R. et al. Effect of bisoprolol on blood pressure and arterial hemodynamics in systemic hypertension. Am J Cardiol 1991; 68: 61.
8. Frithz G. and Weiner L. Effects of bisoprolol, dosed once daily, on blood pressure and serum lipids and HDL- cholesterol in patients with mild to moderate hypertension. Eur J Clin Pharmacol 1987; 32: 77.
9. Frithz G. and Weiner L. Long-term effects of bisoprolol on blood pressure, serum lipids and HDL-cholesterol in patients with essential hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl 11): 134.
10. Janka H.U. et al. Influence of bisoprolol on blood glucose, glucosuria and hemoglobin A1 in non-insulin-dependent diabetics. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl 11): 110.
11. Weiner L. et al. Antihypertensive effects of bisoprolol during once daily administration in patients with essential hypertension. A dose-ranging study with parallel groups. Eur J Clin Pharmacol 1986; 29: 517.
12. Kirsten R. et al. Influence of different bisoprolol doses on hemodynamics, plasma catecholamines, platelet aggregaton, and a- and b-receptors in hypertensive patients. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl 11): 13.
13. Lechat P. et al. Clinical effects of beta-adrenergic blockade in chronic heart failure: a meta-analysis of double-blind, placebocontrolled, randomized trials. Circulation 1998; 98: 1184.
14. Hoffler D. et al. Zur Monotherapie der Hypertonie mit einem lang wirksamen Betablocker, Therapiewoche 1988; 38: 391.
15. Gosse P. et al. Betablockers vs. angiotensin-converting enzyme inhibitors in hypertension: effects on left ventricular hypertrophy. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16 (Suppl 5): 145.
16. Motz W. et al. Verbesserung der Koronarreserve nach Hypertrophieregression durch blutdrucksenkende Therapie mit einem b-Rezeptorenblocker. Dtsch Med Wschr 1993; 15: 535.
17. Buhler F.R. et al. Double-blind comparison of the cardioselective b-blockers bisoprolol and atenolol in hypertension: The Bisoprolol International Multicenter Study (BIMS). J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl 11): 122.
18. Neutel J.M. et al. Comparison of bisoprolol with atenolol for systemic hypertension in four population groups (young, old, black and nonblack) using ambulatory blood pressure monitoring. Am J Cardiol 1993; 72: 41.
19. Lichtlen P. et al. Evaluation of the effects of oral bisoprolol (EMD 33 512) on exercise tolerance in patients suffering from stable angina pectoris due to coronary heart disease. Merck KGaA, Darmstadt, 1983.
20. Schnellbacher K. et al. Effect of bisoprolol on exercise tolerance in patients with coronary heart disease: placebocontrolled double-blind cross-over study. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl 11):143.
21. Wagner G. Summary of short- and long-term studies with bisoprolol in coronary heart disease. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl 11): 160.
22. Bethge H. et al. Bisoprolol in angina pectoris. Cardiovasc Drug Reviews 1991; 2: 110.
23. Von Arnim T. et al. Medical treatment to reduce total ischemic burden: Total Ischemic Burden Bisoprolol Study (TIBBS), a multicenter trial comparing bisoprolol and nifedipine. JACC 1995; 1: 231.
24. CIBIS Investigators and Committees: Lechat P.Н. et al. A randomized trial of b-blockade in heart failure. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS). Circulation 1994; 90: 1765.
25. Lechat P. for The CIBIS II Scientific Committee. Design of the Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBISII). Fundam Clin Pharmacol 1997; 11: 138.
26. Von Arnim T. et al. Medical treatment to reduce total ischemic burden: Total Ischemic Burden Bisoprolol Study (TIBBS), a multicenter trial comparing bisoprolol and nifedipine. JACC 1995; 1: 231.
27. Poldermans D. et al. The effect of bisoprolol on perioperative mortality and myocardial infarction in high-risk patients undergoing vascular surgery. N Engl J Med 1999; 341: 1789.