Преимущества комбинированной терапии бронхолегочной патологии

С ІІІ съезда фтизиатров и пульмонологов Украины

Заболевания бронхолегочной системы представляют собой одну из наиболее значимых проблем в современной мировой медицине. За последние два десятилетия обращаемость пациентов за медицинской помощью по поводу этих заболеваний составила 60%, а летальность увеличилась на 28%. Наблюдается также рост хронических обструктивных заболеваний легких, что значительно усугубляет течение этой патологии.

26-28 мая 2003 года в г. Киеве состоялся ІІІ съезд фтизиатров и пульмонологов Украины, в котором участвовали ведущие специалисты из всех регионов нашей страны. С приветственным словом к собравшимся обратился министр здравоохранения Украины Андрей Владимирович Пидаев. Он указал на важность организации подобных съездов, на которых обсуждаются и утверждаются современные классификации, принципы диагностики и схемы лечения.

Главный фтизиатр и пульмонолог МЗ Украины Юрий Иванович Фещенко отметил, что сложившаяся неблагоприятная эпидемическая ситуация с заболеваемостью органов дыхания требует проведения социально-экономических мероприятий, специальных общеобразовательных программ, улучшения медицинской помощи населению.

Большое внимание на съезде было уделено вопросам лечения пневмонии, хронических обструктивных заболеваний легких, а также обсуждению вопросов антибиотикорезистентности.

С докладом на тему «Лечение хронических обструктивных заболеваний легких» выступила заведующая отделом Института пульмонологии и фтизиатрии им. Ф. Г. Яновского АМН Украины, главный аллерголог МЗ Украины, профессор Людмила Александровна Яшина.

Хронический обструктивный бронхит (ХОБ) в последнее время приобретает все большую распространенность. Этот патологический процесс остается одной из главных причин тяжелой инвалидизации и высокой летальности больных.

Пусковым моментом в развитии ХОБ является хронический воспалительный процесс, поддерживающийся воздействием неблагоприятных факторов внешней среды, а также курением. Вследствие этого в организме человека нарушается соотношение активности протеазной и антипротеазной систем, активизируются нейтрофилы, что приводит к выделению нейтрофильной эластазы, протеиназы, катепсинов, матричных металлопротеиназ. В то же время активность антиоксидантной системы снижается, уменьшается уровень a₁-антитрипсина, других секреторных ингибиторов, в том числе матричных протеиназ.

При обострении ХОБ на фоне вирусных и бактериальных инфекций наблюдается активизация как нейтрофилов, так и эозинофилов. Однако активизация эозинофилов при ХОБ намного меньше, чем при бронхиальной астме, но она имеет место и при отсутствии сформировавшегося ХОБ у длительно курящих. В патологический процесс также вовлекаются Т-лимфоциты, повышается синтез провоспалительных цитокинов. На сегодняшний день существуют следующие маркеры для диагностики ХОБ: содержание нейтрофилов и эозинофилов в мокроте пациентов, определение лейкотриена В4 и интерлейкинов-8, -6 в индуцированной мокроте или сыворотке крови, содержание оксида азота в выдыхаемом воздухе. Наиболее значимый в диагностическом плане индекс Тиффно (ОФВ₁): чем значительнее его снижение, тем выраженнее степень воспалительного процесса в бронхах. Кроме того, этот показатель позволяет выделить группу риска ХОБ, прогнозировать частоту рецидивов заболевания в год. Чем больше снижается ОФВ₁, тем выше частота рецидивов ХОБ за год. Кроме того, в исследованиях была продемонстрирована зависимость влияния микрофлоры на развитие инфекционного воспаления, что обусловливает снижение индекса Тиффно. Например, при ОФВ₁ меньше 30% воспалительный процесс связан с синегнойной палочкой.

Позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) — один из новых методов, позволяющих косвенно оценивать содержание маркеров нейтрофильного воспаления при ХОБ.

В течение нескольких лет обсуждается вопрос эффективности противовоспалительной терапии, в частности ингаляционных стероидов, при проведении базисной терапии этими препаратами. В многоцентровых двойных слепых контролируемых плацебо исследованиях изучались различные дозы противовоспалительных препаратов при различной степени выраженности воспалительного процесса, при разных стадиях хронических обструктивных заболеваний легких (ХОЗЛ). Было продемонстрировано, что ингаляционные стероиды в длительной терапии ХОЗЛ эффективны в 10-20%, и они показаны при значительной выраженности клинической симптоматики и частых (более трех раз в прошлом году) обострениях заболевания, при которых может возникать необходимость в назначении стероидных препаратов перорально. Ингаляционные стероиды назначают и больным, у которых ОФВ₁ составляет менее 50%. Наиболее эффективны и безопасны современные ингаляционные стероиды, которые нужно назначать в высоких дозах, для флутиказона пропионата доза составляет 500 мкг 2 раза в сутки, для будезонида или беклометазона дипропионата — 1000 мкг 2 раза в сутки.

Эти препараты при длительном применении не замедляют снижение ОФВ₁. Если на начальных стадиях ХОБ наблюдается некоторый прирост этого показателя, то в дальнейшем он прогрессивно снижается. При комплексном назначении ингаляционных стероидов с бронхолитиками эффективность последних увеличивается, то есть наблюдается потенцирование действия бронхорасширяющих средств, снижается частота рецидивов ХОБ, требующих госпитализации и применения пероральных стероидов, уменьшаются показатели летальности, по данным мультицентровых исследований, на 10-15%, улучшается качество жизни пациентов.

Кроме того, комбинирование препаратов позволяет уменьшить их дозы, при этом частота развития побочных эффектов снижается.

На сегодняшний день наиболее оптимальной и эффективной комбинацией является сочетание ингаляционных стероидов и пролонгированных b₂-агонистов (симптомиметиков), так как они влияют практически на одни и те же механизмы развития ХОБ. Такой b₂-агонист, как салметерол, кроме высокого бронхолитического действия, обладает противовоспалительным эффектом. Сочетание салметерола с флутиказоном позволяет снизить дозы этих препаратов, что повышает безопасность лечения при сохранении высокой эффективности базисной терапии.

При обострениях ХОЗЛ предпочтительны пероральные стероиды для купирования основных симптомов воспаления и бронхообструкции. Основным критерием эффективности лечения является динамика ОФВ₁. Пероральные стероиды назначают в течение 10 дней. Показано, что применение преднизолона и метилпреднизолона в дозе 30 мг однократно утром равноценно длительному применению высоких доз кортикостероидов. Однако преимущества внутривенного введения стероидных препаратов по сравнению с пероральным не доказаны, поэтому внутривенное введение может быть рекомендовано лишь при предполагаемых межлекарственных взаимодействиях, наличии заболеваний желудочно-кишечного тракта.

В настоящее время во всем мире и в нашей стране широко распространен нестероидный препарат фенспирид (Эреспал), обладающий противовоспалительными свойствами и влияющий на мукоцилиарный клиренс, цикл арахидоновой кислоты, блокирующий Н₁-гистаминовые и a₁-адренорецепторы. При назначении Эреспала в составе базисной терапии ХОБ снижается продукция слизи бронхиальными железами, уменьшается отечность слизистой бронхов, улучшается мукоцилиарный клиренс. Препарат оказывает влияние на патогенную микрофлору. На базе Института пульмонологии и фтизиатрии им. Ф. Г. Яновского было проведено сравнительное исследование препарата Эреспал в базисной терапии у больных при обострениях ХОБ, сравнивая его с ингаляционными кортикостероидами, в частности с ипратропием бромидом (Атровент). У больных с ХОБ I-II степени при использовании фенспирида уменьшалась выраженность таких симптомов, как кашель, одышка, снижалась частота приемов b₂-агонистов. Наблюдалась положительная динамика и функциональных показателей: уменьшались бронхиальная сопротивляемость, признаки эмфизематозного вздутия легких, повышалась бронхиальная проходимость.

Одним из важных критериев эффективности лечения ХОБ является переносимость физической нагрузки. В проведенном исследовании эффективность лечения оценивалась по шкале Борга (субъективные критерии в баллах) до и после лечения и по Шатл-тесту (объективный критерий). Одышка снижалась уже через месяц после применения фенспирида. Кроме того, продемонстрировано снижение содержания нейтрофилов в группе больных с ХОБ, принимавших фенспирид. Положительная динамика наблюдалась и со стороны основных иммунологических показателей: Т- и В-лимфоцитов, фагоцитарной активности. Таким образом, препарат Эреспал эффективен при ХОБ I-ІІ степени и бронхиальной проходимости более 50% как при обострении, так и при длительном лечении в составе базисной терапии (от трех месяцев до года).

Большую роль в прогрессировании ХОБ имеет оксидативный стресс вследствие курения, а также инфекционные процессы, физическая нагрузка. Клинически оксидативный стресс проявляется прогрессированием воспалительного процесса, признаками дефицита витаминов, мышечной слабостью вследствие повреждения провоспалительными цитокинами. Наиболее эффективным антиоксидантом является N-ацитилцистеин, применение которого позволяет снизить частоту и длительность обострений ХОЗЛ.

Будущее противовоспалительной терапии ХОБ, по-видимому, связано с более селективным воздействием на патогенетические механизмы воспаления: антагонисты лейкотриена В₄, интерлейкины, фактор некроза опухолей, ингибиторы нейтрофильной эластазы, матричные металлопротеиназы, катепсины, а также с разработкой новых антиоксидантов, которая проводится во всем мире, и в скором времени эти препараты будут применяться для лечения ХОЗЛ.

С докладом «Современные подходы к лечению негоспитальных пневмоний у больных с факторами риска» выступила доктор медицинских наук, профессор Неонила Михайловна Шуба. Она отметила, что проблема лечения внегоспитальных пневмоний при наличии факторов риска, таких как алкоголизм, наркомания, курение, вирусный гепатит в анамнезе, в настоящее время особенно актуальна, поскольку на сегодняшний день в мире отмечается значительный рост факторов риска. К сожалению, частота развития внегоспитальной пневмонии на фоне их в нашей стране значительно выше, чем при отсутствии таковых.

С целью оптимизации лечения больных с пневмонией при наличии факторов риска проведено исследование, в котором приняли участие 50 пациентов (35 мужчин и 15 женщин) с внегоспитальной пневмонией и факторами риска, 30 пациентов с внегоспитальной пневмонией без факторов риска и 20 здоровых лиц. При обследовании использованы общеклинические и инструментальные методы (рентгенография легких в двух проекциях, ЭКГ-исследование, УЗИ органов брюшной полости), оценка функции внешнего дыхания, при необходимости — компьютерная томография, бронхоскопия для исключения других патологических состояний дыхательной системы; лабораторные и иммунологические тесты (для определения цитокинов), высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭФХ) сыворотки крови для выявления низкомолекулярных физиологически активных веществ (НФАВ). Почти все пациенты до госпитализации находились на амбулаторном лечении в течение 8 дней, им назначали антибиотики из групп макролидов и цефалоспоринов, 37 пациентов из группы факторов риска лечения не получали.

Результаты проведенных исследований показали более тяжелое течение пневмонии у больных с наличием факторов риска, чем у пациентов без них, что клинически проявлялось более выраженной дыхательной недостаточностью не только вследствие нарушения вентиляционной функции легких, но и активации дыхательных ферментов (цитохромоксидазы и НАДН-дегидрогиназы) как компенсаторного механизма. У них более выражен интоксикационный синдром. При проведении иммунологических тестов с целью исследования клеточного звена иммунитета статистически достоверной разницы в содержании CD3⁺ и CD4⁺ не отмечалось. В то же время показатель неспецифической иммунной защиты, такой как естественная киллерная активность, при пневмонии у больных с факторами риска был несколько ниже, чем у пациентов без факторов риска. Фагоцитарная активность нейтрофилов во всех группах была одинакова, достоверных различий не отмечалось. У пациентов с факторами риска выявляли снижение функциональной активности Т-лимфоцитов на фоне незначительного повышения функциональной активности В-лимфоцитов, по сравнению с группой пациентов без факторов риска и здоровыми лицами. Определение спонтанной цитотоксичности мононуклеаров показало повышение их активности как у лиц с факторами риска, так и без них. У всех больных пневмонией отмечено повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов, что свидетельствует об активации гуморального звена иммунитета.

В исследовании определяли те провоспалительные цитокины, связанные с Тh-1-иммунным ответом, а именно — интерлейкин-1 (существенное повышение у больных с факторами риска), TNFa (такая же динамика), интерферон-g, уровень которого у больных без фактора риска находился в пределах нормы. С помощью ВЭФХ выделяли НФАВ, в частности, фракцию 5, молекулярная масса которой составляет 200 дальтон. К сожалению, эти вещества пока не идентифицированы, но in vivo и in vitro они оказывают выраженный иммуносупрессорный эффект. Необходимо отметить, что НФАВ обнаруживаются и у больных пневмонией с факторами риска и у здоровых лиц, но концентрация при наличии факторов риска значительно выше. В случае выявления НФАВ с иммуносупрессорными свойствами и молекулярной массой 200 дальтон, что, возможно, соответствует такому фактору, как неоптерин, который часто выявляется у пациентов с тяжелыми инфекциями, такими как туберкулез, гепатиты, малярия, кардиомиопатии, аутоиммунные заболевания, можно говорить о неблагоприятном прогнозе течения заболевания.

Результаты проведенных исследований показали, что у больных пневмонией с факторами риска отмечается более тяжелое течение заболевания, сопровождающееся выраженными нарушениями в иммунном статусе, а именно снижением супрессорной активности, повышением спонтанной цитотоксичности моноцитов, наличием циркулирующих иммунных комплексов, уменьшением естест-венной киллерной активности и функциональной активности Т-лимфоцитов, повышением функциональной активности В-лимфоцитов по сравнению с больными без факторов риска. Кроме того, выявлены изменения профиля провоспалительных цитокинов по сравнению с контрольной группой и больными без факторов риска.

Полученные результаты определили выбор терапии у больных пневмонией с факторами риска. Прежде всего, это — назначение адекватной антибактериальной терапии. Но так как у всех пациентов в анамнезе был хронический гепатит, предпочтение отдавали новому фторхинолону — левофлоксацину (Таванику), который обладает практически 100% биодоступностью, не метаболизируется в печени, имеет постантибиотическую активность. Учитывая тот факт, что почти все пациенты страдали хроническим бронхитом, а, как известно, воспалительный процесс в легких всегда сопровождается активацией воспаления в бронхах, возник вопрос выбора противовоспалительного препарата. Предпочтение было отдано Эреспалу (фенспириду), механизм действия которого подобен влиянию глюкокортикоидов. Он угнетает фосфодиэстеразу А₂, что приводит к уменьшению выработки простагландинов и лейкотриенов, а также цитокинов (TNFa), снижает миграцию клеток воспаления, тем самым способствует уменьшению активности воспалительного процесса. Он блокирует Н₁-гистаминовые и a₁-адренорецепторы, улучшает мукоцилиарный клиренс. Эреспал снижает активность тромбоксана, вследствие чего улучшается реологические свойства крови. Препарат активен только в дыхательных путях, поэтому его назначают для лечения бронхолегочной патологии.

Все больные пневмонией с факторами риска были разделены на две группы: в первой назначали цефалоспорины (цефтриаксон) и макролиды (Мак-ропен), во второй — левофлоксацин (Таваник) и Эреспал. В ходе лечения во второй группе показаны более значительная активация Т-лимфоцитов, снижение CD4⁺, повышение CD8⁺ (повышение супрессорной активности), что является прогностически благоприятным признаком, а также некоторое снижение уровня В-лимфоцитов, чего практически не наблюдалось в первой группе. Что касается цитокинов, во второй группе отмечалось более значительное снижение уровня интерлейкина-1, TNFa, а уровень интерферона-g практически не изменялся. Это может быть объяснено тем, что у пациентов с факторами риска при наличии перенесенного хронического гепатита низкая динамика интерферона-g может быть связана с хронизацией патологического процесса в печени. В отношении НФАВ также снижалась их концентрация, что объясняется проведением детоксикационной терапии.

Во второй группе больных получена лучшая динамика клинических признаков: улучшение состояния наступало на 2-3-й день, выздоровление — на 12-15-й день, при длительности применения Таваника — 10 дней. Больным проводили ступенчатую терапию: 2-3 дня Таваник вводили внутривенно с последующим переходом на пероральный прием, что было обусловлено тяжестью состояния больных. В первой группе клиническое улучшение состояние отмечалось на 5-7-й день лечения, полное выздоровление — на 15-19-й день.

Таким образом, учитывая тяжелое течение пневмонии у больных с наличием факторов риска, серьезных имммунологических изменений, препаратом выбора должен быть Таваник, который доказал свою эффективность в исследовании. При наличии сопутствующего хронического бронхита назначение Эреспала следует считать эффективным и оправданным.