27 березня, 2015

Эффективность применения препарата Азимед^® у больных с внебольничной пневмонией

Пневмония относится к числу наиболее распространенных заболеваний человека и все еще остается серьезной медико-социальной проблемой. Так, заболеваемость пневмонией cреди взрослого населения в Украине в 1998–2000 годах составляла 4,3-4,7 на 1000 населения, а смертность — 10,0-13,3 на 100 000 населения (2-3% от общего числа заболевших). В то же время потеря трудоспособности из-за пневмонии в Украине достигала в 2000 году 13,1 дня на 100 работающих, при средней продолжительности на 1 работающего 19,5 дня [1].

На II съезде пульмонологов Украины в 1998 году было принято соглашение по этому заболеванию, которое нашло отражение в приказе Министерства здравоохранения Украины № 311 от 30.12.99 г. Все больные пневмонией, в зависимости от возраста, преморбидного фона, а также этиологии и условий возникновения пневмонии, делятся на четыре основные категории. У самой распространенной и массовой первой категории больных, к которым относятся пациенты с внегоспитальной пневмонией в возрасте до 60 лет без сопутствующей патологии, основными возбудителями являются: Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella spp., Chlamydia pneumoniae; в 30-50% случаев возбудитель не определяется. Все это накладывает на врача-практика большую ответственность за выбор адекватной эмпирической антибиотикотерапии.

Обоснование исследования

Учитывая неоднородность структуры возбудителей, вызывающих внегоспитальные пневмонии, мы сочли целесообразным включить в исследование препарат, который обладает характеристиками, позволяющими охватить максимально возможный спектр вероятных возбудителей внегоспитальной пневмонии. Безусловно, такими характеристиками обладают препараты группы макролидных антибиотиков, в частности азитромицин [2,3,4].

В исследовании мы использовали азитромицин, который выпускает ОАО «Киевмедпрепарат» под торговым названием Азимед.

Азимед — представитель новой группы макролидных антибиотиков — азалидов. Препарат имеет широкий спектр антибактериального действия, в том числе в отношении так называемых атипичных возбудителей. Препарат обладает бактериостатическим действием на чувствительные микроорганизмы, однако при достижении высоких концентраций в очаге воспаления может оказывать бактерицидное действие. К препарату Азимед чувствительны грамположительные кокки: Streptococcus pneumoniae, Str. рyogenes, Staphylococcus aureus, S. epidermidis; грамотрицательные бактерии: Haemophilus influenzae, H. ducreyi, Bordetella pertussis, Borrelia burgdorferi, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori, Escherichia coli, Moraxella catarrhalis, Salmonella spp., Shigella spp.; атипичные возбудители: Chlamydia trachomatis, C. pneumoniae, Legionella spp., Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum. Вместе с тем, препарат не действует на микроорганизмы, устойчивые к эритромицину.

Азимед быстро всасывается из пищеварительного тракта, что обусловлено его устойчивостью в кислой среде и липофильностью. Максимальная концентрация препарата в сыворотке крови достигается через 2,5 часа. Азимед хорошо проникает и накапливается в миндалинах, воспалительном экссудате среднего уха, бронхиальном секрете, слизистой бронхов, выстилающем эпителии альвеол, а также в органах мочеполового тракта. Концентрация препарата в клетках и тканях организма в десятки раз превышает концентрацию в сыворотке крови. Азимед способен накапливаться в фагоцитах, которые доставляют препарат в места локализации инфекции, где концентрация препарата увеличивается на 24-34% по сравнению с концентрациями в здоровых тканях [3]. Азимед сохраняется в бактерицидных концентрациях в очаге воспаления в течение 5-7 дней после приема последней дозы, что позволяет принимать препарат короткими курсами по 3-5 дней.

Учитывая особенность препарата глубоко проникать и накапливаться в определенных тканях организма, а также специфику его антибактериального спектра, Азимед наиболее показан для лечения инфекций верхних и нижних дыхательных путей, мочеполового тракта, в том числе гонореи, кожи и мягких тканей, а также болезни Лайма.

Из побочных эффектов при приеме Азимеда могут наблюдаться тошнота, рвота, диарея, транзиторное повышение печеночных трансаминаз, редко — высыпания на коже. Из противопоказаний наиболее существенны аллергическая реакция на макролиды, нарушение функции почек и печени. Широта антибактериального спектра препарата Азимед и его фармакокинетические характеристики гарантируют высокую степень вероятности положительного успеха при проведении эмпирической антибиотикотерапии. В связи с этим мы считаем вполне обоснованным применение препарата Азимед в терапии внебольничных пневмоний у лиц моложе 60 лет, не имеющих сопутствующих заболеваний.

Характеристика исследования

Цель исследования — оценка клинической эффективности и безопасности препарата Азимед при нетяжелых внегоспитальных пневмониях у больных в возрасте до 60 лет, не имеющих сопутствующей патологии. Вид исследования — открытое несравнительное проспективное.

Исследование выполнялось в соответствии с требованиями Государственного научно-экспертного центра лекарственных средств МЗ Украины на базе Института эпидемиологии и инфекционных заболеваний им. Л. В. Громашевского. В исследование были включены 30 больных в возрасте от 18 до 60 лет без сопутствующих заболеваний с установленным рентгенологически диагнозом — внебольничная пневмония нетяжелого течения из числа пациентов, поступивших в стационар с диагнозом пневмония, или из числа больных, которым диагноз пневмония установлен в стационаре в первые 48 часов.

При проведении скрининга больных особое внимание уделяли сбору анамнестических данных на предмет сопутствующих хронических заболеваний. Только после тщательно собранного анамнеза, соответствующего критериям и требованиям настоящего исследования, больного включали в изучаемую группу.

Согласно протоколу исследования всем больным при поступлении в стационар проводили микробиологический анализ мокроты, рентгенографию органов грудной клетки, а также общий и биохимический анализы крови. Затем больному назначали антибактериальную терапию препаратом Азимед по следующей схеме: 1-й день — 0,5 г (2 капсулы) 1 раз в день, 2-5-й дни — по 0,25 г (1 капсула) 1 раз в день.

Из двух существующих схем приема — пятидневной и трехдневной — мы остановили выбор на первой, поскольку считали, что больные легче воспринимают пятидневный курс лечения такого серьезного заболевания, как пневмония, нежели трехдневный.

При заборе мокроты для исследования использовали метод глубокого отхаркивания с предварительным полосканием полости рта. Выбор этого метода был продиктован его предельной простотой, доступностью и тем, что не требовал специального оборудования. Данные бактериальных исследований, а также физикальные и лабораторно-инструментальные служили основанием для продолжения или изменения схемы лечения препаратом Азимед.

При анализе клинической эффективности Азимеда использовали только те критерии, которые были строго патогномоничны для пневмонии, в совокупности с другими показателями или в отдельности могли быть легко мониторированы, не требовали сложного специального оборудования. К таким показателям и критериям мы отнесли следующие:

общие симптомы заболевания (слабость, адинамия, снижение аппетита, лихорадка);
локальные симптомы (кашель, выделение мокроты, одышка, боль в грудной клетке);
данные физикального обследования (хрипы, крепитация, голосовое дрожание, характер перкуторного звука);
показатели лабораторно-инструментального обследования (рентгенография органов грудной клетки, общие и биохимические анализы крови, общий анализ мочи).

Данные клинических и лабораторных исследований статистически обрабатывали с учетом критерия Стьюдента. Для оценки достоверности полученных результатов принят уровень значимости р±0,05.

Результаты и их обсуждение

В исследование были включены 17 женщин (56,7%) и 13 (43,3%) мужчин, средний возраст которых составил 39,6±19,1 лет. Преобладали больные с бронхопневмонией (67,7%), у которых пневмония возникла как осложнение острого бронхита или трахеобронхита, у остальных больных (32,3%) наблюдалось долевое (1 больной) или сегментарное поражение легких (11 больных).

Что касается лечения препаратом Азимед, то у 12 (40,0%) больных общее самочувствие улучшилось уже к 5-му дню заболевания, к 10-12-му дню практически все больные, за исключением одного (3,3%), не имели жалоб на общую слабость и адинамию. Динамика субъективных данных приведена в таблице 1.

Лихорадка при поступлении в стационар имела место у 23 больных (76,7%), причем у 7 (23,3%) отмечалась температура 39°С и выше. Нормализация ее отмечена у 18 (60,0%) больных к 3-му дню лечения, а к 6-му дню симптом гипертермии оставался только у одного больного (табл. 2).

При физикальном обследовании больных отмечалось улучшение аускультативной картины дыхания. Так, при поступлении в стационар у 17 (56,7%) больных отмечались влажные хрипы, к 5-му дню лечения они сохранялись только у 5 больных, а к 16-20-му дню наблюдения полностью отсутствовали какие-либо патологические аускультативные признаки у 23 (76,7%) больных. Положительная динамика наблюдалась и при перкуторном обследовании легких (табл. 3).

В процессе лечения у 20 (66,7%) больных в течение 3-5 дней уменьшилась интенсивность кашля. Мокрота, как основной компонент воспаления, в течение 2-3 дней изменялась по качественному составу с гнойной на серозно-гнойную, а затем на серозную. Количество ее также уменьшалось, к 16-20-му дню она практически исчезла, оставаясь в незначительном количестве у 3 (10%) больных.

Анализируя данные лабораторного обследования пациентов, следует отметить, что в начале заболевания лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом наблюдался у 28 (93,3%) больных, к 10-му дню наблюдения у 24 (80,0%) больных количество лейкоцитов и показатели количественного и качественного состава лейкограммы восстанавливались до физиологического уровня. Такая же динамика наблюдалась и в отношении СОЭ. Существенного изменения уровня эритроцитов, гемоглобина, цветного показателя крови у наблюдаемых больных не отмечалось (табл. 4).

Биохимических параметров безопасности применения препарата Азимед, отображающих функциональное состояние экскреторной и детоксикационной активности печени и экскреторной функции почек, не отмечалось (табл. 5). Патогенез заболевания не влиял на состояние печени и почек, а клиническое применение препарата в указанных терапевтических дозах не нарушало биологическую активность этих органов (за исключением одного случая, когда уровень креатинина повышался до 152,3 мкмоль/л), при повторном исследовании крови через 5 дней уровень креатинина был в норме.

Помимо вышеуказанных лабораторных критериев безопасности применения препарата Азимед, следует отметить один случай побочного действия в виде тошноты и незначительных болей в эпигастральной области. С помощью фиброгастроскопии у этого больного диагностирован гастродуоденит. При более тщательном сборе анамнеза выяснилось, что у него раньше тоже были подобные жалобы при приеме других препаратов, которые после их отмены самостоятельно проходили. Учитывая кратковременный подъем уровня креатинина, а также вышеприведенный случай тошноты и гастралгии, мы оценили уровень безопасности препарата Азимед в 93,3%.

У всех больных при поступлении в стационар было проведено бактериологическое исследование мокроты. Патогенная микрофлора (Str. pneumoniae, M. catarrhalis, S. aureus) выявлена у 19 (63,3%) человек. Результаты контрольного исследования через 10-12 дней после окончания антибактериальной терапии Азимедом приведены в таблице 6.

У 6 (20,0%) больных высевали сапрофиты ротовой полости, что свидетельствовало о недостаточно качественном заборе материала. У остальных пациентов результаты баканализа считались отрицательными из-за отсутствия роста микрофлоры или обнаружения только сапрофитной микрофлоры. Чтобы исключить возможность ложноотрицательного результата при контрольном бакисследовании, забор мокроты у больных проводили дважды (два дня подряд) с более тщательной подготовкой ротовой полости. Наличие возбудителей Streptococcus pneumoniae и Staphylococcus aureus было выявлено только у двух пациентов.

Таким образом, эррадикация патогенов отмечалась у 17 (89,5%) из 19 больных. У 2 больных наблюдалась положительная клиническая динамика, что говорит о клиническом успехе проведенного лечения. Бактериологическая эффективность препарата Азимед составила 89,5%.

Учитывая, что диагноз пневмонии устанавливали на основании данных рентгенографии, контроль лечения осуществляли с помощью повторной рентгенографии на 16-20-й день (18±6,2) от начала терапии.

Практически у всех больных отмечена положительная динамика рентгенологической картины легких. У 1 (3,3%) больного признаки воспалительного инфильтрата полностью исчезли к 16-му дню лечения, у 3 (10%) отмечалась незначительная тяжистость в перибронхиальных отделах легких. Исключение составил только 1 (3,3%) больной, у которого отсутствовала положительная динамика на фоне приема препарата Азимед, сохранялись гипертермия, одышка, кашель с выделением мокроты и общая слабость, не уменьшающиеся на протяжении четырех дней от начала терапии. Из более тщательно собранного анамнеза удалось выяснить, что больной являлся, если так можно выразиться, большим «любителем» эритромицина, который самостоятельно принимал на протяжении нескольких последних лет при простудных заболеваниях. До поступления в стационар больной принимал эритромицин в течение пяти дней, но нерегулярно и в недостаточной суточной дозировке. На основании этого мы сделали предположение о том, что имеем дело с резистентной к макролидам патогенной микрофлорой. Учитывая тяжелое состояние больного, было принято решение о дополнительном назначении цефтриаксона по 2 г 2 раза в сутки, при необходимости — аминогликозиды или фторхинолоны. К концу вторых суток приема цефтриаксона гипертермия стала менее выраженной, в дальнейшем доза препарата была увеличена через два дня до 2 г в сутки. Мы расценивали этот случай как клиническую неудачу лечения препаратом Азимед, по-видимому, вызванную резистентной к макролидам микрофлорой.

Выводы

Клиническая эффективность применения препарата Азимед при лечении нетяжелой внебольничной пневмонии у взрослых больных в возрасте до 60 лет составила 96,7%.
Бактериологическая эффективность препарата Азимед при эмпирической терапии нетяжелой внебольничной пневмонии составила 89,5%.
Уровень клинической безопасности и переносимости препарата Азимед при его клиническом применении по вышеуказанной пятидневной схеме — 93,3%.
Таким образом, препарат Азимед может быть рекомендован в качестве антибиотика выбора в лечении нетяжелых внебольничных пневмоний у больных в возрасте до 60 лет.

Литература

Негоспитальная пневмония у взрослых (этиология, патогенез, классификация, диагностика, антибактериальная пневмония)/Методические рекомендации, К., 2001.
Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии/Под редакцией Л.С. Страчунского. М., 2002.
Макролиды в современной клинической практике/Под ред. Л.С. Страчунского. М., 2000.
David N. Gilbert, MD at al. The Sanford «Guide antimicrobial therapy», 1999.