27 березня, 2015

Особенности диагностики и лечения ИБС у больных с хроническими заболеваниями почек

Автори:

И. И. Топчий, д. м. н., профессор, заведующий отделом нефрологии Института терапии АМН Украины, г. Харьков

Удовлетворительное качество жизни сотен тысяч пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности обеспечивается постоянным совершенствованием методов диализа. Это — дорогостоящая терапия, требующая больших финансовых затрат для развития специализированной государственной службы гемодиализа. Ни у кого не вызывает сомнений, что помощь больным с заболеваниями почек, учитывая серьезность прогноза и финансовую нагрузку на общество, нужно оказывать до развития осложнений, а профилактика у больных с хроническими заболеваниями почек (ХЗП) требует более пристального внимания. Коррекция метаболического равновесия, регуляция функции различных органов и систем у больных с заболеваниями почек необходимы уже с самого начала болезни, поскольку прогрессирование хронической почечной недостаточности (ХПН) сопровождается развитием большого количества опасных осложнений.

Одним из самых важных направлений является профилактика сердечно-сосудистых заболеваний как одной из ведущих причин смертности пациентов при лечении методом гемодиализа после трансплантации почек. Нет никаких сомнений в том, что заместительная терапия — одна из основных вех современной медицины. Сохранение жизни таким пациентам зависит от наличия соответствующего оборудования, высокой квалификации персонала. Анализ достигнутых результатов показывает, что они не столь хороши, как могли быть, даже в высокоразвитых странах. Тот факт, что предполагаемая продолжительность жизни пациента при лечении диализом составляет 20-25% в Соединенных Штатах Америки, побудило искать новые подходы в профилактике ХПН и ее осложнений. Так, например, в руководстве по лечению анемии — Clinical Practice Guidelines for the Treatment of Anemia of Chronic Renal Failure (США) — лечение эритропоэтином рекомендуют тем пациентам с заболеваниями почек, у которых соотношение гематокрит/гемоглобин составляет 37%/12 г/дл (мужчины, женщины в период менопаузы), а также 33%/11 г/дл (остальные женщины, пациенты в препубертатном периоде) независимо от потребности в диализе. Если по анемии уже сложились определенные представления и разработаны показания относительно сроков начала лечения и доз применяемых лекарственных средств, то по поводу лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний достоверные свидетельства их эффективности до настоящего времени отсутствуют.

Имеются противоречивые сведения относительно того, является ли умеренная почечная недостаточность независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Так, в исследованиях National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES I, 1974–1975) и NHANES I Epidemiologic Follow-up Study (NHEFS, 1992) после 18-летнего наблюдения за 2352 взрослыми пациентами без исходных сердечно-сосудистых заболеваний с умеренной почечной недостаточностью (уровень креатинина у женщин от 104 до 146 ммоль/л, у мужчин — от 122 до 177 ммол/л; уровень клубочковой фильтрации — от 30 до 60 мл/мин/1,73 м²) не было установлено независимой взаимосвязи между умеренной почечной недостаточностью, показателями общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Определение взаимосвязи между умеренной почечной недостаточностью и сердечно-сосудистыми заболеваниями, установленной в других эпидемиологических исследованиях, по мнению авторов, было обусловлено наличием у больных с ХПН факторов риска кардиоваскулярной патологии.

Вместе с тем возникновение сердечно-сосудистых осложнений у пациентов при лечении диализом значительно превышает общий показатель, что нельзя объяснить наличием факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Что же является отличным от популяционных исследований, так это число сердечно-сосудистых осложнений и почти одинаковый уровень кардиальной смертности в различных возрастных группах пациентов с уремией. Так, уровень кардиальной смертности среди пациентов в возрасте до 45 лет, находящихся на лечении диализом, более чем в 10 раз превышает таковой среди остального населения. Даже у лиц пожилого возраста показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в терминальной стадии почечной недостаточности в 5 раз выше, чем среди всего населения при согласовании различий по возрасту, полу, расовой принадлежности и наличию сахарного диабета. Этот чрезвычайно высокий уровень сердечно-сосудистых осложнений и смертности позволяет предположить зависимость от ранее существующих сердечно-сосудистых нарушений, а именно коронарной болезни сердца, у пациентов с хронической почечной недостаточностью. Подтверждением тому являются сведения о распространенности атеросклеротических изменений (45%) в начале лечения методом хронического диализа. Согласно отчетам United States Renal Data Service (USRDS), пятилетняя выживаемость диализных пациентов составляет 35%, в то время как, по результатам Cardiovascular Health Study, этот показатель среди населения — 88%. Смертность таких пациентов в 1998 году составила 22,9%, в 45 % случаев она была обусловлена кардиоваскулярной патологией. Данные Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) позволили объединить такие результаты. В исследование HOPE были включены пациенты с высоким риском сердечно-сосудистой смертности. Средний возраст (66 лет) и наличие сахарного диабета у 39% пациентов были сопоставимы с таковыми у больных с терминальной почечной недостаточностью. Главное отличие между HOPE и USRDS-популяцией в том, что больные с развившейся почечной недостаточностью были исключены из исследования HOPE. Общее количество случаев инфаркта миокарда, инсульта и летального исхода в течение пяти лет в группе плацебо в исследовании HOPE — 17,8%. Эти данные среди больных из группы высокого сердечно-сосудистого риска все же намного ниже, чем у пациентов, находящихся на лечении диализом. Таким образом, почечная недостаточность с метаболическими осложнениями значительно повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Относительно числа сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с хронической почечной недостаточностью в додиализном периоде данных значительно меньше.

В настоящее время проведено одно исследование для установления взаимосвязи между функциональным состоянием почек (уровень клубочковой фильтрации), данными коронарографии, риском развития инфаркта миокарда и внезапной коронарной смерти в додиализном периоде у 8600 пациентов, принимавших участие в Intermountain Heart Collaborative (IHC) Study (Srinivasan Вeddhu et al., 2002). Больных наблюдали с сентября 1993 по декабрь 2000 года с целью определения азотовыделительной функции почек за 30 дней до проведения коронарографии. В результатах учитывали частоту развития инфаркта миокарда и показатели общей смертности. Для установления диагноза собирали анамнез заболевания, проводили серию электрокардиограмм и изучали маркеры повреждения миокарда. Использовали компьютерную базу данных, учитывали возраст, пол, наличие сахарного диабета, гипертонии, гиперлипидемии, ИБС в семейном анамнезе, курение. Сахарный диабет устанавливали по уровню сахара в крови натощак (более 126 мг/дл), гликозилированного гемоглобина (более 7,5%), гипертонию — по уровню систолического артериального давления более 160 мм рт. ст., диастолического артериального давления более 90 мм рт. ст. в анамнезе или после назначения гипотензивной терапии. Установлено, что у пациентов с самым низким уровнем клубочковой фильтрации риск смерти от инфаркта миокарда в 2,1 раза выше (на 42% выше риск развития инфаркта миокарда и в 2,8 раза больше частота смерти). Показано, что повышение уровня клубочковой фильтрации на 10 мл/мин сопровождается уменьшением риска смерти на 24%, риска развития инфаркта миокарда — на 8% и на 18% суммарным уменьшением риска смерти от инфаркта миокарда. Таким образом, данные Srinivasan Beddhu et al. показывают, что, независимо от наличия факторов риска ИБС, ангиографического подтверждения коронарной болезни и проводимой терапии, почечная недостаточность сама по себе повышает риск инфаркта миокарда и смерти. Необходимо отметить, что средний уровень клубочковой фильтрации составил 41 мл/мин, поэтому даже умеренная почечная недостаточность сопровождается повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений. Взаимосвязь низкого уровня клубочковой фильтрации с показателями общей смертности была более значительной, чем с возникновением инфаркта миокарда, т. е. высокий риск смерти, ассоциированной с почечной недостаточностью, может быть результатом ишемии или аритмии, застойной сердечной недостаточности в дополнение к инфаркту миокарда. Тем не менее, в 51% случаев риск развития инфаркта миокарда у пациентов с низким уровнем клубочковой фильтрации был на 25% выше уровня в других многоцентровых исследованиях.

Таким образом, развитие сердечно-сосудистых заболеваний значительно ускоряется при прогрессирующем снижении функции почек. Известно повышение артериального давления при снижении уровня клубочковой фильтрации, развитие дислипидемии при ХПН. В последнее время появились данные, свидетельствующие о более существенном влиянии новых не корректируемых фактров риска. К специфическим факторам, предрасполагающим к развитию атеросклероза и кардиомиопатии, относят увеличение содержания провоспалительных цитокинов, нарушения в системе гемостаза, изменения профиля липопротеидов, гипергомоцистеинемию, анемию, гипопротеинемию, повышение содержания кальция и фосфора. Велика роль увеличения концентрации мочевой кислоты, толерантности к инсулину и еще ряда неидентифицированных уремических факторов. Эти состояния манифестируют вследствие снижения функции почек. Более того, в ряде исследований показано, что такие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и смерти среди населения, как гипертония и гиперхолестеринемия, не имеют существенного значения у пациентов, находящихся на лечении методом диализа.

После оценки данных эпидемиологических наблюдений вырисовывается ряд закономерностей, объясняющих патофизиологические механизмы. Группа шведских и американских ученых (J.Himmelfarb et al., 2002) предложила гипотезу, согласно которой главной причиной ускоренного развития атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний и смертности при ХПН являются окислительный стресс и его последствия. В эксперименте установлено увеличение окислительной нагрузки у пациентов с ХПН, определяемой по высоким концентрациям многочисленных биомаркеров окислительного стресса. В соответствии с предложенной схемой влияние окислительного стресса на различные макромолекулы при ХПН обусловлено, прежде всего, активацией фагоцитов через миелопероксидазный путь. В результате избыточного окисления образуются перекисные соединения липидов, атерогенные тиоловые соединения — гомоцистеин и цистеин, происходят избыточное генерирование атерогенных реактивных групп карбонила и истощение плазменных антиоксидантов. Вследствие этого ускоряется атерогенез. Диализная терапия, длительное использование катетера для сосудистого доступа и биосовместимых мембран способствуют провоспалительному и проокислительному стрессам и, таким образом, проатерогенному состоянию гемодиализных больных.

Основываясь на перечисленных фактах, в странах Европейского Союза и США предлагают проведение ряда клинических мероприятий для разработки более интенсивных подходов в профилактике и лечении ИБС при заболеваниях почек.

Особенности обследования, лечения и профилактики ИБС при хронических заболеваниях почек

Диспансеризация больных с ХЗП. Пациентов с заболеваниями почек относят к группе высокого риска развития ИБС. У них наблюдают высокую частоту развития коронарного атеросклероза и гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), которые являются предикторами заболеваемости и смертности от ИБС, а также застойной сердечной недостаточности, которая является независимым прогностическим фактором смерти у больных с ХЗП. В этой связи для установления диагноза ИБС не рекомендуют проводить обычную велоэргометрию.
Определение факторов риска. Высокий риск развития ИБС у больных с ХЗП обусловлен большей распространенностью состояний, которые признаны факторами риска возникновения ИБС: пожилой возраст, гипертония, гиперлипидемия, сахарный диабет и низкая физическая активность. Риск может также быть обусловлен гемодинамиче-скими и метаболическими особенностями, характерными для ХЗП, включая протеинурию, гипопротеинемию, увеличение объема внеклеточной жидкости, дисбаланс электролитов, наличие анемии, хронического воспалительного процесса, высокий уровень тромбообразующих факторов и гомоцистеина. Стратегия идентификации факторов риска и их снижения должна включать как традиционные коронарные, так и специфичные факторы риска, связанные с ХЗП.
Табакокурение ассоциируется с более высоким риском развития ИБС при заболеваниях почек. С учетом ведущих принципов популяционных исследований, пациентам с ХЗП необходимо рекомендовать отказаться от курения.
Низкая физическая активность при ХЗП. American Heart Association рекомендует умеренный уровень физической активности в течение 30 минут в день, приемлемый для многих пациентов с ХЗП.
Менопауза. ХЗП возникает у большинства женщин в период постменопаузы. Взаимосвязь между менопаузой, ИБС и ХЗП окончательно не установлена. Заместительная гормональная терапия позволяет устранять постменопаузальную гормональную недостаточность у больных с ХЗП, но ее влияние на уровень липидов и развитие ИБС требует дальнейшего изучения. Назначать лечение рекомендуется в индивидуальном порядке.
Лечение артериальной гипертонии. Гипертония у больных с ХЗП ассоциирована с неблагоприятными прогнозами как по ИБС, так и по развитию ХПН. Применяемые схемы лечения позволяют конт-ролировать объем внеклеточной жидкости и поддерживать «сухой вес» путем уменьшения потребления соли и жидкости, использования диуретиков при ХПН, ультрафильтрации с применением гемо- и перитонеального диализа. Оптимальные показатели артериального давления — 120/80 мм рт. ст., уровень целевого артериального давления при гипотензивной терапии — менее 140/90 мм рт. ст. При ХПН и после пересадки почек у больных с протеинурией целевое артериальное давление определено в 125/75 мм рт. ст., у пациентов без протеинурии — менее 130/85 мм рт. ст., что позволяет снизить риск осложнений ХЗП. При лечении артериальной гипертензии на фоне ХЗП положительный эффект дает применение ингибиторов АПФ, после пересадки почек — антагонистов кальция недигидропиридинового ряда.
Коррекция гиперлипидемии. У пациентов с ХЗП высока частота липидных нарушений. Повышенный уровень холестерина низкой плотности при ХЗП ассоциирован с ИБС. В группе высокого риска целевой уровень холестерина липопротеидов низкой плотности определен в 100 мг/дл. Для его коррекции назначают диету или лекарственные средства из группы ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-A-редуктазы (статины). Это — препараты выбора при ХЗП, но иногда необходимо уменьшить их дозировку и обеспечить дополнительный контроль, чтобы предотвратить развитие побочных эффектов, особенно у пациентов, получающих циклоспорин после трансплантации почек.
Лечение гипергликемии. Сахарный диабет — известный фактор риска ИБС. American Diabetes Association (ADA) рекомендует снизить уровень глюкозы в крови до нормы у большинства пациентов с сахарным диабетом І и ІІ типов. Строгий контроль гликемического профиля труднее осуществить у пациентов с диабетической нефропатией на фоне ХПН, после трансплантации почек риск гипогликемии больше и последствия могут быть серьезнее.
Коррекция гипергомоцистеинемии. Уровень гомоцистеина у больных с ХЗП повышен, что связано с ИБС и влиянием фолиевой кислоты при ХЗП. Окажет ли снижение уровня гомоцистеина влияние на риск развития ИБС, покажут проводимые исследования.
Тромбообразование. У пациентов с ХЗП функция тромбоцитов снижается в связи с повышением прокоагулянтной активности. Несмотря на то, что аспирин ухудшает агрегацию тромбоцитов у больных с заболеваниями почек, его рекомендуют назначать в дозе от 75 до 325 мг/день, чтобы уменьшить риск развития осложнений ИБС.
При лечении ИБС у больных после аортокоронарного шунтирования при заболеваниях почек необходимо контролировать объем внеклеточной жидкости, проводить коррекцию анемии. Коронарная реваскуляризация может повысить выживаемость пациентов с заболеваниями почек. Их нужно направлять на коронарное шунтирование, если симптомы ИБС сохраняются при лечении антиангинальными препаратами. При заболеваниях почек аортокоронарное шунтирование предпочтительнее по сравнению с чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластикой, однако пластическая операция на сосудах с применением внутрисосудистого коронарного стента также эффективна в терапии ИБС у почечных больных.
Коррекция анемии. К ГЛЖ приводят и гипертония, и анемия. Лечение каждого из этих состояний способствует регрессии гипертрофии миокарда при хронических заболеваниях почек, но влияние лечения анемии на развитие ИБС еще окончательно не установлено. До окончания проводимых исследований при лечении анемии у больных с ХЗП рекомендуется эритропоэтин независимо от потребности в диализе согласно показателям красной крови, приведенным в начале данной статьи.
Применение антиоксидантов. Име-ющиеся доказательства связи между увеличением окислительного стресса и повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний требуют разработки новых терапевтических подходов с целью предотвращения развития осложнений у больных с заболеваниями почек. К препаратам выбора следует отнести известные антиоксиданты: витамины С и E. Однако назначение больших доз витамина С сопровождается прооксидантным и карциногенным эффектами, способствует накоплению оксалатов. Назначение a-токоферола (витамина E) — более перспективная стратегия предотвращения окислительных осложнений у пациентов с ХПН. Вместе с тем, к настоящему времени имеются противоречивые данные относительно того, является ли уровень витамина E низким, нормальным или высоким у пациентов с уремией. Тем не менее, назначение a-токоферола пациентам с уремией почти всегда сопровождается нормализацией биохимических показателей окислительного стресса и, что важно, уменьшением признаков анемии в результате снижения окислительно опосредованной деструкции эритроцитов. В 2000 году Boaz et al. опубликовали результаты исследования Secondary Prevention with Antioxidants of Cardio-vascular Disease in End Stage Renal Disease (SPACE): 196 пациентов, находящихся на гемодиализе, получали плацебо или a-токоферол ежедневно в течение 519 дней. Установлено существенное уменьшение случаев инфаркта миокарда и других сердечно-сосудистых осложнений у больных, принимавших витамин E по сравнению с получавшими плацебо. Однако, несмотря на снижение показателей смертности от сердечно-сосудистых заболеваний при лечении гемодиализом и витамином Е, показатель общей смертности в этих группах практически не отличался. Более того, назначение a-токоферола у пациентов без уремии не оказывало существенного влияния на течение заболеваний сердечно-сосудистой системы (E.M. Lonn et al., 2001). Между тем, в исследовании LIPID RESEARCH CLINICS PROGRAM (1984) показано, что благодаря использованию гиполипидемических средств, которые по сегодняшним стандартам рассматриваются как относительно неэффективные, уровень сердечно-сосудистой заболеваемости также снижен без соответствующего снижения сердечно-сосудистой смертности. Только при назначении комбинированной гиполипидемической терапии с использованием статинов было установлено значительное уменьшение летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний.

Если подобные результаты будут получены после применения антиоксидантов при лечении ХЗП, гипотеза J. Himmelfarb получит признание.