27 березня, 2015
АРАВА® — новый препарат для базисной терапии ревматоидного артрита
28-29 марта 2003 года в Институте кардиологии им. Н. Д. Стражеско АМН Украины была проведена ежегодная Украинская ревматологическая школа. В рамках Школы состоялся научно-практический семинар «Доказательная медицина: реальность новых возможностей базисной терапии ревматоидного артрита», где прозвучал доклад доцента кафедры госпитальной терапии №1 НМУ им. А. А. Богомольца, доктора медицинских наук Олега Борисовича Яременко «Базисная терапия ревматоидного артрита Аравой (лефлуномидом): анализ соотношения пользы и риска в широкомасштабных длительных наблюдениях».
Докладчик отметил, что появление каждого нового базисного средства для лечения ревматоидного артрита (РА) является событием как в жизни ревматологов, так и в жизни больных. В первую очередь это обусловлено ограниченным числом имеющихся базисных средств для лечения этой патологии. В последнее время арсенал ревматологов обогатился несколькими препаратами — биологическими агентами и препаратом лефлуномид (Арава). Докладчик напомнил известные ревматологам данные проведенных клинических испытаний (два в Европе — MN301 и MN302 и одно в США — US301), в которых было показано, что Арава в сравнении с метотрексатом и сульфасалазином демонстрирует лучшую эффективность в терапии больных РА по ряду показателей. Кроме того, препарат отличается более быстрым началом действия, замедляет рентгенологическое прогрессирование заболевания в большей мере, чем метотрексат и сульфасалазин.
В докладе было отмечено, что на сегодняшний день не существует ни одного базисного препарата, при назначении которого на протяжении всего заболевания наблюдается положительная динамика. Ревматоидный артрит — это хроническое заболевание, и имеющиеся традиционные базисные препараты сохраняют свою эффективность, как правило, на протяжении только двух-трех лет лечения. Чтобы установить, как долго сохраняются преимущества нового препарата — Аравы, было проведено открытое дополнительное исследование, включавшее больных ревматоидным артритом, у которых был получен положительный эффект от применения Аравы на протяжении 4,6-5 лет в вышеупомянутых исследованиях и которые пожелали продолжать терапию лефлуномидом.
В исследование было включено 214 пациентов в возрасте до 60 лет. Средняя длительность наблюдения составила 4,6 года, при этом 182 пациента принимали Араву на протяжении 4 лет и более, 58 пациентов — 5 лет и более. Эффективность лечения оценивалась по критериям Американской коллегии ревматологов (ACR 20%, ACR50%, ACR 70%). Как показали результаты исследований, эффективность лечения не снижалась на протяжении всех пяти лет наблюдения. Улучшение по шкалам ACR 20%, ACR50% и ACR 70%, достигнутое через год после начала лечения лефлуномидом (соответственно 73%, 48% и 15%), сохранялось в течение всего периода исследования (соответственно 69%, 43% и 20% к концу исследования). Более того, количество пациентов, у которых наблюдалось резко выраженное улучшение, увеличивалось.
Золотым стандартом оценки эффективности базисных средств для лечения ревматоидного артрита является замедление рентгенологического прогрессирования заболевания. В упоминаемом в докладе исследовании этот показатель оценивался по улучшенной шкале Шарпа-ван дер Хейда (она включает оценку как суставных эрозий, так и сужения суставной щели, которые суммируются для получения общего балла). По результатам проведенных исследований у пациентов, получавших терапию Аравой, отмечалось достоверное замедление ежегодной скорости прогрессирования почти в 4 раза (до 1,9 единицы в год по сравнению с 7,9 единицы до начала лечения), а у трети пациентов по рентгенологическим данным наблюдалась стабилизация процесса. У 16 пациентов (12,5%) исходно не было признаков поражения суставов, связанного с ревматоидным артритом (общее число баллов — 0), и по прошествии пяти лет лечения лефлуномидом у 15 из них (11,7%) общее число баллов оставалось равным 0. Эти данные еще раз подтверждают тот тезис, что чем раньше начато базисное лечение ревматоидного артрита (до формирования паннуса, до появления первых эрозий и сужения суставной щели), тем лучше результаты лечения, и такой путь ведения больных ревматоидным артритом является оптимальным.
Далее О. Б. Яременко сравнил возможные побочные эффекты при терапии лефлуномидом с таковыми при лечении другими базисными средствами. Он отметил, что в последних Рекомендациях и Американского, и Европейского обществ ревматологов указано, что при применении метотрексата целесообразно использовать фолиевую кислоту для уменьшения частоты побочных эффектов. Однако эти рекомендации базировались на результатах очень небольшого количества исследований. Позже в ряде исследований было показано, что добавление фолиевой кислоты снижало эффективность лечения метотрексатом и увеличивало частоту некоторых побочных эффектов (стоматит, диарея, диспепсия). Не получил объяснения и тот факт, что снижение эффективности метотрексата при сочетании с фолиевой кислотой было особенно выраженным в группе больных с положительным ревматоидным фактором. Исходя из вышеизложенного, О. Б. Яременко сделал вывод, что, очевидно, следует занять выжидательную позицию, пока данный факт не получит подтверждения либо опровержения в дальнейших исследованиях, и фолиевую кислоту назначать по показаниям, например, больным, склонным к развитию побочных эффектов (по опыту назначения предыдущих базисных препаратов), или при наличии таковых.
Затем докладчик перешел к характеристике недавно закончившегося исследования RELIEF, целью которого было установить, является ли добавление сульфасалазина к лефлуномиду более эффективным, чем переход на сульфасалазин при отсутствии адекватного ответа на терапию лефлуномидом в течение 24 недель. Дизайн исследования был следующим: около 1000 больных ревматоидным артритом в течение полугода получали терапию Аравой. Пациенты, у которых наблюдался хороший или умеренный ответ на терапию лефлуномидом (в соответствии с критериями EULAR) продолжали его прием в течение последующих 24 недель. Пациентам, у которых не наблюдалось адекватного ответа на терапию лефлуномидом в течение 24 недель, был назначен либо сульфасалазин в комбинации с лефлуномидом, либо только сульфасалазин. В данном исследовании для оценки ответа на терапию применяли не критерии ACR, а критерии EULAR с использованием шкалы DAS 28. Она включает в себя примерно те же параметры, что и ACR (количество болезненных и отечных суставов, СОЭ, общую оценку состояния здоровья пациентом), однако учитывается не только динамика состояния по сравнению с исходным, но и абсолютные признаки активности заболевания. Это важно, поскольку цель лечения ревматоидного артрита — не только улучшить уровень ответа на терапию, но и достичь целевого уровня активности заболевания. Через 48 недель наблюдения на терапию Аравой ответили 71% больных, у 47% из них наблюдали умеренный ответ, у 24% — хороший, ремиссия достигнута у 13% больных (DAS<=2,6). Как и в предыдущих исследованиях, получены данные о том, что при увеличении длительности лечения Аравой эффективность ее возрастает. Так, если к концу первого месяца лечения количество ответивших на терапию составляло 31%, то к концу второго года — 71%. Среди пациентов, которые получали комбинированную терапию лефлуномидом и сульфасалазином, через 6 месяцев терапии ответ получен у 44,6%, в группе сульфасалазина — у 34%. Очевидна тенденция, что комбинация лефлуномида и сульфасалазина более эффективна, чем переход с лефлуномида на сульфасалазин. Как и в исследованиях, которые проводились раньше, Арава демонстрировала быстрое наступление эффекта — уже через 4 недели. Что касается побочных эффектов, то из исследования выбыли около 15% больных; серьезные побочные эффекты (которые потребовали госпитализации) отмечены в 4,3% случаев. Повышение печеночных трансаминаз имело место у 3% больных, при этом 2/3 из них выразили желание продолжить лечение, и в дальнейшем у трети этих пациентов нормализовался уровень ферментов без специфической терапии. Случаев цитопении или смертельного исхода в исследовании не наблюдалось. Спектр и частота побочных эффектов были одинаковы в группе комбинированной базисной терапии и в группе сульфасалазина. Организаторы этого исследования пришли к следующим выводам: количество больных, ответивших на монотерапию Аравой в первые 6 месяцев терапии, соответствует результатам ранее проведенных исследований и демонстрирует высокую эффективность препарата для лечения РА. Комбинация лефлуномида и сульфасалазина более эффективна, чем переход на один только сульфасалазин у тех больных, у которых монотерапии Аравой недостаточно для получения желаемого эффекта. При этом значимых различий в частоте побочных эффектов в группах монотерапии сульфасалазином и комбинации сульфасалазина с Аравой зарегистрировано не было.
Интересная информация была представлена на очередном Европейском конгрессе ревматологов EULAR 2002 в Стокгольме по применению новых базисных препаратов в комбинации с метотрексатом для лечения больных, у которых не удавалось добиться эффекта при монотерапии метотрексатом. В частности, у 1300 пациентов были проанализированы результаты контролируемых плацебо исследований, в которых использовались антитуморнекротические препараты, лефлуномид или ингибиторы интерлейкина-1 в комбинации с метотрексатом. Оказалось, что эффективность антитуморнекротических препаратов в сочетании с метотрексатом была практически равной эффективности комбинации Аравы и метотрексата, а комбинация с антиинтерлейкиновыми препаратами достоверно уступала по эффективности последней. Учитывая существенную разницу в стоимости биологических агентов и Аравы, становится ясно, какому препарату отдаст предпочтение доктор при назначении.
Далее О. Б. Яременко привел данные о том, какие базисные препараты назначают ревматологи в США в практической работе с 1998 года. Метотрексат остается самым часто назначаемым базисным препаратом (85% больных) до настоящего времени, с такой же частотой назначается и преднизолон. Докладчик акцентировал внимание на том, что среднесуточная доза преднизолона в США для больных ревматоидным артритом составляет 5 мг. Метаанализ 16 исследований, в которых оценивалась эффективность различных доз преднизолона у больных ревматоидным артритом (в дозах от 2,5 до 15 мг/сут), показал, что достоверных различий в эффективности в этом диапазоне доз не наблюдается, однако имеется разница в частоте побочных эффектов. Поэтому общей тенденцией сейчас является снижение дозы преднизолона до минимально эффективных — 5-7,5 мг/сут. На втором месте по частоте назначения базисных препаратов в США находится Арава — каждый пятый больной получает этот препарат. Следующие препараты по частоте назначения — Плаквенил и биологические агенты. Существенно «сдал свои позиции» сульфасалазин, который назначается всего 4% больных. Комбинацию метотрексата с лефлуномидом назначают каждому десятому больному, только 9% больных не получают базисной терапии (в конечной стадии заболевания, когда базисная терапия, как правило, уже неэффективна).
Известно, что результаты многоцентровых клинических испытаний зачастую тяжело перенести в практическую деятельность. Это может быть связано, в частности с тем, что для таких испытаний группы больных подбираются очень тщательно с учетом множества критериев включения и исключения. Поэтому важное место в комплексной оценке любого, в том числе базисного препарата отводится так называемым постмаркетинговым исследованиям (в реальной клинической практике). На сегодняшний день в мире получают Араву более 300 тысяч пациентов, и уже можно сделать определенные заключения в плане эффективности и безопасности этого препарата. Для анализа переносимости Аравы была взята одна из крупнейших в мире баз данных Aetna-US Healthcare claims о 40 594 больных ревматоидным артритом, которые хотя бы один день получали какой-либо базисный препарат. Анализ вели по нескольким группам больных, которым назначали монотерапию лефлуномидом, монотерапию метотрексатом, комбинированную терапию с применением лефлуномида, комбинированную терапию с применением метотрексата, и лечение другими базисными препаратами (в качестве монотерапии или в комбинациях). Частота побочных явлений (на 100 пациенто-лет использования препарата) при монотерапии лефлуномидом была достоверно ниже, чем при приеме любых других базисных препаратов. Интересные данные получены в результате анализа частоты побочных эффектов при назначении комбинации лефлуномида с другими базисными препаратами. По данным многих исследований, токсичность комбинации двух или трех базисных препаратов оказывается примерно такой же, как и использование каждого базисного препарата в отдельности. На практике оказалось, что частота побочных эффектов при применении комбинированной базисной терапии ниже, чем в группах монотерапии. Очевидно, имеет место эффект, который зарубежные исследователи называют «индуцированной предвзятостью». Этот эффект объясняют тем, что при назначении больному комбинированной базисной терапии доктор сознательно или подсознательно отбирает пациентов, более «здоровых» для комбинированной терапии с целью максимального снижения риска осложнений. Частота побочных явлений при приеме лефлуномида в комбинации с другими препаратами достоверно ниже, чем при приеме метотрексата в комбинации с другими препаратами. Говоря о спектре побочных эффектов, О. Б. Яременко отметил, что по всем оцениваемым побочным эффектам (включая влияние на печеночные ферменты) Арава продемонстрировала их меньшую частоту как в сравнении с метотрексатом, так и с другими базисными препаратами. Особенно наглядно это проявилось по отношению к инфекционным осложнениям, они в 2 раза меньше, чем при комбинированной терапии с использованием метотрексата. Смертность на фоне лечения этими базисными препаратами составила для Аравы 0,4%, для метотрексата — 1,1%, для других базисных препаратов — 1,2%. Говоря о сроках возникновения побочных эффектов при терапии Аравой, докладчик подчеркнул, что по результатам исследования RELIEF и ряда других, они возникают в первые 6 месяцев лечения. В дальнейшем частота их возникновения стабилизируется, и больные успешно продолжают лечение.
Известно, что Арава противопоказана при беременности. Что же делать, если женщина во время лечения решила забеременеть или мужчина решил стать отцом? В этом случае рекомендации следующие: прекратить лечение препаратом и провести элиминацию холестирамином.
Для минимизации риска возникновения побочных эффектов данный препарат не следует принимать лицам с диффузным поражением печени, инфицированным вирусами гепатита В или С. Также следует избегать назначения лефлуномида в комбинации с потенциально гепатотоксичными препаратами.
В заключение доклада О. Б. Яременко рассказал о результатах совещания экспертов комитета FDA, прошедшего в марте 2003 года, о регистрации еще одного показания к назначению Аравы — улучшение физической функции больных ревматоидным артритом (во всех испытаниях Арава продемонстрировала более раннее и выраженное улучшение физического состояния больных). Кроме того, при рассмотрении профиля безопасности эта организация сделала вывод, что Арава имеет положительное соотношение преимущества/риск терапии и является безопасным и эффективным лекарственным средством из узкого круга препаратов, используемых для лечения ревматоидного артрита.
В рамках проведенного научно-практического семинара были продемонстрированы три интересных и показательных клинических случая применения Аравы в Киевском городском ревматологическом центре и в Институте кардиологии им. Н. Д. Стражеско АМН Украины.
Таким образом, на основании прозвучавших на семинаре данных и демонстрации клинических случаев применения Аравы можно сделать следующие выводы.
- Лефлуномид обладает высокой эффективностью в лечении ревматоидного артрита на протяжении длительного времени.
- Длительный прием лефлуномида эффективно замедляет прогрессирование ревматоидного артрита, что подтверждается данными рентгенологических исследований.
- Лефлуномид в комбинации с сульфасалазином хорошо переносится больными.
- Побочные эффекты возникают в ранние сроки терапии (в течение первых 24 недель) и поддаются контролю при условии проведения регулярного мониторинга.
- Частота побочных эффектов Аравы сопоставима или ниже, чем при приеме метотрексата и других базисных препаратов.
Лефлуномид занимает серьезное место среди базисных препаратов как для первой линии терапии ревматоидного артрита, так и после применения других базисных препаратов, оказавшихся неэффективными, и обладает благоприятным соотношением преимущество-переносимость терапии.