27 березня, 2015

Терапия амлодипином при артериальной гипертензии, обусловленной системными заболеваниями соединительной ткани

Формирование артериальной гипертензии (АГ) у больных с системными заболеваниями соединительной ткани (СЗСТ) ассоциируется с ухудшением прогноза болезни, ограничением использования медикаментозных средств. Вероятно, следует признать, что ведущий механизм развития АГ у данной категории пациентов — ренопаренхиматозный, который часто сочетается с васкулитом, генерализованной формой синдрома Рейно, побочным проявлением медикаментозной терапии глюкокортикоидами, нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС). Поэтому проблема адекватного выбора антигипертензивных средств для благоприятного влияния на другие звенья патогенеза и гипотензивного эффекта в условиях комплексной терапии, традиционной для этой группы заболеваний, исключительно актуальна.

Наиболее изучены при АГ у больных с СЗСТ ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), оказывающие нефропротекторное действие, благоприятно влияющие на уровень протеинурии. В настоящее время вновь привлекает интерес группа антагонистов кальция, прежде всего, препараты третьей генерации, обладающие пролонгированным действием и улучшенной фармакодинамикой, в частности амлодипин. В настоящее время накоплены неоспоримые доказательства их безопасности и эффективности: они снижают показатели смертности от сердечно-сосудистой патологии, частоту развития сосудистых катастроф при АГ. Амлодипин отличается высокой биодоступностью, незначительными колебаниями плазменной концентрации в течение суток, наибольшим среди антагонистов кальция периодом полувыведения и особым способом связывания с рецепторами, что обеспечивает постепенное начало и прекращение действия. Дополнительные преимущества амлодипина при лечении АГ на фоне СЗСТ могут быть таковы: потенцирование высвобождения оксида азота из эндотелия сосудов, прямое антиатеросклеротическое действие, благоприятное влияние на течение синдрома Рейно, отсутствие негативного воздействия на инотропную функцию сердца и активность симпато-адреналовой системы, а также наличие иммуномодулирующего эффекта. Антиатеросклеротическое действие амлодипина в перспективе может быть весомым аргументом при выборе антигипертензивной терапии при наличии СЗСТ, так как сердечно-сосудистые осложнения в последние десятилетия на фоне активной противовоспалительной терапии и увеличения продолжительности жизни таких пациентов все чаще становятся причиной смерти.

Цель нашего исследования — установить характер изменений внутрисердечной и центральной гемодинамики, уровень почечной клубочковой фильтрации под влиянием антигипертензивной терапии амлодипином у больных с артериальной гипертензией на фоне системных заболеваний соединительной ткани.

Материалы и методы

Обследовано 28 больных с АГ, обусловленной развитием СЗСТ, из них 23 женщины (82,1%) и 5 мужчин (17,9%) в возрасте от 22 до 46 лет (32,2±1,2 года), длительность заболевания составляла 1-6 лет (4,8±0,6 года). После проведения комплексного клинико-инструментального и лабораторного обследований у 9 пациентов была диагностирована системная красная волчанка, у 9 склеродермия, у 9 — ревматоидный артрит (суставно-висцеральная форма), у 1 — системный панникулит (синдром Вебера-Крисчена). По результатам клинического исследования мочи, у всех больных выявлены признаки нефропатии. В исследование включены пациенты с I и II степенью активности воспалительного процесса, минимальная активность зарегистрирована у 18 больных (64,2%), средняя — у 10 (35,5%) преимущественно с хроническим вариантом течения. Среди висцеральных проявлений, кроме нефропатии, в 67,8% случаев (19 пациентов) выявлен синдром Рейно, в 60,7% (17) — артриты и артралгии, в 39,3% (11) — миокардит и гемодинамически незначительные изменения клапанов сердца, в 35,7% (10) — кожные проявления, в 10,7% (3) — анемия (гемоглобин не ниже 80 г/л).

У всех больных зафиксированы мягкая и умеренная степени артериальной гипертензии. В начале (при отмене антигипертензивных средств в течение 5-7 суток) и в конце наблюдения (спустя 4 недели) методом допплерэхокардиографии по стандартной методике изучали состояние внутрисердечной гемодинамики на аппарате «Sonos-1000». Определяли конечно-диастолический размер (КДР) и конечно-диастолический объем (КДО), конечно-систолический размер (КСР) и конечно-систолический объем (КСО); толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ), диаметр левого предсердия (ЛП), конечно-диастолический размер правого желудочка (КДР ПЖ); ударный объем (УО), фракцию выброса (ФВ), рассчитывали минутный объем сердца (МОС), общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), систолическое давление в легочной артерии (АД сист. ЛА).

Амлодипин (Стамло, фирма «Dr. Reddy’s», Индия) назначали в дозе 5 мг однократно в сутки. При необходимости дозу препарата увеличивали через 2 недели до 10 мг в сутки. Длительность наблюдения составила 4 недели. В случае недостаточного антигипертензивного эффекта монотерапии дополнительно назначали эналаприл малеат в дозе 5-20 мг/сут. Критерием эффективности считали достижение целевых уровней АД ниже 140/90 мм рт. ст.; контролировали характер изменений клинических проявлений, гемодинамических параметров. Одновременно с амлодипином в качестве противовоспалительной, базисной иммуномодулирующей терапии 19 больным назначали глюкокортикоиды (Медрол — 14,4±1,2 мг/сут), 12 — НПВС (диклофенак натрия — 128,2±1,2 мг/сут), 8 — салазопирин, 8 — Плаквенил минимум за 2-4 недели до начала исследования. Дозировка препаратов не менялась на протяжении всего наблюдения.

Контрольную группу составили 10 здоровых лиц, сопоставимых по возрасту с пациентами основной группы. Согласно стандартной методике дважды определяли уровень креатинина в сыворотке крови и в моче, рассчитывали клиренс креатинина, уровень клубочковой фильтрации и реабсорбции, оценивали диурез.

Результаты исследования статистически обрабатывали, определяли среднюю арифметическую (M), ее погрешность (m), достоверность различий значений на основании критерия Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

Под влиянием терапии амлодипином в дозе 5 мг через 2 недели у 15 больных (53,6%) зарегистрированы целевые цифры АД. При увеличении дозировки до 10 мг/сут через 4 недели лечения антигипертензивная эффективность препарата у 7 больных увеличилась на 25%. К концу наблюдения средняя доза амдодипина составляла 8,2±1,6 мг/сут, эффективность монотерапии — в 78,6% случаев. У 6 больных при неэффективности амлодипина дополнительно использовали эналаприл малеат (средняя доза 16,8±2,0 мг/сут): у 3 пациентов с системной склеродермией при длительности заболевания 6 лет; у 1 больного с системной красной волчанкой и у 2 — с ревматоидным артритом. При нормализации АД улучшались клинические проявления заболевания: уменьшались жалобы на головную боль, боли в области сердца, снижались проявления синдрома Рейно. Амлодипин не вызывал сердцебиения, повышения частоты сердечных сокращений (ЧСС), а также жалоб на пульсирующие боли, приливы, покраснения лица. Такое действие препарата, в отличие от антагонистов кальция короткого действия (нифедипин), обусловлено относительной его нейтральностью по отношению к функциональному состоянию симпато-адреналовой системы. За период наблюдения отеки в области голеней не отмечались.

Ведущий гемодинамический эффект амлодипина через 4 недели лечения — снижение уровня ОПСС 16,6% (p<0,05) при отсутствии негативной динамики со стороны УОС, ФВ, МОК (табл. 1). Особенностью больных с СЗСТ является большая вероятность одновременно наличия АГ и миокардита, что потенцирует развитие сердечной недостаточности. Поэтому обеспокоенность в отношении регулярного использования антагонистов кальция у данной категории пациентов, вероятно, не распространяется на амлодипин. Рекомендации Европейского общества кардиологов подтверждают возможность использования амлодипина при резистентной к лечению АГ и стенокардии у больных с тяжелой дисфункцией миокарда и сердечной недостаточностью.

После терапии амлодипином изменений со стороны показателей сердца (КСО, КДО и КДР ПЖ), величин ЗСЛЖ, ТМЖП не выявлено. Однако и в исходном состоянии они достоверно не отличались от показателей у здоровых лиц (за исключением ТМЖП). Нормализация АД на фоне амлодипина была достигнута в пределах существующих типов центральной гемодинамики, которые как в исходном, так и в контрольном исследовании составили: гипокинетический — у 9 больных (32,1%), эукинетический — у 11 (39,3%), гиперкинетический — у 8 (28,6%), что подтверждает плавное постепенное влияние препарата на гемодинамику без существенной активации стрессреагирующих систем.

У 15 пациентов (53,5%) АГ сочеталась с гипертензией легочной артерии (63,38±4,34 мм рт. ст.), что может отражать генерализованные проявления синдрома Рейно. Использование амлодипина способствовало достоверному снижению показателя у обследуемых пациентов на 27,4% (р<0,05). Максимальная эффективность препарата зафиксирована у пациентов с гипертензией в малом круге кровообращения, превышающей 50 мм рт. ст. (42,97±3,36 мм рт. ст., р<0,05 — в конце наблюдения), что подтверждает антигипертензивный эффект амлодипина, а также следующую закономерность: функция тем легче угнетается, чем больше она активизирована в данный момент. Полученные результаты исследования об использовании амлодипина согласуются с литературными данными о благоприятном влиянии антагонистов кальция, в частности нифедипина, на уровень давления в легочной артерии при гипертензии и гипоксии и отражают вазодилатирующее действие препарата.

Нормализация АД у больных ассоциировалась с увеличением уровня клубочковой фильтрации на 19,4% (р<0,05) и тенденцией к снижению содержания креатинина в сыворотке крови (табл. 2). При клиническом исследовании мочи у 16 пациентов зарегистрировано уменьшение проявлений протеинурии, гематурии и цилиндрурии.

Таким образом, амлодипин (Стамло) у больных с АГ, обусловленной системными заболеваниями соединительной ткани, при комплексном использовании с противовоспалительными, иммуномодулирующими препаратами проявляет выраженный антигипертензивный эффект. Ведущим гемодинамическим эффектом при этом является снижение сосудистого сопротивления, с чем, вероятно, связано положительное влияние препарата на уровень клубочковой фильтрации. Он также способствовал уменьшению выраженности гипертензии в малом круге кровообращения.

Применение амлодипина безопасно: он не был отменен из-за развития побочных реакций ни у одного из пациентов.

Выводы

Амлодипин (Стамло) в суточной дозе 5-10 мг — эффективное антигипертензивное средство при АГ у больных с системными заболеваниями соединительной ткани и совместим с препаратами для базисной противовоспалительной терапии.
Под влиянием амлодипина уменьшаются уровень периферического сосудистого сопротивления, давление в малом круге кровообращения. Негативного влияния на сократительную функцию сердца, величину клубочковой фильтрации и креатинина сыворотки крови в нашем исследовании выявлено не было.