27 березня, 2015

Патогенетическая классификация и диагностическая стратегия лимфаденопатий (укр)

Автори:

М. А. Мазепа, професор кафедри госпітальної терапії № 1, зав. курсу клінічної імунології; Н. М. Коваль, професор кафедри терапії та сімейної медицини факультету післядипломної освіти; Івано-Франківська державна медична академія

Диференціальна діагностика лімфаденопатій завжди була складною проблемою, але особливого значення вона набула за останні роки, коли почастішали випадки як лімфопроліферативних захворювань, так і інших хвороб, які супроводжуються системним збільшенням лімфатичних вузлів. Якщо хронічна лімфоїдна лейкемія найчастіше зустрічається в осіб похилого віку, то неходжкінські злоякісні лімфоми, інфекційні ураження лімфатичної системи — в молодих осіб, тобто у віці їх найвищої соціальної та професійної активності. У хворих віком до 30 років 80 % лімфаденопатій має доброякісний перебіг, тоді як у хворих віком понад 50 років цей показник дорівнює 40 %.

Особливої уваги заслуговують нові дані про те, що деякі лімфотропні віруси (герпесу, Т-клітинної лейкемії, гепатиту В тощо) здатні включати гени, що кодують антиапоптотичні білки або модулюють експресію клітинних регуляторів апоптозу для забезпечення тривалого виживання інфікованих клітин. У таких випадках антиапоптотична дія вірусів маніфестується реакцією з боку лімфатичних вузлів, що клінічно проявляється лімфаденопатією.

Окреме місце посідають хронічні імунопроліферативні синдроми (ХІПС), клініка яких часто нагадує лімфопроліферативні захворювання, системні захворювання сполучної тканини, медикаментозну алергію, персистуючі вірусні інфекції. У даний час шість імунопроліферативних синдромів окреслено досить чітко, вони увійшли як самостійні нозологічні одиниці в Міжнародну класифікацію захворювань 10-го перегляду. Діагностика та диференціальна діагностика цих синдромів практично не розроблені.

Необхідно наголосити ще на один аспект проблеми системних лімфаденопатій з огляду на значення маси лімфоїдної тканини як одного з критериїв нової системи клінічної оцінки імунного статусу — збільшення маси лімфоїдної тканини можна розцінювати як ознаку її активації та проліферації, а зменшення — як прояв апоптотичних процесів у клітинах імунної системи.

Узагальнені на підставі власного науково-практичного досвіду й сучасних досліджень вітчизняної та зарубіжної науки знання допоможуть лікарям-терапевтам, імунологам, алергологам, інфекціоністам, гематологам та багатьом іншим фахівцям у проведенні диференціальної діагностики захворювань, що перебігають з синдромом лімфаденопатії.

ЕТІОЛОГІЯ ТА ПАТОГЕНЕЗ ЛІМФАДЕНОПАТІЙ

Збільшення лімфатичних вузлів (локальне, регіонарне, генералізоване) при бактеріальних, вірусних, алергійних, пухлинних та багатьох інших захворюваннях прийнято визначати терміном лімфаденопатії (ЛА).

Лімфатична система — основний механізм імунологічного нагляду в організмі. Вона складається з розгалуженої сітки сполучених між собою лімфатичних судин практично в усіх тканинах організму та лімфоїдної тканини: організованої (центральні та периферійні лімфоїдні органи) і неорганізованої (її елементи містяться в шкірі, слизових оболонках, внутрішніх органах). Інтерстиціальна рідина, нормальні та аномальні клітини, мікроорганізми й антигени лімфатичними шляхами надходять до регіонарних лімфатичних вузлів та селезінки. На кінцевих етапах лімфа повертається у венозне русло, в основному через велику грудну протоку, що впадає в праву підключичну вену.

Лімфоїдна тканина дорослої людини становить 1 % маси тіла, кількість лімфатичних вузлів — від 500 до 700, їх величина коливається в межах від 0,3 до 30 мм завдовжки. Лімфатичні вузли виконують бар’єрно-фільтраційну функцію, у них затримуються і знешкоджуються чужорідні елементи, бактерії, віруси, пухлинні клітини тощо, що надходять з током лімфи. Усі ці антигенні субстанції можна розглядати як етіологічні фактори ЛА. Так, у випадку надходження антигена в кров аферентними лімфатичними судинами він потрапляє в регіонарний лімфатичний вузол, де поглинається і переробляється макрофагами. При цьому забезпечується можливість сприйняття антигенного матеріалу специфічними рецепторами Т- і В-лімфоцитів, що протягом 24-48 годин спричинює їх активацію. Під активацією розуміють процес перетворення малих зрілих лімфоцитів на великі клітини, що діляться — імунобласти. В-лімфоцити, що містяться в первинних фолікулах кіркового шару лімфатичного вузла, швидко розмножуються (проліферують) та диференціюються на плазматичні клітини — продуценти імуноглобулінів. Т-лімфоцити при зустрічі з антигеном також активуються, проліферують і диференціюються на один з підтипів (Т-хелпери-1, Т-хелпери-2). Частина Т-лімфоцитів проліферує в малі лімфоцити — клітини пам’яті, які забезпечують подальше розпізнавання антигену. Активуються і проліферують під впливом антигенного стимулу і макрофаги. Це призводить до різкого зростання об’єму клітинної маси лімфатичних вузлів і збільшення їх розмірів. Особливо виражене збільшення лімфатичних вузлів спостерігається на 5-10-й день після антигенного впливу внаслідок порушення лімфовідтоку та посилення транссудації плазми з кровоносних судин у зв’язку з підвищенням проникності капілярів під впливом медіаторів імунної відповіді.

Загалом, незважаючи на надзвичайно широкий перелік захворювань, об’єднаних у цей синдром, патогенетичну сутність ЛА можна звести до двох основних механізмів:

антигенної стимуляції імунокомпетентних клітин, що містяться в лімфатичних вузлах з подальшим розвитком реактивної гіперплазії та порушенням лімфовідтоку;
пухлинного ураження: первинного, що походить з лімфоїдних, макрофагальних або судинних елементів, вторинного — метастатичного та внаслідок виникнення екстрамедулярного кровотворення при лейкемічних гемобластозах.

Слід також зазначити, що на ранніх стадіях пухлинних захворювань ЛА може спричинюватися клітинною гіперплазією внаслідок стимуляції лімфоїдних клітин пухлинними антигенами, а не інфільтрацією клітинами новоутворення, що зумовлює негативні результати пункції та біопсії.

Загальноприйнятої класифікації ЛА немає. Найпоширеніший у літературі поділ ЛА за етіологічним принципом. Але він не зовсім задовольняє потреби клініки. Патогенетичному принципу відповідає виділення реактивних і злоякісних ЛА, при цьому залишається нерозшифрованою різноманітність так званих «реактивних» форм.

На основі багаторічних власних спостережень та даних літератури пропонуємо класифікацію ЛА, що грунтується на патогенетичному підході, особливостях клінічного перебігу та цитоморфологічних змінах у лімфатичних вузлах. Класифікація передбачає виділення реактивних змін у лімфатичних вузлах на антигенні стимули (екзоантигени — бактерії, віруси, гриби, паразити, алергени; ендоантигени — аутоантигени, онкоантигени), пухлинних уражень (первинних та вторинних), окремо виділено ЛА при імунопроліферативних синдромах, гранулематозах, імунодефіцитах.

КЛАСИФІКАЦІЯ ЛІМФАДЕНОПАТІЙ

Реактивні ЛА:
- інфекційно-запальні;
- алергійні, аутоімунні;
- неспецифічні.
Неопластичні ЛА:
- при лімфоїдних новоутвореннях з первинною локалізацією поза кістковим мозком (В-клітинні, Т-клітинні неходжкінські лімфоми, лімфогрануломатоз);
- лейкемічні ЛА (В-клітинна лімфоїдна лейкемія, хвороба Вальденстрема, плазмоцитома, гострі лейкемії, фаза бластного кризу хронічної мієлоїдної лейкемії);
- метастатичні ЛА.
ЛА при хронічних імунопроліферативних синдромах:
- хронічному поліпотентному імунопроліферативному синдромі;
- ангіоімунобластній лімфаденопатії;
- ангіофолікулярній лімфаденопатії (синдром Кастлемана);
- синдромі Канела-Сміта;
- РОЕМС-синдромі;
- синдромі Дункана.
ЛА при гранулематозах:
- інфекційної етіології (висипний тиф, черевний тиф, паратифи, бруцельоз, сифіліс, туберкульоз, туляремія, ієрсиніоз, пахвинний лімфогрануломатоз, токсоплазмоз, трихінельоз, лепра тощо);
- неінфекційної етіології (силікоз, азбестоз, талькоз, бериліоз, при порушеннях ліпідного обміну, медикаментозні);
- нез’ясованої етіології (саркоїдоз, хвороба Крона, первинний біліарний цироз печінки, хронічні гепатити, гранулематоз Вегенера тощо).
ЛА при імунодефіцитах:
- первинних — при порушенні функцій фагоцитів (синдром Чедіака-Хігасі, синдром Джоба), гіпоплазії тимусу (синдром Ді-Джоржі), агамаглобулінемії тощо;
- вторинних — променевих, порушенні харчування та білкового обміну, ятрогенних впливах тощо.

МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ ЛІМФАТИЧНИХ ВУЗЛІВ

Діагностику за наявності синдрому ЛА слід розпочинати з повного клінічного обстеження хворого, при цьому особливу увагу приділяють даним огляду та пальпації лімфатичних вузлів.

Фізикальні методи (огляд, пальпація, вимірювання) Рекомендуємо наступну послідовність обстеження.

Лімфовузли голови та шиї (ретельне дослідження потиличної ділянки, розпочинаючи від центру до вушних раковин, завушних ділянок, задньої поверхні шиї; після цього обстежують підщелепну, підборідну та надключичні ділянки).
Пахвинні лімфовузли визначають під час пальпації ділянок від куполу кожної пахвинної западини донизу на 20 см вздовж грудної клітки.
Обстеження пахвинних лімфатичних вузлів проводять пальпацією ділянки від лобка ззовні, паралельно до пахвинних складок.

Досліджують також ліктьові та підколінні лімфовузли.

Аналіз отриманих під час пальпації даних дозволяє зробити висновки з урахуванням наступних ознак:

локалізація виявлених змін;
встановлення розмірів лімфовузлів;
їх консистенція;
наявність болючості;
зпаяність між собою, з оточуючими тканинами та шкірою;
наявність на шкірі звиразкувань, нориць.

Що слід вважати «нормою» для лімфатичних вузлів? Нормальні лімфатичні вузли м’яко-еластичної консистенції, бобоподібної або округлої форми, з гладенькою поверхнею, неболючі, помірно рухомі, не спаяні з оточуючими тканинами, шкіра над ними незмінена.

Щодо розмірів неуражених лімфатичних вузлів єдиної думки не існує. Деякі автори вважають, що в нормі поверхневі лімфатичні вузли таких незначних розмірів, що їх не вдається пропальпувати. А. І. Воробйов у праці «Руководство по гематологии» (1985) допускає максимальні розміри «нормальних» лімфатичних вузлів: для поверхневих шийних, підщелепних та аксилярних — до 1,5-2 см, пахвинних — до 3 см (табл.).

Інструментальні методи дослідження при синдромі ЛА

Ультразвукове дослідження (УЗД) лімфатичних вузлів (периферійних, черевної порожнини, заочеревинних).

УЗД лімфатичних вузлів шиї дозволяє доповнити їх фізикальне обстеження суттєвою інформацією. Для цього потрібні маленькі датчики з високою розрішувальною здатністю від 7,5 до 10 МГц. Сонографічно шийні ЛВ мають розміри до 5 мм завдовжки, тому їх важко візуалізувати при УЗД. Вони овальної або бобоподібної форми, їх паренхіма гіпоехогенна або проміжної ехогенності, а жирова тканина біля воріт вузла гіперехогенна. Розміри патологічно збільшених шийних ЛВ у найбільшому поперечному розмірі — понад 8 мм.

За ехогенністю паренхіми вузла неможливо відрізнити запальний процес від неопластичного.

Неходжкінська злоякісна лімфома має найхарактерніші ультразвукові ознаки. Ці узли великі, їх паренхіма різко гіпоехогенна, іноді настільки, що має вигляд кіст. Можна візуалізувати центральну артерію вузла, оточену цією різко гіпоехогенною паренхімою. Збільшені ЛВ, що уражені ходжкінською лімфомою чи метастазами з регіонарних неоплазм, можуть мати вигляд як при неходжкінській злоякісній лімфомі, однак часто візуалізуються низької інтенсивності дезорганізовані ехосигнали як результат великої кількості акустичних поверхонь. Оскільки глибокі вузли шиї тісно межують з сусідніми судинами, вони нерідко можуть їх здавлювати. Дуже важливо провести диференціацію між здавлюванням судин лімфатичними вузлами та тромбозами вен.

За допомогою УЗД черевної порожнини не вдається виявити ЛВ діаметром менше ніж 1 см, тому при скануванні черевної порожнини рідко можна виявити нормальні ЛВ. Комп’ютерна томографія є більш чутливою у виявленні нормальних та збільшених ЛВ у черевній порожнині та в ретроперитонеальному просторі, оскільки за його допомогою можна диференціювати жирову тканину і повітря. Під час проведення УЗД ЛВ черевної порожнини необхідно ідентифікувати відповідні судини і простежити їх хід, паралельно слід виявляти параваскулярні ехонегативні утворення. Збільшені ЛВ виявляють біля воріт печінки, селезінки, нирок, в очеревині, а також навколо черевного стовбура і вздовж підшлункової залози. Діаметр нормальних ЛВ не повинен перевищувати 1 см, за винятком ділянки позаду ніжок діафрагми (ЛВ діаметром понад 0,6 см вважаються патологічними). При УЗД збільшені ЛВ є одноманітно гіпоехогенними, якщо сягають дуже великих розмірів, стають майже анехогенними — цей феномен пояснюють гомогенною структурою ЛВ. Доброякісні ЛВ у черевній порожнині мають тенденцію до видовження. Якщо біля воріт такого ЛВ за допомогою КТ виявляють жирову тканину, то це вважають ознакою доброякісності.

Під час УЗД ретроперитонеального простору можна виявити різні варіанти збільшення ЛВ: ізольоване збільшення окремих ЛВ, зливні утворення, що поширюються вперед з паравертебрального простору, порушуючи нормальні контури аорти чи зміщуючи шляхом компресії сусідні органи. Загалом ультразвукова картина змінених ЛВ ретроперитонеального простору є досить характерною: ізольовані гіпоехогенні вузли чи поліглобулярна картина конгломерату збільшених ЛВ достатні для встановлення діагнозу ЛА. Ідентичний вигляд може мати нейрофіброма невеликих розмірів та ретроперитонеальний фіброз, що також проявляється гіпоехогенними утвореннями, що нерідко призводить до діагностичних помилок.

Рентгенологічні методи дослідження лімфатичних вузлів.

Конвенційна рентгенографія — метод, який найчастіше використовується для оцінки ЛВ грудної клітки. Вони мають дещо більші розміри, ніж в інших органах, у зв’язку з частою інфекцією дихальних шляхів, часто бувають звапненими. За верхню межу норми приймають розмір 1 см у діаметрі. Загальна кількість ЛВ у грудній клітці становить близько 100, за допомогою рентгенографії оцінюють лише деякі з них. На рентгенограмі в передньозадній та бічній проекціях часто виявляють лімфаденопатію досить великих (не менше як 2-3 см у діаметрі) ЛВ воріт легень, середостіння, паракардіальних та параспінальних. У цьому випадку кардинальною ознакою є зміна контурів ЛВ. Особливої уваги заслуговують під час обстеження наступні ділянки: аорто-пульмональне вікно, трахеобронхіальний кут, верхні паратрахеальні ділянки з обох боків, параспінальна складка, правий кардіотрахеальний кут тощо. У пацієнтів з добре наповненими легенями вільний загруднинний паратрахеальний простір допомагає виявити в передньому середостінні об’ємні утворення або збільшення ЛВ.

В інших частинах тіла звичайна рентгенографія часто неінформативна щодо оцінки ураження лімфатичної системи, за винятком оглядової рентгенографії органів черевної порожнини, за допомогою якої можна виявити збільшення печінки, селезінки та звапнених ЛВ.

Лімфангіографія — цей метод цінний для діагностики клінічно обмежених форм ЛА і тривалий час використовувався для оцінки ЛВ нижніх кінцівок та черевної порожнини до рівня цистерни грудної протоки. На даний час від цього методу відмовилися на користь комп’ютерної томографії. За даними деяких авторів (А. Н. Михайлов, 1989), на лімфограмах можна визначити збільшення ЛВ, які недоступні для пальпації, та визначити їх структуру. При гематосаркомах виявляють крапчастість, пухирчастість, сітчастість, лакуни, дефекти ЛВ. Для ранніх стадій типова дрібнозерниста структура з поодинокими або множинними дефектами наповнення. У подальшому дефекти збільшуються в розмірах, структура ЛВ стає великозернистою. На кінцевих стадіях структура ЛВ набуває вигляду великих дефектів, що зливаються з серпоподібними ділянками контрастної речовини, накопичення якої відбувається по периферії з утворенням картини так званих «мильних пухирців».

При хронічному лімфаденіті в усіх контрастованих ЛВ виявляють зміни з однаково вираженою різкою гіперплазією та структурою, що нагадує бавовну.

При гострому лімфаденіті на лімфограмах визначають збільшення ЛВ, при цьому контрастна речовина визначається по всій площі рентгенівського зображення ЛВ. Контрастовані ділянки відокремлюються одна від одної полями просвітлення, що зумовлено гіперплазією лімфоїдної та ретикулярної тканини, гіпертрофованими фолікулами або розростанням сполучної тканини. Неконтрастовані ділянки ЛВ мають деякі особливості: гіпертрофовані фолікули діаметром 3-4 мм виявляють у вигляді округлих чітко обмежених стільників або пухирців просвітлення. Лімфоїдно-ретикулярна гіперплазія на лімфограмі дає численні неконтрастовані ділянки, що обмежені контрастованими ділянками. Така картина характерна для дифузних реактивних та неспецифічних лімфаденітів. У деяких онкологічних центрах до лімфографії вдаються з метою контролю ефективності лікування хвороби Ходжкіна, однак цей метод має певні обмеження через труднощі успішного встановлення канюлі в поверхневі лімфатичні судини.

Комп’ютерна томографія (КТ) лімфатичних вузлів призвела до революції в методах візуалізації ЛВ. Різниця в щільності лімфатичних вузлів та жирової тканини достатня, щоб розпізнати нормальні та збільшені ЛВ практично в усіх ділянках тіла. Необхідно відзначити, що і цього методу недостатньо для верифікації лімфом, оскільки з його допомогою неможливо візуалізувати ті ЛВ, що не оточені жировою тканиною. Більше того, за допомогою КТ неможливо відрізнити злоякісно перероджені ЛВ від реактивнозбільшених, тобто діагностика метастазів раку в ЛВ обмежена. На ранніх етапах метастазування єдиним надійним критерієм КТ є розмір ЛВ, який можна використовувати для контролю ефективності терапії. За допомогою КТ можна відрізнити залишкові патологічні процеси від фіброзних змін в ЛВ.

Незважаючи на вищезгадані обмеження, КТ залишається найкращим методом візуалізації лімфатичної системи завдяки відносній простоті виконання та інтерпретації отриманих даних. Крім того, КТ дозволяє проводити точну пункційну біопсію патологічних вогнищ розміром всього 1 см у важкодоступних ділянках тіла. Тобто, сьогодні КТ використовується як малоінвазивний метод прямого цитологічного підтвердження діагнозу. Його перспективи вбачають у зв’язку з відкриттям нових молекулярно-генетичних маркерів злоякісних лімфом (імунофенотипування, полімеразно-ланцюгова реакція, дослідження хромосом тощо).

Магнітно-резонансна томографія (МРТ) як метод візуалізації має більші можливості щодо контрастування тканин, ніж КТ. Аналогічно, як при КТ, лімфатичні вузли можна відрізнити від оточуючої жирової тканини за рахунок різниці релаксаційних характеристик, зокрема, найкращу візуалізацію дає час Т₁-релаксації. Але надії на можливість розрізнити нормальні або реактивнозбільшені ЛВ від злоякісних за допомогою МРТ не виправдалися. Незважаючи на те, що існують значні розбіжності в часі Т₁- та Т₂- релаксації злоякісних та незлоякісних ЛВ (за рахунок різниці вмісту води, білкового складу та структури тканини), характеристики сигналів перекриваються настільки, що їх діагностична цінність для конкретного пацієнта обмежена. За допомогою МРТ можна лише певною мірою відрізнити фіброз від запалення або пухлини. Таким чином, у дослідженнях ЛА перевагу надають КТ, за винятком випадків алергії на препарати йоду. Зате МРТ залишається найточнішим методом для діагностики дифузних або вогнищевих уражень кісткового мозку. При первинних формах ураження кісткового мозку (мієлома, лейкемія, лімфома на стадії лейкемізації) МРТ дає найточнішу інформацію про поширеність ураження та його динаміку. За допомогою МРТ можна контролювати залишковий пухлинний ріст у кістковому мозку після проведення лікування з приводу лімфом. Якщо на Т₂-завислих серіях інтенсивність сигналів від утворень низька, то це розцінюють як фіброз, але якщо протягом 6 місяців після лікування інтенсивність сигналів зберігається на високому рівні, то це розцінюють як залишки пухлини. Особливо важливою ознакою, яка свідчить про рецидів пухлини, є повторне виникнення ділянки в кістковому мозку з високою інтенсивністю сигналу на місці фіброзу. Перспективним вбачається застосування частинок надпарамагнітного оксиду заліза, що захоплюється ретикулоендотеліальною системою й накопичується в ЛВ. Попередні дослідження показали, що нормальні ЛВ добре накопичують цю речовину, на відміну від злоякісно перероджених.

Радіонуклідні методи дослідження ЛВ

На жаль, застосування мічених моноклональних антитіл та лімфоцитів поки що неефективне для візуалізації ЛВ і диференціації нормальних ЛВ від злоякісних. При використанні галію-67 отримано досить надійні результати для оцінки лікування лімфом. За останні роки радіонуклідні методи набули поширення за рахунок використання фотонної емісійної комп’ютерної томографії, однак ці методи ще проходять клінічні випробування з новими метаболічними агентами для прямого спостереження за метаболічною активністю тканин, уражених патологічним процесом (позитивне зображення ЛВ за допомогою FDG-глюкози — маркера анаеробного метаболізму — добре корелює з наявністю метастазів).

Таким чином, візуалізація лімфатичної системи за допомогою інструментальних методів залишається невирішеною проблемою. На даний час практично жоден з них не дозволяє відрізнити злоякісні ЛВ від нормальних. Практичне значення ці методи мають для діагностики стадії злоякісних лімфом та контролю за їх лікуванням. Цитоморфологічні методи залишаються найнадійнішими для діагностики злоякісного процесу в лімфатичній системі.

Цитоморфологічні методи дослідження лімфатичних вузлів

Методика забору тканини лімфатичного вузла для дослідження, основні вимоги до біопсії:

вибирають найбільший та найщільніший лімфатичний вузол, що з’явився найпершим;
за рівних умов для біопсії найпридатніші шийні лімфатичні вузли з огляду на їх поверхневе розташування (видалення пахвинних лімфатичних вузлів вимагає оперативного втручання, а біопсія пахвинних ЛВ не завжди інформативна);
біопсія повинна бути ексцизійною, а не інцизійною (повне видалення лімфовузла, а не його частини);
після видалення лімфатичного вузла і промивання у фізіологічному розчині виконують його розріз і виготовлення відбитків для цитологічних, гістохімічних та імунохімічних досліджень, у подальшому — його фіксацію та гістологічне дослідження;
тканину лімфовузла без затримки доставляють у патоморфологічну лабораторію.

Такі умови забору тканини дають можливість виконати цитологічне (мазки-відбитки, в яких клітини не змінили форму під впливом формаліну) та гістологічне дослідження, виділити лімфоцити для імунофенотипування, імуногістохімічного аналізу, провести мікробіологічний та вірусологічний аналіз.

Виготовлення гістологічних препаратів, аналіз цитологічної структури лімфатичного вузла — основа діагностики захворювань, що перебігають з ЛА. Злиття фолікулів, утворення великих центрів розмноження при реактивному імунобластному лімфаденіті нагадує гістологічну картину злоякісної лімфоми. При поствакцинальному лімфаденіті також можливе проникнення імунобластів у капсулу лімфатичного вузла, поява великої кількості мітозів, особливо, якщо вузол видалено раніше 10 днів після щеплення.

У їх диференціації важлива роль належить цитологічному аналізу матеріалів тонкоголкової пункції та відбиткам лімфовузлів, що взяті для біопсії: при реактивному процесі типових бластів мало, переважають імунобласти та зрілі лімфоцити.

У зв’язку зі складністю природи синдрому ЛА і великою відповідальністю цитологічного та гістологічного заключення в сумнівних випадках оцінка біоптованого матеріалу повинна проводитися кількома незалежними експертами.

Дослідження клітин лімфатичного вузла за допомогою імунофенотипування. Для проведення імунофенотипування тканину лімфатичного вузла занурюють у середовище для культури тканин або фізіологічний розчин, потім подрібнюють і пропускають через сито. Лімфоцити отримують центрифугуванням у градієнті щільності фікол-верографін. Імунофенотипування лімфом проводять і простішим методом — за допомогою виділення лімфоцитів із периферійної крові. Здебільшого фенотип циркулюючих лімфоцитів та пухлинних клітин співпадає, однак найточнішу інформацію можна отримати за допомогою тканинного імунофенотипування.

Цитогенетичний аналіз. Цитогенетичні методи діагностики лімфом були запроваджені в останні 10 років. Одним з перших методів молекулярної біології є електрофорез ДНК лімфоцитів. Як відомо, на ранніх стадіях дозрівання В-клітин відбувається перестановка генів імуноглобулінів, а Т-клітин — перестановка генів Т-клітинного рецептора. Цей процес дозволяє клітинам синтезувати молекули, що розпізнають усі антигени, з якими людина може зустрітися протягом життя.

Кожна клітина переставляє свої гени по-різному, тому електрофоретична рухливість переставленого гена в кожній клітині інакша й відрізняється від непереставленого гена. Рухливість непереставленого гена прийнято називати зародковою лінією. Оскільки неопластична трансформація при лімфомах відбувається після перестановки генів антигенних рецепторів, то клон трансформованих лімфоцитів має однакову конформацію генів антигенних рецепторів, а значить, однакову електрофоретичну рухливість. Поява на електрофореграмі ДНК нової смуги, окрім зародкової, свідчить про моноклональний процес. Якщо ця смуга товста і значно відрізняється від зародкової, то це підтверджує діагноз лімфоми. Крім цього, метод електрофорезу ДНК допомагає уточнити клітинну лінію, якщо це не вдається встановити імунофенотипуванням. Наявність електрофоретичних даних на користь перестановки генів імуноглобулінів за відсутності відомостей про перестановку генів Т-клітинного рецептора свідчать про В-клітинну лімфому і, відповідно, навпаки.

До встановлення точного діагнозу хворим з ЛА не призначаються гормональні, цитостатичні препарати, фізіотерапевтичні процедури.

Контроль за хворими з синдромом ЛА здійснюється амбулаторно гематологом та імунологом.

Підтвердження факту наявності синдрому лімфаденопатії:

пальпація (локалізація, розміри, консистенція, болючість, зміна кольору шкіри над ними, зпаяність між собою, з оточуючими тканинами, тривалість та темпи збільшення, причинний фактор, динаміка під впливом лікування тощо);
інструментальні методи — ультразвукове дослідження, КТ, МРТ- локалізація, розміри, структура воріт, капсули ЛВ тощо;
наявність паралельного збільшення селезінки (пальпація, ультразвукове дослідження, КТ);
наявність супутньої «В-симптоматики» (гарячка, схуднення, прискорення ШОЕ, аутоімунопатії).

Після того, як факт синдрому ЛА підтверджено й уточнено його особливості, проводять диференціально-діагностичний пошук для виявлення симптомів захворювань, які могли бути його причиною. Визначення природи ЛА потребує в кожному конкретному випадку ретельного клінічного, інструментального, лабораторного та цитоморфологічного дослідженнь.

Алгоритм обстеження в разі підтвердженого синдрому ЛА

Виключення гострих інфекційних захворювань.

У разі гострого розвитку захворювання, наявності гарячки, ознак інтоксикації, гепатолієнального синдрому в першу чергу виключають:

дифтерію (місцевий запальний процес у ротовій частині глотки, гортані, трахеї з утворенням фібринозного нальоту, виявлення під час бактеріоскопії мазків палички Леффлера, наростання титрів антитіл до дифтерійного антигену);
інфекційний мононуклеоз (збільшення, щільність та болючість задньошийних та потиличних лімфовузлів протягом 15 днів і більше, лейкоцитоз із наявністю атипових мононуклеарів у периферійній крові за відсутності змін у кістковому мозку, наявність антитіл до вірусу Епштейна-Барр);
лептоспіроз (контакт із гризунами, поліморфний геморагічний висип на шкірі тулуба, жовтяниця, біль у м’язах, виявлення лептоспір у крові та сечі, антитіл до них);
бруцельоз (контакт із хворими тваринами, біль у суглобах і м’язах, неврити, позитивна реакція Райта-Хеддльсона);
СНІД (анамнез — наркоманія, випадкові статеві контакти, гомосексуалізм, мононуклеозоподібний синдром — гарячка або субфебрилітет, ангіна, фарингіт, ЛА, гепато- та спленомегалія, зниження маси тіла, діарея, у периферійній крові — лейкоцитопенія, лімфоцитопенія, різке зниження кількості CD4+ лімфоцитів, позитивні реакції на ВІЛ та антитіла до нього).

Цей перелік можна продовжити, включаючи особливо небезпечні інфекції — бубонну форму чуми, природньо-вогнищеві захворювання (туляремія), паразитарні захворювання (токсоплазмоз) та цілу низку інших нозологічних форм.

Нерідко виникають труднощі в діагностиці фелінозу (хвороби «котячих подряпин») та содоку (ЛА після укусів щурів). У таких випадках ЛА виникає на 5-12 день, коли первинний ефект ще слабо виражений. Діагностика базується на виявленні локальної ЛА, чутливості та щільності лімфатичних вузлів, що утримуються протягом тривалого часу. Спеціального лікування ці форми не потребують.

Виключення гострої лімфобластної лейкемії.

Наявність анемічного, геморагічного, загальноінтоксикаційного синдромів, стерналгії, оссалгій, бластів у периферійній крові чи цитопенічного синдрому — ці ознаки зобов’язують провести стернальну пункцію,цитологічне та цитохімічне дослідження кісткового мозку, імунофенотипування бластів.

Виключення лімфопроліферативних захворювань:

лімфогрануломатоз найчастіше починається з ураження шийно-надключичних лімфовузлів. ЛВ щільно-еластичної консистенції, рухомі, чутливі під час пальпації, згодом зливаються в конгломерати, іноді з утворенням нориць; розвивається компресійний синдром з боку порожнистих вен, гостра асфіксія, механічна жовтяниця, кишкова непрохідність тощо. У разі прогресуючого ураження всіх лімфоїдних органів, серозних оболонок, внутрішніх органів (рідко в патологічний процес залучаються мигдалики та лімфоїдна тканина глотки), спостерігається прискорення ШОЕ, підвищення концентрації фібриногену, нейтрофільний лейкоцитоз, у подальшому — лейкопенія, лімфоцитопенія. За підозри на ЛА — біопсія, цитологічне та гістологічне дослідження лімфатичного вузла, іноді методом торакотомії чи лапаротомії (наявність клітин Березовського-Штернберга);
хронічного лімфолейкозу (старший вік хворого, симетричність, тістувата консистенція ЛВ, відсутність зпаяності між собою, рухомість, безболючість, збільшення селезінки, лейкоцитоз та лімфоцитоз у периферійній крові, наявність «тіней» Боткіна-Гумпрехта, тотальна інфільтрація кісткового мозку зрілими лімфоцитами);
неходжкінських злоякісних лімфом (поліморфність клінічної картини вже на ранніх стадіях, значна різноманітність первинних локалізацій, збільшення одного чи декількох лімфатичних вузлів в одній ділянці, спленомегалія, поява щільної пухлини в будь-якій частині тіла, лейкемізація, лейкоцитоз, лімфоцитоз у периферійній крові, при імунобластній та лімфобластній лімфомі картина крові нагадує гострий лейкоз) — біопсія лімфовузла з наступним цитологічним, гістологічним, імунохімічним, генетичним дослідженнями;
імунопроліферативні синдроми (наявність «В-симптоматики», аутоімунопатій).

При метастазах раку в лімфатичні вузли ЛА характеризується значною щільністю лімфовузлів, що дозволяє їх пальпувати навіть при незначному збільшенні, вони зпаяні з оточуючими тканинами. Збільшення шийних лімфатичних вузлів характерне для пухлини з первинною локалізацією в ділянці голови та шиї, при раку молочної залози збільшення пахвових лімфовузлів нерідко передує розпізнаванню первинної пухлини. Діагноз встановлюють шляхом цитоморфологічного дослідження.

Виключення реактивної ЛА при алергійних та аутоімунних захворюваннях.

Вказівки в анамнезі щодо алергійних реакцій на пилок рослин, домашній пил, продукти, ліки, щеплення, симптоми вазомоторного риніту, бронхіальної астми, екземи, нейродерміту в поєднанні зі збільшенням лімфатичних вузлів є підставою для встановлення діагнозу алергійних форм ЛА. Для них характерна швидка динаміка змін: збільшення лімфатичних вузлів протягом доби, системність патологічних змін, еластична консистенція, неболючість, відсутність зпаяності між собою та з оточуючими тканинами.

Поєднання в молодих жінок ЛА з лихоманкою, артралгіями, зниженням маси тіла, висипом, ураженням нирок диктує необхідність виключення системних захворювань сполучної тканини. ЛА в поєднанні зі спленомегалією та нейтропенією є ознакою синдрому Фелті у хворих на ревматоїдний артрит середнього віку й синдрому Стілла у хворих на ювенільний ревматоїдний артрит.

Швидкий розвиток ЛА на фоні жовтяниці, лихоманки, анемії, гемоглобінурії, ретикулоцитозу властивий аутоімунній гемолітичній анемії (діагноз слід підтвердити пробою Кумбса).

Продовження в № 7.