27 березня, 2015

Эффективность применения Де-Нола в лечении эрозисто-язвенных нарушений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны (укр)

Проблема лікування ерозивно-виразкових ушкоджень слизової оболонки гастродуоденальної зони зберігає свою актуальність як у теоретичному, так і в практичному відношенні. Багато принципових питань, що стосуються патогенетичної терапії, залишаються спірними та недостатньо вивченими. Відомо, що ерозивно-виразкові ушкодження шлунка та дванадцятипалої кишки виникають тільки в разі дисбалансу факторів кислотно-пептичної агресії шлункового соку і захисних можливостей слизової оболонки. В останні роки значну роль відводять також інвазії Helicobacter pylori (НР). Але значущість конкретних механізмів виразкоутворення у шлунку та дванадцятипалій кишці залишається суперечливою, а лікування звичайно проводиться без урахування взаємовідношень різних ланок патогенезу захворювання, що знижує його ефективність.

Серед препаратів, які застосовують при пептичній виразці, ерозіях шлунка та дванадцятипалої кишки, найчастіше призначають ліки з груп інгібіторів протонної помпи (омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол тощо), блокаторів Н₂-гістамінових рецепторів (ранітидин, фамотидин), тобто ті, що суттєво впливають на показники шлункової секреції. Призначення цих ліків зрозуміло: ми бажаємо усунути агресивний вплив кислотно-пептичного фактору на слизову оболонку шлунка. Але висока кислотність не завжди є супутником ерозивно-виразкових ушкоджень слизової оболонки гастродуоденальної зони. Встановлено абсолютне зниження кислотної продукції у пацієнтів з медіогастральними виразками [2]. Відомо також, що при нормальній кислотності стресові, а іноді й хронічні виразки самостійно рубцюються [3]. Навіть при цілком мотивованій антисекреторній терапії в разі явної кислотозалежності захворювання, наприклад виразці цибулини дванадцятипалої кишки, виявлено швидке, але «неякісне» рубцювання, що характеризується значним відсотком рецидивів [6] та формуванням грубого рубця в зоні дефекту слизової оболонки [3,5]. Крім того, порушений кислотний бар’єр шлунка призводить до заселення його слизової оболонки мікроорганізмами та зміни мікробних асоціацій у кишечнику [5].

Закономірно виникає питання: до якого ступеня необхідно пригнічувати продукцію соляної кислоти, щоб побічні ефекти були мінімальними, а виразковий дефект гоївся якісно? Відомо, що кислотність шлункового соку повинна коливатися у фізіологічних межах. Можливо, що, намагаючись скоротити терміни рубцювання виразок, пропускається найважливіше — збереження нормальної регуляції секреції на рівні клітин.

Зберегти природний ритм регуляції секреції шлункового соку та забезпечити якісне рубцювання виразкового дефекту реально при застосуванні препаратів — органічних сполук вісмуту. Одним з них є Де-Нол — колоїдний субцитрат вісмуту, який, згідно з численними дослідженнями [1, 5, 7], вважають високоефективним противиразковим засобом.

Де-Нол не пригнічує шлункову секрецію, але активно знижує агресивність кислотно-пептичного фактору. У кислому середовищі препарат утворює з протеїнами слизової оболонки шлунка глікопротеїн-вісмутовий комплекс, який створює своєрідний захисний бар’єр, рівномірно розподіляючись на слизовій оболонці шлунка та концентруючись у зоні подразнень або виразки. Утворена плівка перешкоджає зворотній дифузії іонів Н⁺ та адсорбує на своїй поверхні пепсин. Значна антипепсинова активність важлива для якісного загоєння та епітелізації виразкового дефекту. Останнім часом ушкоджувальну дію пепсину на слизову оболонку вважають навіть більш важливою, ніж вплив водневих іонів. Припускають, що якраз пепсин зумовлює хронізацію та повільне загоєння виразкового дефекту. Крім того, Де-Нол добре зв’язує жовчні кислоти, агресивна дія яких може призводити до ушкодження слизової оболонки шлунка при дуоденогастральному рефлюксі.

За швидкістю рубцювання виразок Де-Нол не поступається блокаторам Н₂-гістамінових рецепторів, під його дією гояться виразки, нечутливі до вищих доз останніх [9]. За тривалістю ремісії після закінчення курсу лікування Де-Нол ефективніший за інші противиразкові засоби. Показано, що один курс лікування цим препаратом забезпечує таку ремісію захворювання, яка досягається тільки постійним підтримуючим лікуванням блокаторами Н₂-гістамінових рецепторів протягом року [3]. Швидше за все, це обумовлено антихелікобактерним ефектом Де-Нолу. Відомо, що ерадикація НР є критерієм ефективності проведеної терапії, по досягненні якої припиняються рецидиви пептичної виразки та не спостерігаються такі загрозливі життю ускладнення, як перфорація виразки або кровотеча з неї [11, 12]. У цьому зв’язку зберігається актуальність застосування Де-Нолу у схемах ерадикації НР. Класична потрійна схема ерадикації має 90 % ефективності. Вона містить Де-Нол (120 мг) 3 рази на добу за 30 хвилин до їжі з невеликою кількістю води та 4-й раз на ніч протягом 14 днів, тетрациклін або амоксицилін 500 мг, та метронідазол 250 мг 4 рази на день до їжі протягом 7 днів. Амоксицилін та метронідазол можна призначати під час або після їжі для кращої переносимості лікування. Ця схема є досить вдалою з позицій фармакологічних особливостей всіх препаратів. По-перше, зазначені антибактеріальні засоби зберігають свою активність у кислому середовищі шлунка, по-друге, завдяки адсорбційним властивостям Де-Нолу вони фіксуються на його шлунку, де, до речі, також адсорбуються НР. Тобто тетрациклін або амоксицилін та метронідазол при одночасному застосуванні з Де-Нолом мають переважно місцеву, а не системну дію, тому що всмоктування препаратів у кишечнику, особливо тетрацикліну, значно погіршується. Завдяки колоїдній формі Де-Нол добре проникає вглиб шлункових ямок і сприяє проникненню антибіотиків, що дозволяє знищувати бактерії, які недосяжні для інших антибактеріальних засобів. Ця обставина досить важлива, завдяки їй забезпечується стійкий терапевтичний ефект. Необхідно окремо підкреслити переваги такого препарату, як Флемоксин Солютаб, що є розчинним амоксициліном. Відомо, що шлунковий слиз може абсорбувати різні хімічні сполуки, цей процес залежить від фізико-хімічних властивостей їх молекул. Фізико-хімічні особливості Флемоксину Солютабу дозволяють йому абсорбуватися головним чином у антральному відділі шлунка [1], в якому розташовуються НР. Таким чином, найбільш раціональною терапією захворювань гастродуоденальної зони, асоційованих з НР, без сумніву, є комбінація базисного препарату Де-Нолу та антибактеріальних засобів, які діють в просвіті шлунка.

На нашу думку, чотириразовий режим дозування має більше переваг, ніж дворазовий. Останній призводить до зменшення тривалості контакту препаратів зі слизовою оболонкою шлунка у зв’язку з більш швидкою їх евакуацією.

Важливим компонентом гастропротективної дії Де-Нолу є здатність стимулювати секрецію бікарбонатів та простагландинів. Відомо, що простагландини прискорюють загоювання виразок, стимулюють ангіогенез, проліферацію епітелію, продукцію фактору росту. Їх дефіцит пригнічує репаративні процеси або погіршує їх якість. В експерименті показано, що Де-Нол запобігає ушкодженню слизової оболонки шлунка хімічними подразниками (етанол, ацетатна кислота тощо). Очевидно, що цей ефект залежить від простагландинового механізму, оскільки блокада синтезу простагландинів усуває захисний ефект Де-Нолу [8]. Необхідно підкреслити, що стимуляція локального синтезу простагландинів зберігається навіть після елімінації препарату з поверхні слизової оболонки [10].

Таким чином, Де-Нол діє на декілька патогенетичних механізмів формування пептичної виразки, а саме на ерадикацію хелікобактерій та механізми репаративної регенерації, тому є одним з оптимальних варіантів терапії цього захворювання.

У зв’язку з тим, що Де-Нол містить вісмут — важкий метал — теоретично можливо виникнення побічних ефектів внаслідок його дії на організм людини. Але унікальна лікарська форма Де-Нолу запобігає вивільненню вісмуту з міцної колоїдної структури. Основою безпеки застосування Де-Нолу є його низька біодоступність, яка у 10 разів менше, ніж у неколоїдних розчинних солей вісмуту. Тільки в разі недотримання вимог приймання препарату, тобто при низькій кислотності шлункового соку, можливо збільшення його всмоктування в кишечнику. Після проведення курсу лікування максимально можлива концентрація вісмуту в крові хворих у два рази нижче граничного рівня токсичності, що цілком відповідає загальноприйнятим нормам безпеки щодо лікарських препаратів. Однак необхідно пам’ятати, що треба дотримуватись призначення терапевтичних доз препарату, не перевершувати термін вживання більш як 4 тижні, не використовувати разом ще один препарат, що містить вісмут.

Вісмут в основному виводиться з калом. У результаті утворення сульфіду вісмуту можуть потемніти язик, ясна, випорожнення набувають чорного кольору. Про це необхідно попередити пацієнта. Частина речовини, що всмокталася, концентрується в нирках і виводиться із сечею, тому важка ниркова недостатність є протипоказанням до призначення Де-Нолу. Препарат виводиться з організму досить повільно (період виведення вісмуту при інтоксикаціях становить 4-5 діб). Вважають, що потрібно приблизно 8 тижнів після завершення курсу терапії Де-Нолом для повного його виведення з організму. Отже, повторний курс не можна призначати раніше зазначеного терміну [7].

У зв’язку з тим, що препарат є колоїдом та комплексною сіллю, він здатний зв’язувати деякі лікарські засоби та білки харчових продуктів. Тому ліки та їжу не рекомендується приймати за 2 години до і протягом 30 хвилин після його прийому. Препарат не слід запивати молоком, газованими рідинами та комбінувати з антацидами, тому що для специфічної фармакологічної дії препарату необхідно кисле середовище в шлунку.

Доцільність такого підходу до терапії ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони, асоційованих з НР, підтверджується результатами наших спостережень. Результати досліджень співпадають з думкою інших авторів [4] та свідчать, що за допомогою апробованих комбінацій вдається санувати слизову оболонку шлунка та дванадцятипалої кишки в більшості хворих.

Під спостереженням перебували 22 хворих з пептичною виразкою шлунка, 28 — з пептичною виразкою цибулини дванадцятипалої кишки, 26 осіб — з ерозивним гастродуоденітом. Діагноз був верифікований на основі фіброезофагогастродуоденоскопії (ФЗГДС) з узяттям біопсійного матеріалу. Середній розмір виразок у шлунку склав 1,3±0,46 см у діаметрі, глибина — 0,12±0,04 см. Середній розмір виразок у цибулині склав 0,7±0,5 см у діаметрі, глибина — 0,08±0,02 см. Пацієнти були відібрані за віком (від 18 до 58 років) обох статей (48 чоловіків, 28 жінок) без ускладнень перебігу захворювання та домінуючої супутньої патології. У всіх пацієнтів патологія гастродуоденальної зони була асоційована з НР. Наявність хелікобактерної інвазії було підтверджено до початку лікування швидким уреазним тестом, гістологічним методом з фарбуванням за Романовським-Гимзою, цитологічним дослідженням мазків-відбитків. За даними внутрішлункової рН-метрії показники шлункової секреції в пацієнтів відповідали станам гіперацидності чи нормацидності. Були також проведені дослідження загальноклінічних показників.

Усі пацієнти протягом 7 днів отримували антихелікобактерну терапію, що включала Де-Нол (120 мг колоїдного субцитрагу вісмуту 4 рази на день)+Флемоксин Солютаб (500 мг 4 рази на день)+метронідазол (250 мг 4 рази на день), після чого протягом 21 дня приймали Де-Нол (120 мг колоїдного субцитрату вісмуту 4 рази на день).

Основним критерієм ефективності лікування були результати ендоскопічного контролю в динаміці, що проводили через 4 тижні після першої ФЕГДС і в наступному кожні 10 днів до ендоскопічно підтвердженої відсутності виразкового дефекту. Контрольні дослідження з метою визначення ступеня ерадикації НР були виконані через 4 тижні після завершення курсу лікування за допомогою вищезазначених методик.

Статистичну обробку результатів дослідження проводили за критерієм Стьюдента, при цьому зміни тієї чи іншої ознаки розцінювалися як достовірні при р<0,05.

У результаті проведеного лікування в усіх пацієнтів відзначена позитивна динаміка основних клінічних проявів захворювання. Відзначено зменшення больового синдрому на 2-5-ту добу, диспептичних проявів — на 5-8-му добу, усунення порушень функції кишечнику — на 4-6-ту добу.

При контрольній ендоскопії через 4 тижні лікування загоювання виразок з локалізацією у цибулині дванадцятипалої кишки, ерозій гастродуоденальної зони настало у всіх пацієнтів (100 %). У пацієнтів з виразковою хворобою шлунка такий результат був досягнутий у 19 осіб (86 %). При візуальній оцінці стану слизової оболонки гастродуоденальної зони в пацієнтів були відсутні ознаки активного запалення (набряк, гіперемія, контактна кровоточивість). Відмічено також зниження запального процесу під час морфологічної оцінки біоптатів (88,2 %), про що судили за зменшенням ступеня інфільтрації епітелію шлунка та власної пластинки плазматичними клітинами. Ерадикаційна здатність схеми, що була використана, становила 92,1 %.

Добра переносимість призначеної «потрійної» терапії спостерігається в більшості пацієнтів. Диспепсичні явища, що виникли у деяких хворих, мали короткочасний характер та не потребували корекції.

Таким чином, нами встановлено, що при лікуванні захворювань гастродуоденальної зони, асоційованих із НР, доцільно застосування Де-Нолу разом із Флемоксином Солютабом та метронідазолом у режимі чотириразового прийому без призначення антисекреторних препаратів. При цьому зберігаються природний ритм шлункової секреції, захисний кислотний бар’єр шлунка та досягаються позитивний клінічний ефект, висока ступінь ерадикації НР, покращення репаративних процесів у слизовій оболонці шлунка.

ЛІТЕРАТУРА

Бабак О.Я., Фадеенко Г.Д. Фармакотерапия пептических язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Харьков: Основа. 1997, 238 с.
Гребенев А.Л., Гребенева Л.С., Куртяну Б.Н., Шептулин А.А. Желудочное кислото- и слизеобразование у больных с медиогастральными язвами.
Ивашкин В.Т, Лапина Т.Л. Современные подходы к лечению язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Российский медицинский журнал, 2001, №1, с. 14-18.
Минушкин О.Н., Зверков И.В. Эффективность омеза и ланзапа в лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки//Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2000, №6, с. 76-79.
Рысс Е.С., Звартау З.З. Фармакотерапия язвенной болезни. СПб.; М.: «Невский Диалект», «Издательство БИНОМ», 1998, 253 с.
Bago J., Bacula V., Jurcic L et al. Effects of smoking and Helicobacter pylori on prostaglandin concentrations in gastric and duodenal mucosa of patients with duodenal ulcer and duodenitis. // Digestion.- 1988.- V. 59, suppl.3.- P. 82.
Bianchi Porro G., Parente F., Lazzaroni M. Tripotassium dicitrato bismuthate (TDB) versus two different dosages ofcimetidine in the treatment of resistant duodenal ulcers// Gut.- 1987.- №28.-P.907-911.
Konturek S.J., Bilski J., Kwiecccien N et al. De-nol stimulates gastric and duodenal alkaline secretion through prostaglandin dependent mechanism.- Gut.- 1987.- V. 28.- P. 1557-63.
Vergara M., Casellas F., Saperas E. et al Helicobacter pylori eradicati on prevents recurrence from peptic ulcer haemorrhage // Eur. J.Gastroenterol. Hepatol.- 2000.- Xsl2.- P. 733-737.
Sung J.J.Y., Lin S.-R... Ching J.Y.J. et al. Atrophy and intestinal metaplasia one year after cure of H.pylori infection: A prospective, randomized stady// Gastroenterol.- 2000.- Jfsll9.—P.7-14.