27 березня, 2015
Каптоприл и гидрохлортиазид в арсенале кардиолога: вчерашний день или «золотой» стандарт? Часть I
Сегодня в Украине можно приобрести подавляющее большинство антигипертензивных препаратов (АГП), рекомендованных Комитетом экспертов ВОЗ и Международным обществом гипертензии в качестве средств первого выбора [3, 4, 10]. На конференциях, симпозиумах, школах практических врачей все чаще звучат утверждения о неоспоримых преимуществах новых дорогих лекарств по сравнению с дешевыми и «старыми». Но даже в высокоразвитых странах до 25 % пациентов не в состоянии приобрести назначенные им современные АГП [15]. В нашей же стране в результате затяжного экономического кризиса новые оригинальные лекарства недоступны для большинства населения. Практикующие же врачи, получив очередную порцию рекламной информации, спешат выписать рецепт на «самые эффективные» препараты. А пациенты в большинстве случаев, узнав в аптеке цену таких препаратов, предпочитают принимать клофелин, фенигидин, адельфан либо вообще ничего не принимают [1, 3, 4]. В результате, приверженность к антигипертензивной терапии утрачивается всерьез и надолго — зачем ходить к врачу, если он назначает то, что я не могу купить? Все, сказанное выше, относится и к лечению хронической сердечной недостаточности (СН) — нашему пациенту куда как проще 1-2 раза в год «проколоть» курс коргликона или строфантина, чем годами принимать препараты, месячная стоимость которых сравнима со средней пенсией. Глобальный результат в масштабе страны — ведущее место в Европе по уровню смертности от болезней системы кровообращения [2, 51].
Между тем, существуют давно известные, достаточно эффективные и доступные по цене сердечно-сосудистые средства, которые на фоне ослепительной рекламы новых достижений фармакологии представляются как бы устаревшими — и длительность действия у них не совсем достаточная, и побочных эффектов, вроде, многовато… Рассмотрим, насколько это соответствует действительности, на примере гидрохлортиазида и каптоприла — фактически «эталонных» препаратов из двух классов лекарств категории «первого выбора» для лечения АГ — диуретиков и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ).
Гидрохлортиазид и артериальная гипертензия
Диуретики стали применяться для длительной терапии АГ в конце 50-х годов. Первый тиазидный диуретик для приема внутрь — хлортиазид — был создан в 1957 г., позже он был вытеснен из клинической практики более мощным тиазидным диуретиком — гидрохлортиазидом, созданным в 1958 г.
Гидрохлортиазид относят к диуретикам с умеренно выраженным натрийуретическим действием: он вызывает экскрецию 5-10 % профильтровавшегося натрия, подавляя реабсорбцию ионов натрия на уровне той части толстого сегмента восходящего колена петли Генле, которая расположена в корковом слое почек, а также в начальной части дистальных канальцев. Наибольший диуретический эффект достигается при назначении достаточно низких доз. Это относится не только к диуретическому, но и к антигипертензивному эффекту: сравнительно низкие дозы гидрохлортиазида (12,5 — 25 мг в сутки) вызывают значительное снижение артериального давления (АД). При дальнейшем увеличении дозы антигипертензивный эффект возрастает лишь в небольшой степени, зато значительно увеличивается частота гипокалиемии и других серьезных побочных реакций [23, 34, 44].
Диуретическое и антигипертензивное действие гидрохлортиазида значительно ослабевает у лиц с почечной недостаточностью (при уровне креатинина крови выше 2,0 мг/дл). Поэтому он не рекомендуется для лечения АГ у больных с нарушенной функцией почек [37].
Гидрохлортиазид, в отличие от петлевых и калийсберегающих диуретиков, уменьшает экскрецию ионов кальция, что позволяет применять его для лечения АГ у пациентов с остеопорозом. Переломы костей у больных АГ, длительное время получающих тиазидные диуретики, наблюдаются реже, чем у принимающих другие АГП. В связи с этим тиазидные диуретики в настоящее время считаются препаратами первого выбора при лечении больных АГ в сочетании с остеопорозом [57]. Как и все тиазидные диуретики, гидрохлортиазид увеличивает экскрецию с мочой ионов калия и магния, одновременно уменьшая экскрецию мочевой кислоты. Поэтому он противопоказан при гипокалиемии, подагре или гиперурикемии.
Длительное время, до конца 80-х годов ХХ века, гидрохлортиазид применяли в достаточно больших дозах — 50-100 мг/сутки. При этом отмечалась большая частота побочных эффектов, вынуждавших отменять препарат в 20-30 % случаев. Оказалось, что такие дозы могут вызывать нарушения обмена углеводов. Это проявляется повышением сывороточных концентраций глюкозы и гликозилированного гемоглобина, а также нарушением толерантности к глюкозе. Появились данные, что у предрасположенных лиц длительная терапия тиазидными диуретиками может способствовать развитию сахарного диабета (СД), а при уже имеющемся СД — вызвать декомпенсацию и в очень редких случаях, особенно у пожилых людей, спровоцировать развитие гиперосмолярной некетонемической диабетической комы [32]. В настоящее время считается нецелесообразным использование диуретиков в качестве монотерапии АГ у больных инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗСД), так как получены данные об увеличении в 5,1 раза общей смертности среди этой категории пациентов в связи с лечением диуретиками [59].
В то же время применение гидрохлортиазида для лечения АГ у лиц с инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНСД) сегодня считается вполне оправданным при условии использования небольших доз (не более 25 мг в сутки). Эти рекомендации основываются на результатах рандомизированного исследования по лечению систолической гипертензии у пожилых больных (SHEP — Systolic Hypertension in the Elderly Program), в котором было показано, что прием 12,5-25 мг/сутки тиазидоподобного диуретика в одинаковой степени снижает вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений у пожилых больных с изолированной систолической АГ независимо от наличия или отсутствия ИНЗСД [53]. У больных с сопутствующим ИНЗСД диуретик уменьшал вероятность развития клинически значимых проявлений ИБС (инфаркт миокарда, внезапная сердечная смерть и др.) на 56 % по сравнению с уменьшением на 19 % у лиц без СД [22, 57]. Способность тиазидных диуретиков предупреждать сердечно-сосудистые осложнения у больных СД с АГ, несмотря на неблагоприятное влияние на метаболизм глюкозы, была доказана и в других контролируемых исследованиях [57].
На фоне приема тиазидных диуретиков отмечалось увеличение содержания в крови триглицеридов (на 10-20 %) и общего холестерина (на 5-10 %), а также холестерина атерогенных липопротеидов низкой плотности (на 5-15 %). Нарушения липидного состава крови были наиболее выраженными при использовании средних и высоких доз (более 25 мг гидрохлортиазида в сутки). В ряде контролируемых исследований наблюдалось появление или учащение желудочковой экстрасистолии при лечении высокими дозами тиазидных диуретиков (без добавления калийсберегающих диуретиков или солей калия). Высказывалось предположение, что повышенная частота случаев внезапной смерти среди больных АГ с ЭКГ-признаками гипертрофии левого желудочка связана с желудочковыми тахиаритмиями, к возникновению которых предрасполагает гипокалиемия, вызываемая тиазидными или тиазидоподобными диуретиками [31, 41, 43, 48, 54].
Одним из побочных эффектов гидрохлортиазида является обратимая импотенция, частота которой возрастает до 10 % при длительном применении средних или высоких доз препаратов (более 25 мг в сутки) [34].
Многолетнее доминирование мнения о целесообразности и преимуществах длительной монотерапии, а также использование больших доз с частыми побочными эффектами привели к тому, что приверженность практикующих врачей к применению гидрохлортиазида в качестве антигипертензивного средства в Украине, как и во многих странах, к исходу XX века значительно снизилась — до 5 % назначений участковыми врачами-терапевтами [3], несмотря на стабильное позиционирование данного препарата в качестве одного из средств первого выбора практически во всех современных национальных и международных рекомендациях по лечению АГ [5, 6, 9, 10, 17, 27, 35, 50, 56, 57].
Между тем, в многочисленных контролируемых исследованиях неопровержимо доказана способность тиазидных диуретиков предотвращать такие серьезные сердечно-сосудистые осложнения, как мозговой инсульт (МИ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), застойная СН, а также достоверно снижать сердечно-сосудистую и общую смертность. Метаанализ результатов 16 рандомизированных контролируемых плацебо исследований, в которых оценивалась антигипертензивная эффективность тиазидных диуретиков, показал, что у больных АГ при длительной терапии диуретиками достоверно снижается риск развития МИ (в среднем на 34-51 %) и застойной СН (на 42-73 %), а также сердечно-сосудистая смертность (на 22-24 %). В отличие от b-адреноблокаторов диуретики одинаково эффективно предотвращают сердечно-сосудистые осложнения у больных АГ как среднего, так и пожилого возраста. При этом только низкие дозы диуретиков способны предотвратить развитие ИБС и снизить общую смертность [21, 22, 30, 49].
Тиазидные диуретики, как и другие антигипертензивные препараты, способны вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных АГ. В двух проспективных контролируемых исследованиях показано, что не только индапамид-ретард, но и гидрохлортиазид вызывает столь же значительное уменьшение массы миокарда левого желудочка, как и каптоприл и эналаприл. Поэтому нет оснований отказываться от использования диуретиков у таких больных, как это рекомендовалось ранее [52, 61].
У лиц с АГ тиазидные диуретики эффективно предотвращают развитие не только первого, но и повторного нарушения мозгового кровообращения: в двух проспективных исследованиях показано снижение риска развития повторного инсульта в среднем на 29-66 % [18]. По данным метаанализа результатов десяти рандомизированных исследований, диуретики и b-адреноблокаторы в равной мере эффективно предотвращали развитие цереброваскулярных осложнений при лечении АГ у лиц 60 лет и старше [42].
Ряд исследований, проведенных в 90-х годах ХХ века, доказали высокую эффективность и безопасность применения гидрохлортиазида в дозах 12,5-6,25 мг в сутки как в качестве комбинированной, так и монотерапии. При этом практически не отмечалось клинически значимого негативного влияния на углеводный, липидный и пуриновый обмен, а частота развития гипокалиемии и других побочных эффектов была незначительной [8, 23, 24, 44]. В ряде исследований (INSIGHT, NORDIL, ALLHAT, STOP-Hypertension-1, STOP-Hypertension-2, САРРР и др.) тиазидные диуретики не уступили ИАПФ и антагонистам кальция по переносимости, а по влиянию на частоту многих сердечно-сосудистых осложнений и исходов АГ убедительно доказали свое преимущество над a-адреноблокаторами, b-адреноблокаторами, нифедипином длительного действия и показали сопоставимую эффективность по сравнению с другими антигипертензивными препаратами [7, 60].
Прямое сравнение монотерапии АГ гидрохлортиазидом, атенололом, эналаприлом и нитрендипином в исследовании HANE не выявило никаких достоверных различий в эффективности снижения артериального давления (АД) и частоте побочных эффектов. Такие результаты поддержали точку зрения, согласно которой популярность новых АГП обязана эффективному маркетингу фармацевтических компаний, а не научно доказанным преимуществам [47]. В других исследованиях антигипертензивный эффект 12,5 мг гидрохлортиазида оказался сопоставимым с эффектом 50 мг лозартана, первого в клинической практике представителя класса антагонистов рецепторов ангиотензина-II (АРА-II), и 10 мг лизиноприла: в первом случае систолическое и диастолическое АД снижалось в среднем соответственно на 9/7 и 11/9 мм рт.ст., во втором — диастолическое АД снижалось в среднем на 9 и 10 мм рт.ст. [20, 40].
Гидрохлортиазид в низких дозах можно успешно комбинировать практически со всеми АГП других классов, но одной из наиболее эффективных и безопасных является комбинация с ИАПФ, так как в этом случае препараты взаимно ослабляют побочные эффекты друг друга. Это позволяет значительно увеличить эффективность антигипертензивной терапии без ухудшения ее переносимости, особенно у лиц с умеренной и тяжелой АГ.
Гидрохлортиазид и сердечная недостаточность
Несмотря на преобладающую популярность петлевых диуретиков, гидрохлортиазид продолжает оставаться средством выбора для лечения синдрома задержки жидкости при умеренной хронической СН (II-III функциональный класс по NYHA) и сохраненной функции почек [12, 25, 29]. Рекомендуемые дозы для «атакующего» лечения составляют 50-75 мг/сутки, для поддерживающего — 12,5-25 мг/сутки ежедневно. В дозе до 25 мг/сутки он вызывает минимум побочных реакций и электролитных нарушений, а его комбинация с ИАПФ позволяет усилить диуретическое действие при снижении частоты побочных эффектов. При этом применение в анамнезе петлевых диуретиков не противоречит тому, что считающийся более слабым гидрохлортиазид может оказаться достаточно эффективным. Его применение особенно показано при сочетании СН с АГ у лиц пожилого возраста [37]. Так как согласно современным рекомендациям по лечению СН при терапии диуретиками необходимо принимать их каждый день, пациенты легче переносят ежедневный прием гидрохлортиазида по сравнению с петлевыми диуретиками. Вместе с тем следует отметить, что у лиц без АГ ни один из известных в настоящее время диуретиков не показал положительного влияния на выживаемость при уже имевшейся СН [12].
Каптоприл, сердечная недостаточность и инфаркт миокарда
Каптоприл, синтезированный в 1975 г., стал первым препаратом из класса ИАПФ. После орального приема быстро всасывается и достигает пика концентрации в течение часа. Рекомендуется принимать его за один час до еды. Начало действия разовой дозы наступает через 15-60 мин, а максимальный эффект — через 60-90 мин. Длительность гемодинамического эффекта зависит от разовой дозы и составляет 6-12 ч. Для развития полного терапевтического эффекта требуется несколько недель постоянного приема. В целях профилактики развития «гипотензии первой дозы» лечение лучше начинать с 6,25 мг при СН или 12,5 мг при АГ, причем после первого приема пациент должен 4 часа находиться в горизонтальном положении, т.е. первую дозу удобнее назначать перед сном. При склонности пациента к гипотензии рекомендуется по возможности предварительно отменить диуретики, которые можно добавить впоследствии.
Исследование SAVE (Survival and Ventricular Enlargement) впервые показало, что у пациентов с недавно перенесенным ИМ и фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ)<40 % (с умеренно выраженными симптомами СН или без них) добавление к традиционной терапии каптоприла в целевой дозе 150 мг/день по сравнению с плацебо на протяжении 42 месяцев снизило общую смертность на 19 %, сердечно-сосудистую смертность — на 21 %, частоту повторных инфарктов миокарда — на 25 %, риск развития СН — на 37 % и потребность в госпитализации по поводу СН — на 22 % [46].
Исследование CATS (Captopril and Thrombolysis Study) показало, что каптоприл снижает частоту сердечно-сосудистых осложнений у лиц, подвергшихся тромболизису в связи с развитием ИМ. Позже другие исследования — ISIS-4 и CCS-1 — продемонстрировали, что терапия каптоприлом, начатая в течение 24 часов от начала ИМ и продолжавшаяся в течение 1 месяца, позволяет дополнительно спасти 5 жизней на 1000 пролеченных больных [19, 36]. С 2001 года Американская коллегия кардиологов и Американская сердечная ассоциация рекомендуют при отсутствии противопоказаний начинать терапию ИАПФ всем больным, перенесшим ИМ, а также всем лицам с ИБС или другими атеросклеротическими сосудистыми поражениями [14]. Лечение каптоприлом рекомендовано начинать в первые 24 часа от начала ИМ, но не ранее 6-8 часов после проведения тромболизиса во избежание суммирования гипотензивных эффектов [11, 13].
Сегодня каптоприл, как и многие другие ИАПФ, рекомендован для улучшения симптомов и клинического состояния, а также для снижения риска смерти, госпитализации и сердечно-сосудистых осложнений при всех классах СН, а также для снижения риска развития СН у пациентов с бессимптомной систолической дисфункцией ЛЖ [12, 14, 16, 25, 26, 29, 38]. Его можно применять вместе с диуретиками, дигиталисом и b-адреноблокаторами.
Лечение каптоприлом необходимо начинать с очень низких доз с дальнейшим постепенным их повышением, если предшествующая доза хорошо переносилась: с 6,25 мг 2-3 раза в сутки, с удвоением дозы каждые 3-7 суток; титрование доз может быть замедлено или ускорено соответственно клинической ситуации.
Хотя симптомы СН у некоторых больных могут улучшаться на протяжении первых двух суток от начала лечения каптоприлом, это происходит редко. Клинический ответ чаще проявляется через 1-2 месяца лечения и более, как и для других ИАПФ. Даже если симптомы не улучшаются, лечение каптоприлом рекомендуется продолжать для снижения риска смерти или госпитализации. Прерывание терапии следует избегать, так как это ведет к клиническому ухудшению состояния пациента.
Сопоставление результатов различных исследований позволило выявить важную закономерность: эффективность ИАПФ определяется скорее не тем, какой именно применяется препарат, а тяжестью СН, и чем тяжелее декомпенсация, тем больше выражен положительный эффект. Так как каптоприл выделяется почками, его использование ограничено при нарушении их функции. Он требует как минимум 2-кратного применения (в тяжелых случаях — 3-4-кратного). Наличие SH-группы в его молекуле обеспечивает дополнительное кардиопротекторное и нефропротекторное действие по сравнению с другими ИАПФ. Действие большинства новых ИАПФ осуществляется с участием активных метаболитов (кроме лизиноприла), что обеспечивает более продолжительное действие (в том числе и побочное), и требует только 1-2-кратного приема в сутки. Однако необходимо отметить, что все исследования, в которых было зафиксировано положительное влияние на прогноз так называемых длительно действующих ИАПФ, были выполнены в режиме 2-кратного назначения препаратов [16].
Каптоприл является наиболее безопасным ИАПФ для начала терапии больных с хронической СН и гипотензией, так как он обладает наименьшим периодом полувыведения. В этом случае его начальную дозу можно уменьшить вдвое — до 3,125 мг (1/8 часть таблетки 25 мг).
Считалось, что АРА-II практически не оказывают негативного воздействия на функцию почек при СН и существенно превосходят по этому показателю безопасности традиционные ИАПФ. В пилотном исследовании ELITE проводилось сравнение каптоприла (в высокой дозе 150 мг/сутки) с лозартаном (50 мг/сутки) у больных с хронической СН в возрасте старше 65 лет, в котором опасность нарушения функции почек максимальна. Неожиданно каптоприл не уступил «эталонно безопасному» АРА-II лозартану по частоте побочных явлений со стороны почек: увеличение креатинина более чем на 0,3 мг/дл составило 10,5 % в обеих группах исследования. Причем из-за нарастания уровня креатинина каптоприл отменялся реже, чем лозартан — у 0,8 % пациентов против 1,4 %, а частота развития сухого кашля — наиболее частого побочного эффекта всех ИАПФ — в группе каптоприла составила всего лишь 3,8 %.
При прямом сравнении в исследовании ELITE-II каптоприла (150 мг/сутки) с лозартаном (50 мг/сутки) в лечении СН двухлетняя смертность в группе каптоприла оказалась достоверно ниже — 15,9 % против 17,7 % (p=0,16). ИАПФ и АРА-II имеют очень близкие механизмы действия — все они ослабляют эффекты ангиотензина II, хотя, как предполагается, АРА-II делают это интенсивнее. Однако ИАПФ имеют дополнительный механизм действия, заключающийся в потенцировании брадикинина, что ведет к повышению продукции окиси азота со всеми вытекающими из этого благоприятными последствиями. Результаты ELITE-2 позволяют считать, что потенцирование брадикинина имеет более важное значение, чем ранее предполагалось [45].