Липразид — новый отечественный антигипертензивный препарат

Оценка клинической эффективности

В последние годы подходы к лечению артериальной гипертензии (АГ), базирующиеся на принципах монотерапии, сменила концепция комбинированного применения нескольких антигипертензивных средств с целью достижения целевого уровня артериального давления (АД). Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что большинству больных с АГ (от 60 до 70%) необходимо назначение двух и более препаратов для адекватного снижения АД [1].Сочетанное использование медикаментозных средств в небольших дозах позволяет не только уменьшить частоту побочных реакций, вызываемых каждым из них, но и повысить эффективность лечения вследствие суммации антигипертензивного эффекта препаратов, синергизма их действия и влияния на различные звенья патогенеза АГ.

Одна из наиболее эффективных и целесообразных комбинаций антигипертензивных средств — совместное применение тиазидного диуретика и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [2]. Тиазидные диуретики по-прежнему являются золотым стандартом антигипертензивной терапии, однако существует ряд факторов, ограничивающих их применение. Это — рефлекторная стимуляция симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензиновой систем вследствие снижения АД и уменьшения объема циркулирующей крови, недостаточный ответ на диуретики у молодых пациентов в силу имеющегося у них исходного повышения тонуса симпатической части вегетативной нервной системы и преобладания ренин-ангиотензинового механизма регуляции АД, неблагоприятные метаболические сдвиги, возникающие на фоне терапии диуретиками, усиление инсулинорезистентности, увеличение содержания глюкозы и мочевой кислоты в плазме крови, развитие гипокалиемии и гипомагниемии. Одновременное назначение диуретиков с ингибиторами АПФ позволяет избежать нежелательных метаболических нарушений и нивелировать активацию контррегуляторных механизмов в ответ на снижение АД и уменьшение объема циркулирующей жидкости. В свою очередь, ингибиторы АПФ проявляют более значительную эффективность при добавлении к ним диуретика, нежели при повышении дозы сверх стандартной [7]. Комбинация этих средств одинаково эффективна как у больных молодого, так и пожилого возраста вследствие преимущественного действия одного из препаратов.

Известно, что сам факт снижения уровня АД в популяции оказывает благоприятное влияние на прогноз АГ, способствует снижению риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности [3,4,5]. В крупномасштабных исследованиях последних лет получены данные, указывающие, что результаты лечения — предотвращение и/или снижение выраженности поражения органов-мишеней — в значительной степени зависят от того, какие препараты используются в качестве антигипертензивной терапии в конкретной клинической ситуации. Преимуществом ингибиторов АПФ является их способность оказывать выраженное органопротекторное действие, независимо от антигипертензивного эффекта [6,11].

Липразид производства Борщаговского ХФЗ представляет собой комбинацию фиксированных доз ингибитора АПФ лизиноприла (10 или 20 мг) и диуретика гидрохлор-тиазида (12,5 мг).

Лизиноприл — представитель 3-го поколения ингибиторов АПФ — обладает всеми преимуществами препаратов этого класса. Его эффективность в отношении улучшения прогноза АГ, не уступающая эффективности старых антигипертензивных препаратов (блокаторов b-адренорецепторов и диуретиков), была показана в исследовании STOP-2 (The Swedish Trial in Old Patients with Hypertension, 2000) [14]. Применение лизиноприла с первых суток острого инфаркта миокарда позволяет улучшить показатели выживаемости больных в ранние и поздние сроки заболевания, в значительной степени снизить частоту развития сердечной недостаточности и дисфункции левого желудочка (GISSI-3,1996) [9].

Результаты исследования ATLAS (Assesment of Treatment with Lisinopril and Survival, 1998) свидетельствуют, что при сердечной недостаточности лизиноприл в высоких дозах (32,5 или 35 мг/сут) по сравнению с его применением в низких дозах (2,5 или 5 мг/сут) существенно снижает риск общей смертности и уменьшает частоту всех случаев госпитализации больных на 13%, а по поводу сердечной недостаточности — на 24% [10].

В исследовании EUCLID (Eurodiab Controlled trial of Lisinopril in Insulin-dependent Diabetes) получены доказательства нефропротекторного действия лизиноприла. Он значительно снижает микроальбуминурию у больных с сахарным диабетом I типа и микроальбуминурией без АГ [11].

Сочетанное применение ингибитора АПФ лизиноприла и диуретика гидрохлортиазида в препарате Липразид позволяет использовать преимущества такой комбинации: уменьшить количество применяемых больными таблеток наряду с усилением эффективности терапии благодаря суммации антигипертензивного действия, влиянию на различные механизмы поддержания повышенного АД и нивелированию нежелательных гемодинамических и гуморальных эффектов монотерапии [7,8]. От других комбинированных препаратов с фиксированными дозами ингибитора АПФ и диуретика, имеющихся на фармацевтическом рынке Украины, Липразид отличается наличием в его составе ингибитора АПФ 3-го поколения с длительным (до 12,5 часов) периодом полувыведения.

Цель настоящего исследования — оценка клинической эффективности Липразида и его влияния на суточный профиль АД и внутрисердечную гемодинамику у больных гипертонической болезнью.

Материал и методы

Обследовано 40 больных гипертонической болезнью II стадии в возрасте от 26 до 65 лет, средняя продолжительность заболевания — 9,5±1,2 года. В исследование не включали больных с симптоматической АГ и сопутствующими поражениями миокарда: постинфарктным кардиосклерозом, постоянной формой мерцательной аритмии, выраженной систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса<45%).

Суточное мониторирование АД и исследование кардиогемодинамики проводили после 7-дневного безмедикаментозного периода и после 4-недельного курса терапии.

В качестве антигипертензивного препарата использовали Липразид производства Борщаговского ХФЗ. Лечение начинали с назначения Липразида-10, содержащего 10 мг лизиноприла и 12,5 мг гидрохлортиазида. При недостаточном снижении АД через две недели применяли Липразид-20, содержащий 20 мг лизиноприла и 12,5 мг гидрохлортиазида. Цель лечения — полная нормализация АД (<=140/90 мм рт. ст.) при эпизодическом (офисном) измерении, что расценивали как хороший эффект. Удовлетворительным считалось снижение диастолического АД (ДАД) на 10 мм рт. ст. и более, но не ниже 90 мм рт. ст.; неудовлетворительным — при ДАД>90 мм рт. ст. и его снижении менее чем на 10 мм рт. ст.

Суточное мониторирование АД проводили с помощью аппарата ABPM-2 (фирма Meditech, Венгрия); данные регистрировали с 7 до 22 часов каждые 15 минут, с 22 до 7 часов утра — каждые 30 минут. Анализировали среднесуточное, среднедневное и средненочное систолическое АД (САД) и ДАД, вариабельность АД (ВАД), суточный индекс (СИ), индекс времени (ИВ) и коэффициент Т/Р — отношение остаточного антигипертензивного эффекта к пиковому, скорость и величину утреннего повышения АД с 4 до 10 часов утра.

Показатели внутрисердечной гемодинамики: конечно-систолический (КСО) и конечно-диастолический (КДО) объемы левого желудочка, фракцию выброса (ФВ), толщину межжелудочковой перегородки (Т_мжп) и задней стенки левого желудочка (Т_зс) во время диастолы определяли с помощью двухмерной эхокардиографии на аппарате Sonoline (Siemens, Германия).

Статистическая обработка результатов проведена на компьютере с помощью статистических программ Microsoft Exel 97 и критерия Стьюдента.

Результаты исследованияи их обсуждение

Анализ показателей эпизодического измерения АД показал, что через 2 недели терапия Липразидом-10 была эффективна у 28 (72%) из 40 пациентов: хороший эффект лечения наблюдали у 22, удовлетворительный — у 6. Больным, у которых достигнутое АД не нормализовалось, через 2 недели терапии назначали Липразид-20. В конце исследования лечение было эффективным у 37 (93%) больных: хороший эффект — у 27 (68%), удовлетворительный — у 10 (25%) пациентов.

К концу срока наблюдения увеличилось число эффективно леченных больных, что обусловлено как повышением дозы лизиноприла (Липразид-20) у некоторых пациентов, так и, очевидно, нарастанием антигипертензивного действия препарата к 4-й неделе терапии, что присуще всем ингибиторам АПФ.

На фоне проводимой терапии наблюдали положительный клинический эффект в виде уменьшения или исчезновения головных болей, головокружения, одышки, болей в области сердца, снижения трудоспособности (табл. 1).

Переносимость Липразида-10 и Липразида-20 была хорошей, только у одного больного во время лечения появились жалобы на незначительный кашель, связанный, очевидно, с брадикинин-накапливающим эффектом ингибиторов АПФ, однако его возникновение не потребовало отмены препарата.

При анализе данных суточного мониторирования АД выявлено, что среднесуточное систолическое и диастолическое АД в конце 4-недельного курса терапии Липразидом снизилось со 158,4±1,4/98,6±1,7 до 132,5±1,9/85,6±2,1 мм рт. ст. (р<0,001). За день САД и ДАД уменьшились соответственно на 14 и 16%: со 157,8±2,1/102,8±2,4 до 135,3±2,3/86,4±2,3 мм рт. ст. (р<0,001 в обоих случаях). В ночной период Липразид был не менее эффективен: САД в ночные часы снизилось со 144±2,7 до 124,2±2,5 мм рт. ст. (р<0,001); ДАД — с 91,1±1,6 до 79,3±2,2 мм рт. ст. (р<0,001).

Снижение АД под влиянием Липразида не сопровождалось рефлекторным увеличением частоты сердечных сокращений: до лечения — 71,4±0,8 в минуту в дневной период и 63,4±0,7 в минуту ночью, через 4 недели терапии — 69±0,6 и 62,5±0,8 в минуту соответственно.

Лечение Липразидом привело к существенному уменьшению «нагрузки давлением», определяем по индексу времени: ИВ САД за сутки уменьшилось на 68%, за день — на 66%, за ночь — на 69%. Индекс времени ДАД в конце курса терапии снизился на 70% за сутки, в период бодрствования — на 72% и на 69% во время сна (р<0,01 во всех случаях).

На фоне терапии Липразидом отмечено снижение исходно повышенных показателей вариабельности САД и ДАД в период бодрствования и сна (рис. 1).

Через 4 недели лечения в группе больных с повышенной вариабельностью АД вариабельность САД в дневной период уменьшилась с 18,7±0,4 до 14,6±0,5 мм рт. ст. (р<0,05); в ночной период — с 18,8±0,9 до 13,7±0,4 мм рт. ст. (р<0,05). Изменения вариабельности ДАД днем и ночью также были достоверными (р<0,05). На исходно нормальные показатели вариабельности АД Липразид не влиял.

Нарушения суточного индекса выявлены у 54% больных. Терапия Липразидом способствовала нормализации нарушений суточного профиля АД у большинства больных, имевшего до начала лечения характер циркадного ритма по типу «non-dipper» (с недостаточным снижением АД в ночные часы) или «over-dipper» (с чрезмерным его снижением в этот период). В группе пациентов non-dipper (18 человек) суточный индекс САД и ДАД увеличился соответственно с 6,8±3,1% и 7,2±3,0% до 12,3±2,8% и 11,8±2,5% (р<0,05 в обоих случаях). У 3 пациентов с чрезмерным снижением АД в ночной период (более чем на 20%) суточный профиль АД также нормализовался за счет выраженного снижения АД в дневные часы. На физиологический циркадный ритм Липразид не влиял. В результате лечения количество пациентов с нормальным суточным индексом увеличилось с 46 до 82%.

Анализ динамики показателей абсолютного прироста АД в утренние часы и скорости его повышения в этот период (с 4 до 10 часов утра) до и после лечения показал, что Липразид уменьшает величину утреннего прироста САД на 63% (с 45,6±5,2 до 16,8±6,3 мм рт. ст., р<0,001); ДАД — на 61% (с 32,2±4,7 до 12,4±5,1 мм рт. ст., р<0,001) (рис. 2).

Исходно повышенная скорость утреннего прироста АД под влиянием терапии Липразидом снизилась для САД с 26,2±2,4 до 8,7±1,7 мм рт. ст. в час (р<0,001); для ДАД — с 16,4±1,8 до 5,2±1,9 мм рт. ст. (р<0,001). Выраженное снижение величины и скорости утреннего повышения АД на фоне лечения Липразидом имеет благоприятное прогностическое значение, поскольку эти показатели являются независимыми факторами риска поражения органов-мишеней при гипертонической болезни.

Известно, что повышение АД в утренние часы сопряжено с риском развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы: инфаркта миокарда, инсульта и внезапной смерти [12,13]. Поэтому способность уменьшения утреннего прироста АД является важной характеристикой антигипертензивного препарата, зависящей от длительности его действия.

О длительности антигипертензивного эффекта Липразида после его однократного приема судили по величине коэффициента Т/Р, характеризующего соотношение остаточного действия препарата к максимальному. Через 4 недели терапии Липразидом-10 коэффициент Т/Р для САД составил 69%, для ДАД — 67%. Липразид-20 обладал более длительным антигипертензивным эффектом. Для САД на фоне приема Липразида-20 коэффициент Т/Р составил 74%, для ДАД — 73%. Следовательно, высокий остаточный антигипертензивный эффект Липразида свидетельствует о его способности оказывать выраженное защитное действие на организм больного в ранние утренние часы, предупреждая значительный прирост АД в этот период.

Изучение влияния Липразида на показатели внутрисердечной гемодинамики показало тенденцию к уменьшению размеров левого желудочка и к увеличению фракции выброса (разница недостоверна) (табл. 2).

Достоверного изменения толщины стенок левого желудочка не было выявлено. Отсутствие регрессии гипертрофии ЛЖ через 4 недели на фоне терапии Липразидом связано с недостаточно длительным периодом наблюдения. Считают, что достоверную динамику показателей можно получить через 3 месяца лечения.

Во время биохимического исследования крови изменений изучаемых параметров после лечения не обнаружено (табл. 3).

Липразид не влиял на содержание К⁺ и Na⁺ в плазме крови. Не выявлено также изменений уровней глюкозы, креатинина, мочевой кислоты, холестерина и триглицеридов после лечения.

Лечение Липразидом не оказало существенного влияния на показатели общего анализа крови и мочи. Отмечена тенденция к увеличению суточного диуреза, что связано с умеренным мочегонным эффектом препарата.

Таким образом, анализ показателей суточного мониторирования показал, что Липразид надежно контролирует уровень АД в дневные и ночные часы. Наряду со снижением абсолютных значений САД и ДАД, Липразид уменьшает величину и скорость утреннего повышения АД, его вариабельность, нормализует исходно нарушенный циркадный ритм АД.

После однократного приема Липразида наблюдается длительный антигипертензивный эффект, определяемый по величине коэффициента Т/Р. У Липразида-10 остаточное антигипертензивное действие составляет 69% от максимального для САД и 67% — для ДАД, что свидетельствует о способности препарата вызывать плавное и продолжительное снижение АД в течение суток.

Результаты исследования клинической эффективности Липразида у больных гипертонической болезнью показали, что препарат является эффективным антигипертензивным средством, хорошо переносится пациентами и оказывает положительное влияние на клиническое течение заболевания.

Литература

1. Hansson L.,Lanchetti A. et al. For the HOT Study Iroup. Effects of intensive blood-pressure lovering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial // Lancet.-1998.-Vol.351.-P.1755-1762.
2. Antonios T.F., Cappuccio F.P., MarKandu N.D. et al. A diuretic is more effective than a B-blocker in hypertensive patients not controlled on amlodipine and lisinopril// Hypertension. -1996. -Vol.27. -P.1325-1328..
3. 1999 WHO-ISH duidelines for the management of hypewrtension/ J.Hypertension. -1999. -Vol.11. -P.905-916.
4. Primary Prevention of Ischemic Stroke. F statement for Healthcare professionals from the stroke council of the American Heart Assosiation// Circulatiion. -2001. — Vol.103. — P.163-182.
5. The sixth report of the joint National Committee on prevention, defection, evaluation and treatment of high blood pressure. — National Institutes of Health Publication N 98-4080. — 1997. — 70 p.
6. Chalmewrs J., MacMahon S. On behalf of the PROGRESS Management Committee. PROGRESS — Perindopril protection against reccurrent stroke study: main results. 11th Euroipean meeting on hypertension Abstracts//J.Hypertension. -2001. -Vol.19 (Suppl.2). — P.260.
7. Sassano P.,Chatellier G.,Billand E. Et al. Comprasion of increase in the enalapril dose and addition of hydrochlorotiazid as second step treatment of hypertensive patients not controlled by enalapril alone// J. Cardiovasc Pharmacol . -1989. -Vol.13 .-P.314-319.
8. Sholze J. Iroup for the East Germany Collaborative Trial Short report^ ramipril and hydrochlorothiazide combination therapy in hypertension: a clinical trial of factorial design// J.Hypertens.-1993. -Vol.11. — P.217-221.
9. Gruppo Italiano per to Studio della Soprarivivenza nell’Infarto Miocardico. GISSI-3: effects of lizinopril and trans dermal glyceryl trinitrate singly and together on six-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction// Lancet. -1994. -V.343. — P.1115-1122.
10. Packer M, Poole-Wilson P., Armstrong P. Et al. Comparative effects of low-dose versus high-dose lisinopril on survatal and major events in chronic heart failure: the Assessment of Treatment with Lizinopril and Survival study (ATLAS)// Eur. Heart J. — 1998. -Vol. 19. -P. 142.
11. EUCLID Study Group. A randomised placebo controlled trial of lisinopril on urinary albumin excretion rate in normotensive insulin-depludent diafetes patients with normoalbuminuria or microalbuminuria // Lancet. — 1997. -Vol.349. — P.1787-1792.
12. Sloan M.A., Price T.R., Foulkes M.F. et al. Circadion rhythmicity of stroke onset: intracerebral and sulara Chhoid haemorrage// Stroke. - Vol. 23. -P.1420> 1426.
13. Muller J.T., Stone P.H., Turi Z.G. et al. Circadion variation in the freqnency of onset of acute myocardiak infarction // New Engl. J.Med. -1985. -Vol.313.- P.1315-1322.
14. Hannson L. Stop-Hypertension-2 and best practice for the future// Heart.-V.84, Suppl.I.-I2-I4.