Головна Диабетон<sup>&#174;</sup> MR&nbsp;&#151; гликлазид модифицированного высвобождения: новый b-селективный сульфаниламидный препарат с однократным суточным приемом как препарат первого выбора для лечения сахарного диабета ІІ типа

27 березня, 2015

Диабетон® MR — гликлазид модифицированного высвобождения: новый b-селективный сульфаниламидный препарат с однократным суточным приемом как препарат первого выбора для лечения сахарного диабета ІІ типа

Автори:
U. J. Weekes, Servier International, Франция
Диабетон<sup>®</sup> MR — гликлазид модифицированного высвобождения: новый b-селективный сульфаниламидный препарат с однократным суточным приемом как препарат первого выбора для лечения сахарного диабета ІІ типа

Диабетон® MR — новая лекарственная форма гликлазида — содержит специальный гидрофильный матрикс, который регулирует высвобождение действующего вещества, что позволяет принимать этот препарат перорально 1 раз в сутки независимо от общей дозы. Высокая биодоступность (97%) позволяет поддерживать терапевтическую концентрацию гликлазида в крови при суточной дозе 30-120 мг. Согласно данным экспериментальных исследований, гликлазид избирательно, с высоким сродством и обратимо связывается с регуляторной субъединицей КАТФ-каналов b-клеток поджелудочной железы. Полагают, что именно этим объясняются высокая клиническая эффективность и хорошая переносимость препарата, в том числе при назначении больным пожилого возраста и пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести. В отличие от других производных сульфонилмочевины гликлазид восстанавливает ранний пик инсулиносекреции и предотвращает избыточный выброс инсулина во второй фазе секреции. Благодаря этому риск развития гипогликемии на фоне приема препарата минимален, кроме того, он сохраняет нейтральность в отношении массы тела. Помимо восстановления физиологического профиля секреции инсулина, гликлазид повышает чувствительность тканей к инсулину (в первую очередь, печени и скелетных мышц), что имеет важное значение для сохранения нормального уровня глюкозы в крови. Результаты недавно проведенных широкомасштабных исследований подтверждают высокую метаболическую эффективность новой лекарственной формы гликлазида, предназначенной для приема перорально 1 раз в сутки. Так, гликлазид эффективен в виде монотерапии у большинства пациентов с сахарным диабетом ІІ типа, ранее принимавших один или даже два пероральных сахароснижающих препарата. Кроме того, гликлазид обладает способностью замедлять прогрессирование диабетической ангиопатии. Результаты, полученные при исследовании больных с диабетической ретинопатией, свидетельствуют о том, что гликлазид оказывает вазопротекторное действие. Новая лекарственная форма гликлазида, несомненно, послужит основой для разработки еще более эффективных противодиабетических средств.

Результаты недавно проведенных клинических исследований (Y. Ohkubo et al., 1995; UKPDS Group, 1998; P. Gaede et al., 1999) однозначно свидетельствуют о том, что одной из основных задач в диагностике и лечении сахарного диабета II типа является снижение риска развития диабетической ангиопатии. Важная роль при этом отводится тщательному и длительному контролю за уровнем глюкозы в плазме крови. Количество сахароснижающих препаратов, которые можно использовать в случае неэффективной диетотерапии сахарного диабета, постоянно увеличивается. Одним из наиболее эффективных пероральных противодиабетических средств остается гликлазид — препарат сульфонилмочевины второго поколения с уникальными свойствами, который позволяет не только эффективно контролировать уровень глюкозы в крови, но и обладает выраженным вазопротекторным действием, не зависящим от эффективности гликемического контроля. Интерес к этому широко применяемому препарату возрос пос-ле того, как был открыт молекулярный механизм его действия и разработана пролонгированная лекарственная форма, позволяющая принимать гликлазид 1 раз в сутки.

Необходимость разработки и фармакологические свойства новой лекарственной формы для однократного приема

Многофакторные, комплексные терапевтические подходы позволяют значительно снизить риск развития осложнений сахарного диабета ІІ типа, однако это сопряжено с приемом большого количества лекарственных средств, что нередко приводит к несоблюдению больными режима лечения. Улучшение комплайенса при назначении препарата 1 раз в сутки справедливо и в отношении больных сахарным диабетом II типа: согласно данным недавно проведенных исследований, строго соблюдали режим лечения 98,7; 83,1 и 65,8% больных, принимавших сахароснижающие средства в течение 6 месяцев, соответственно 1, 2 и 3 раза в сутки (А.Н.Р. Раеs et al., 1997).

Диабетон® MR — новая лекарственная форма гликлазида — содержит специальный гидрофильный матрикс, который модифицирует выход действующего вещества. При повторных приемах пик концентрации препарата в плазме крови достигается через 6-7 часов, а время полувыведения гликлазида составляет примерно 16 часов. Фармакокинетический профиль гликлазида точно соответствует суточным колебаниям концентрации глюкозы в крови больных сахарным диабетом II типа, не получающих соответствующего лечения (рис. 1) (G. M. Reaven et al., 1988). Благодаря новой лекарственной форме препарат можно принимать 1 раз в сутки независимо от общей дозы гликлазида. Препарат назначают больным любого возраста при неэффективности диетотерапии. Пациентам пожилого возраста или больным с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести специального подбора дозы гликлазида не требуется. Прием пищи не влияет на абсорбцию гликлазида из пищеварительного тракта (высвобождение и всасывание лекарственного вещества не зависит от величины рН). Высокая биодоступность (97%) позволяет поддерживать терапевтическую концентрацию гликлазида в крови при сниженной суточной дозе препарата 30-120 мг при однократном приеме.

b-клеточная селективность с высокой аффинностью и обратимостью связи

Еще в 1985 году были опубликованы данные о том, что АТФ-зависимые калиевые каналы имеют специфические участки связывания производных сульфонилмочевины (N.C. Sturgess et al., 1985), однако истинный прорыв в этой области стал возможен после клонирования рецепторов сульфонилмочевины (B.L. Aguilar et al., 1995). В настоящее время установлено, что рецептор сульфонилмочевины является интегральным белком КАТФ-каналов, которые образованы четырьмя регуляторными и четырьмя каналообразующими субъединицами (рис. 2) (F.M. Ashcroft, FM. Gribble, 1999). КАТФ-каналы были обнаружены не только в b-клетках поджелудочной железы, но и в клетках других тканей (FМ. Ashcroft, F.M. Gribble, I999), в том числе — в миоцитах и гладкомышечных клетках.

Полагают, что новые подходы в медикаментозной терапии сахарного диабета должны быть основаны на использовании препаратов, избирательно регулирующих активность КАТФ-каналов b-клеток поджелудочной железы (Р.А. Brady, A. Terzic, 1998). Результаты недавно проведенных исследований свидетельствуют о том, что в этом случае гликлазид обладает рядом преимуществ по сравнению с другими производными сульфонилмочевины (F.M. Gribble, F.M. Ashcroft, 1999). Например, глибенкламид в низких концентрациях ингибирует активность клонированных КАТФ-каналов миоцитов и b-клеток, тогда как гликлазид, действуя более избирательно и специфично, блокирует только калиевые каналы b-клеток (рис. 3) (F.M. Gribble et al., 1998; F.M. Gribble, F.M. Ashcroft, 1999). Кроме того, если глибенкламид образует с КАТФ-каналами b-клеток медленно диссоциирующий комплекс, то действие гликлазида быстро обратимо, что снижает риск развития гипогликемии и недостаточности функции поджелудочной железы. Чувствительность КАТФ-каналов b-клеток к гликлазиду почти в 40 раз выше, чем к толбутамиду, и, следовательно, гликлазид более активно стимулирует секрецию инсулина. Эти результаты позволяют дать точное объяснение высокой эффективности и хорошей переносимости гликлазида, которая уже была хорошо известна на основании данных клинических исследований и медицинской практики.

Профиль секреции инсулина близок к физиологическому

В норме профиль секреции инсулина представляет собой двухфазную кривую, что наглядно продемонстрировано, например, при проведении внутривенного теста на толерантность к глюкозе. У больных сахарным диабетом II типа, как правило, ослаблена первая фаза секреции инсулина, которая в норме предотвращает резкое повышение уровня глюкозы в плазме крови после приема пищи благодаря специфическому рецепторопосредованному действию инсулина на чувствительные клетки (R.L. Lernег, D. Porte, 1972; Y. Fujita et al., 1975). Известно, что в основе патогенеза сахарного диабета II типа могут лежать генетические нарушения секреции инсулина, в том числе — первой фазы (J. A. Colwell, A. Lein, 1967; W. Pimenta еt al., 1995). При ослаблении раннего пика секреции инсулина у больных нередко наблюдается увеличение массы тела, что связано с избыточным выбросом инсулина во время второй фазы секреции (J. Calles-Escandon, D.C. Robbins, 1987; D.G. Bruce et al., 1988; R.A. DeFronzo et al., 1992).

В основе механизма действия всех производных сульфонилмочевины лежит их способность блокировать (закрывать) КАТФ-каналы b-клеток, восстанавливая тем самым физиологический профиль секреции инсулина. Вместе с тем, действие производных сульфонилмочевины на секрецию инсулина качественно различается. Например, гликлазид восстанавливает ранний пик секреции инсулина, тогда как глибенкламид и другие производные сульфонилмочевины усиливают секрецию инсулина во второй фазе (рис. 4). Эти данные были неоднократно подтверждены как результатами клинических исследований, в которых больным сахарным диабетом II типа проводили эугликемический кламп (D. Matthews et al., 1987; J.P. Hosker et al., 1989), так и экспериментально при перфузии изолированной поджелудочной железы (F. Gregorio et al., 1992). Восстановление раннего пика секреции инсулина позволяет более надежно контролировать уровень глюкозы в плазме крови у больных сахарным диабетом II типа (D. Bruttomesso et al., 1999). Эффективность и безопасность гликлазида (особенно отсутствие таких побочных эффектов, как увеличение массы тела и низкий риск гипогликемии) обусловлены, повидимому, специфическим действием препарата на профиль секреции инсулина (K. J. Palmer, R. N. Brogden, 1993).

Эффективность, обусловленная повышением чувствительности к инсулину

Показано, что на фоне приема гликлазида повышается чувствительность тканей к инсулину (в первую очередь, печени и скелетных мышц). Этот эффект препарата обусловлен, по-видимому, определенными внеклеточными механизмами. Недавно были опубликованы результаты двух исследований, в которых больным с впервые диагностированным сахарным диабетом II типа проводили гиперинсулиновые эугликемические клампы и биопсию скелетных мышц. Таким образом, в ходе исследований оценивали не только уровень глюкозы плазмы, но и скорость поглощения глюкозы в периферических органах и тканях (J.F. Bak et al., 1989; A.B. Johnson et al., 1990). На фоне приема гликлазида у всех больных через 8 недель достоверно повысилась способность инсулина активировать фермент гликогенсинтетазу, причем этот положительный эффект не зависел от достигнутого уровня глюкозы в плазме. Полученные результаты свидетельствуют о том, что у больных на фоне терапии гликлазидом улучшается инсулинзависимый обмен глюкозы в тканях. Более того, на фоне терапии гликлазидом у больных нормализуется такой важный метаболический показатель, как подавление синтеза глюкозы печенью при гипергликемии. Эти данные подтверждены результатами гиперинсулинового эугликемического клампа и радиоизотопного исследования (J. F. Bak et al., 1989). Аналогичные результаты были получены недавно в другом исследовании, в ходе которого больным проводили изогликемические клампы. Таким образом, этот эффект нельзя объяснить повышением концентрации инсулина в портальном кpoвотоке (A. Riccio et al., 1996). В заключение следует отметить, что на фоне терапии гликлазидом повышается чувствительность тканей печени и скелетных мышц к инсулину, что обусловлено прямым действием препарата и лишь частично связано со снижением гипергликемии при тщательном контроле уровня глюкозы в плазме крови (A. Riccio et al., 1996).

Эффективный контроль уровня глюкозы в течение длительного периода

Согласно результатам, недавно опубликованным Kumamoto (Y. Ohkubo et al., 1995), важную роль в первичной и вторичной профилактике диабетической ретинопатии и нефропатии играют мероприятия, направленные на снижение уровня гликозилированного гемоглобина (НbА) до 7,1%. Они полностью подтверждены данными проспективного исследования, выполненного в Великобритании (the United Kingdom Prospective Diabetes Study 33) (UKPDS Group, 1998). В UKPDS 33 показано, что уменьшение и сохранение в течение 10 лет уровня НbА, равное 7%, сопровождается снижением частоты развития микрососудистых осложнений сахарного диабета на 25%. Эти данные полностью согласуются с современными требованиями по поддержанию нормального уровня глюкозы и HbA1c в крови (American Diabetes Association, 1996).

Недавно проведены два международных рандомизированных контролируемых клинических исследования. Диетические мероприятия оказались неэффективными, поэтому больные в течение 10 месяцев принимали гликлазид в новой лекарственной форме (перорально 1 раз в сутки). Так, в первом, более крупном исследовании под наблюдением находился 401 больной. По окончании исследования у 20,2% больных, не получавших ранее специального лечения, уровень HbA1c снизился в среднем на 0,94%. Кроме того, в значительной мере удалось нормализовать уровень глюкозы в крови (HbA1c — 7,31%). Положительный эффект монотерапии гликлазидом отмечали и у больных, ранее принимавших один или два сахароснижающих препарата.

Эти результаты полностью подтверждают ранее полученные данные, свидетельствующие о высокой клинической эффективности гликлазида. Так, в одном из исследований уровень HbA1c, равный 7,3%, на фоне терапии гликлазидом сохранялся в течение 5 лет (рис. 5) (P.J. Guillauseau, 1991).

Результаты другого исследования свидетельствуют, что за 5 лет наблюдений частота развития вторичной экзокринной недостаточности поджелудочной железы составила в группах больных, принимавших гликлазид, глибенкламид и глипизид, соответственно 7; 17,9 и 25,6% (р<0,1 и р<0,05 по сравнению с гликлазидом). Авторы этого исследования пришли к выводу, что из всех производных сульфонилмочевины именно гликлазид является наиболее эффективным и безопасным сахароснижающим средством (A.D.B. Harrower, 1994).

Положительный эффект гликлазида при диабетической ангиопатии

В последнее время появляется все больше данных о том, что при сахарном диабете в результате окислительного стресса и отложения конечных продуктов гликозилирования нарушается функция эндотелия. Более того, именно нарушениями функции эндотелия объясняют быстрое формирование атеросклеротических бляшек и как следствие — распространенный атеросклероз у больных сахарным диа-бетом (макроангиопатия) (J. E. Tooke, 1996). Таким образом, кроме классических факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (гипергликемия, артериальная гипертензия, дислипидемия) у больных сахарным диабетом нередко наблюдаются окислительный стресс, повышенная свертываемость крови и нарушения функции эндотелия. Согласно результатам экспериментальных и эпидемиологических исследований, эти недавно обнаруженные взаимосвязанные факторы играют важную роль в развитии макро- и микрососудистых осложнений сахарного диабета.

В отличие от других производных сульфонилмочевины молекула гликлазида содержит азобициклооктановую группу (рис. 6). Результаты ряда исследований по нейтрализации свободных радикалов и оценке активности реакций перекисного окисления липидов (с использованием гидразина H2N-NH2) свидетельствуют о том, что способность гликлазида уменьшать окислительный стресс обусловлена строением молекулы этого вещества (N.A. Scott et al., 1991). Другие производные сульфонилмочевины, например глибенкламид, не обладают аналогичными свойствами.

Уменьшая окислительный стресс, гликлазид препятствует действию некоторых основных патогенетических факторов атеросклероза. Так, существуют данные, что гликлазид защищает ЛПНП от окисления в большей степени, чем аскорбиновая кислота в эквимолярной концентрации (R.C. O’Brien, M. Luo, 1997), причем этим свойством не обладает ни одно другое производное сульфонилмочевины. Эти данные хорошо согласуются с результатами исследований in vivo, свидетельствующими о том, что на фоне приема гликлазида, но не глибенкламида, у больных сахарным диабетом II типа достоверно уменьшается количество перекисей липидов (P.E. Jennings et al., 1992). Все это может иметь важное клиническое значение, так как существует прямая зависимость между степенью окисления ЛПНП и выраженностью коронарного атеросклероза (J. Regnstrom et at., 1992). Кроме того, по данным экспериментальных исследований, гликлазид подавляет адгезию моноцитов, снижает продукцию проатерогенного фактора TNF-a (фактор некроза опухоли) и экспрессию различных молекул адгезии (эндотелия лейкоцитов — ELAM-1, межклеточной адгезии — ICAM-1, гладкомышечных клеток — VCAM-1). Полагают, что гликлазид действует на уровне транскрипции, поскольку в клетках одновременно снижается экспрессия NF-kB транскрипторного фактора (A.C. Desfaits et al., 1998; A.C. Desfaits et al.,1999).

Гликлазид может быть эффективен у больных с повышенной свертываемостью крови, что связывают со способностью этого препарата подавлять гиперактивность тромбоцитов и усиливать фибринолиз. Результаты ряда клинических исследований свидетельствуют о подавлении адгезии и агрегации тромбоцитов у больных сахарным диабетом II типа, принимающих гликлазид (С. М. Florkowski et al., 1988; P. E. Jennings et al., 1992). Этот эффект сохраняется длительное время, не зависит от уровня глюкозы в плазме крови и не свойственен другим производным сульфонилмочевины, например глибенкламиду. Полагают, что ослабляя окислительный стресс и предот-вращая перекисное окисление липидов, гликлазид нормализует продукцию простациклина (PGI2) и тромбоксана А2 (Z. Z. Fu et al., 1992). Известно, что у больных сахарным диабетом II типа нарушен фибринолиз, однако гликлазид, в отличие от метформина, глибенкламида или инсулина, частично восстанавливает активность фибринолитической системы крови (С. H. Nair et al., 1991). Кроме того, на фоне приема гликлазида у больных сахарным диабетом I (J. Gram et al., 1988) и II типа (L. O. Almer, 1984; J. Gram et al., 1989) повышается активность тканевого активатора плазминогена (t-PA). По-видимому, это действие не зависит от гипогликемизирующих свойств препарата, так как повышение активности t-PA наблюдается и у больных сахарным диабетом I типа.

В мировой литературе накоплены данные, свидетельствующие о том, что гликлазид оказывает защитное действие на эндотелий сосудов. В клинических исследованиях показано, что терапевтические концентрации гликлазида предотвращают развитие дисфункции эндотелия при повышении в крови уровня НbА. Как следствие на фоне приема препарата наблюдали восстановление эндотелийзависимой релаксации мелких сосудов человека (рис. 7) (S. Vallejo et al., 2000). По мнению ряда авторов, эффект гликлазида связан с уменьшением окислительного стресса и усилением продукции вазодилататора NO. Другое производное сульфонилмочевины — глибенклазид не влиял на функцию эндотелия.

Таким образом, помимо гипогликемизирующих свойств, гликлазид в большей степени, чем другие производные сульфонилмочевины, улучшает прогноз при сосудистых осложнениях сахарного диабета II типа. Например, результаты рандомизированного сравнительного клинического исследования, проведенного с помощью двойного слепого метода, показали, что через 3 года лечения течение ретинопатии стабилизировалось у достоверно большего количества больных, получавших гликлазид (65%) по сравнению с получавшими глибенкламид (35%). Необходимо отметить, что аналогичные результаты были получены и при лечении гликлазидом больных сахарным диабетом I типа. В другом клиническом исследовании под наблюдением находились больные сахарным диабетом II типа, часть из которых не имели диабетической ретинопатии. Их рандомизировали на группы. Пациенты продолжали принимать ранее назначенные препараты сульфонилмочевины или гликлазид. Степень прогрессирования ретинопатии оценивали с помощью офтальмоскопии и флюоресцентной ангиографии (Y. Akanuma et al., 1991). Через 5 лет частота развития пролиферативной ретинопатии в группе принимавших гликлазид была достоверно ниже, чем в группах, где больные принимали другие производные сульфонилмочевины. Уровни глюкозы в плазме крови у всех обследованных достоверно не различались.

В планируемых исследованиях будет продолжено изучение эффективности гликлазида при сосудистых осложнениях сахарного диабета II типа.

Больные сахарным диабетом ІІ типа хорошо переносят Диабетон® MR.

Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что на фоне приема гликлазида крайне редко развивается гипогликемия.

При приеме Диабетона® MR 1 раз в сутки суммарный риск развития гипогликемии составляет 3,5 случая на 100 больных/месяцев, тогда как аналогичный показатель для предыдущей лекарственной формы гликлазида был равен 4,8 случая на 100 больных/месяцев. Важно отметить, что в 95% случаев гипогликемия была преходящей и не требовала специального вмешательства, не было зарегистрировано ни одного случая ночной гипогликемии и только одному больному потребовалась срочная медицинская помощь.

Кроме того, масса тела больных, принимавших Диабетон® MR в этом исследовании, увеличивалась менее чем на 300 г в течение 10 месяцев. Таким образом, анализ данных крупномасштабных и тщательно спланированных клинических исследований свидетельствует о том, что все больные сахарным диабетом II типа хорошо переносят новую лекарственную форму гликлазида, этот препарат можно назначать больным пожилого возраста, лицам с избыточной массой тела и пациентам с почечной недостаточностью без предварительного подбора дозы.

Выводы

Диабетон® MR (гликлазид, выпускаемый в новой лекарственной форме) обеспечивает эффективный гликемический контроль и оптимальную переносимость, является препаратом первого выбора для всех пациентов с сахарным диабетом II типа, в том числе для лиц пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, при неэффективности диетотерапии. Высокая клиническая эффективность и хорошая переносимость Диабетона® MR обусловлены его селективностью и высоким сродством к регуляторной субъединице КАТФ-каналов панкреатических островков. Профиль секреции инсулина на фоне приема Диабетона® MR близок к физиологическому (в отличие от других производных сульфонилмочевины). Помимо гипогликемизирующих свойств, Диабетон® MR воздействует на некоторые ключевые механизмы развития диабетической ангиопатии, предотвращая развитие или прогрессирование сосудистых осложнений сахарного диабета. В планируемых исследованиях будет продолжено изучение клинических свойств этого препарата.

Статья предоставлена представительством компании «Servier» в Украине.

Адрес представительства:
г. Киев, ул. Владимирская, 12.
Тел.: (044) 490-34-41,
факс: 490-34-40.