28 березня, 2016
Химически- и радиационно-индуцированный геморрагический цистит: современные подходы к лечению
Статья в формате PDF.
Геморрагический цистит (ГЦ) может быть острым или хроническим и вызываться химиотерапевтическими препаратами, лучевой терапией (ЛТ) или воздействием различных химических агентов (красителей, инсектицидов и др.). Кроме того, ГЦ может наблюдаться при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) или, реже, солидных органов. Первым этапом развития ГЦ, предположительно, является дефект гликозаминогликанового слоя, который покрывает уротелий и служит первичным барьером физиологической защиты. При нарушении целостности гликозаминогликановый слой утрачивает свою барьерную функцию, становится проницаемым, что замыкает порочный круг воспаления и гиперсенситизации.
В последние годы противоопухолевая терапия становится все более агрессивной, вследствие чего растет клиническая значимость химически- и ЛТ-индуцированного ГЦ. Однако проведено всего несколько эпидемиологических исследований и точная распространенность этого состояния неизвестна. Лечение ГЦ является проблематичным, особенно у пожилых пациентов, часто страдающих сопутствующими заболеваниями. В тяжелых случаях ГЦ значительно ухудшает состояние пациента, увеличивает длительность госпитализации и может стать причиной летального исхода. При тяжелом ГЦ могут требоваться более агрессивные методы лечения, такие как суправезикальное отведение мочи, селективная эмболизация артерий мочевого пузыря и цистэктомия. Задачей данной работы было проанализировать факторы риска развития химически и ЛТ-индуцированного ГЦ, а также актуальную доказательную базу в отношении различных подходов к профилактике и лечению этого заболевания.
Методы
По базе данных PubMed был проведен поиск исследований и клинических случаев, опубликованных на английском языке в 1980–2012 гг. и посвященных лечению химически- и ЛТ-индуцированного ГЦ. Поиск осуществляли по таким ключевым словам: «геморрагический цистит», «химический цистит», «лучевой цистит» в комбинации с «факторы риска», «химиотерапевтические препараты», «гиалуроновая кислота», «гиалуронат натрия», «гипербарический кислород», «месна», «ирригация мочевого пузыря», «пентосан полисульфат», «эстроген», «рекомбинантный фактор VII», «формалин» и «простагландин». Результаты поиска дополнили обзором списков литературы ключевых статей, включением релевантных абстрактов, представленных на крупных конгрессах, а также мнениями экспертов.
Эпидемиология и факторы риска
Геморрагический цистит имеет спектр проявлений от микро- до макрогематурии со сгустками крови и в зависимости от интенсивности болевого синдрома и степени гематурии может классифицироваться как легкий, среднетяжелый и тяжелый. Во многих клинических исследованиях использовалась классификация, предложенная Droller и соавт. (табл. 1). Большинство исследований фокусировались на тяжелом (III–IV степени) ГЦ, тем не менее ГЦ I степени также может ассоциироваться с выраженными симптомами, такими как учащенное мочеиспускание, ургентные позывы к мочеиспусканию и боль в малом тазу, часто локализующаяся в области мочевого пузыря или уретры.
Химически-индуцированный ГЦ
ГЦ может вызываться широким спектром химиопрепаратов (табл. 2), однако наибольшее значение имеют производные оксазафосфорина – циклофосфамид и ифосфамид. Циклофосфамид применяется в лечении В-клеточных злокачественных новообразований и некоторых солидных опухолей, перед трансплантацией костного мозга и при некоторых иммуновоспалительных состояниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка). Причиной повреждения мочевого пузыря является акролеин – мочевой метаболит циклофосфамида и ифосфамида. ГЦ может развиваться через несколько недель и даже месяцев после окончания лечения у 20–25% пациентов, получавших циклофосфамид в высоких дозах. Ифосфамид ассоциируется с большей частотой развития ГЦ, что, вероятно, связано с использованием более высоких доз (и, соответственно, большей концентрацией акролеина в моче), а также дополнительной экскрецией хлорацетальдегида.
Ранний ГЦ, развивающийся в пределах 48–72 ч, может быль проявлением токсических эффектов препаратов, применяющихся в кондиционирующих схемах химиолучевой терапии при ТГСК (циклофосфамид, бусульфан).
Частота ГЦ, индуцированного химиотерапией, в различных исследованиях варьировала от <10% до 35%. В ретроспективном одноцентровом исследовании, включившем 834 пациента, перенесших ТГСК, ГЦ II–V и III–V степени наблюдался у 13,1 и 3,2% пациентов соответственно. ГЦ развивался в среднем через 35 дней (диапазон 0–166) после трансплантации и сохранялся в среднем 23 (2–270) дня. Анализ клинических данных показал, что различные кондиционирующие режимы и тип злокачественного новообразования могут влиять на вероятность развития ГЦ. В метаанализе 18 сравнительных исследований (в целом 3172 пациента) схема бусульфан/циклофосфамид ассоциировалась с более высокой частотой ГЦ по сравнению со схемой, подразумевавшей облучение всего тела и введение циклофосфамида. Интересно, что профилактическое назначение 2-меркаптоэтана сульфоната натрия (месны) и ирригация мочевого пузыря повышали риск развития раннего ГЦ после ТГСК в 5,5 (р=0,01) и 9,5 (р<0,001) раз соответственно.
Утрату гликозаминогликанового уротелиального слоя могут вызвать и множество других противоопухолевых препаратов. Бацилла Кальметта-Герена (BCG, БЦЖ) в настоящее время считается наиболее эффективной внутрипузырной терапией при поверхностной переходно-клеточной карциноме и также используется для снижения риска рецидива и прогрессирования после хирургического удаления более крупных опухолей. Цистит после БЦЖ-терапии развивается примерно у 80% пациентов, гематурия – у 20%, симптомы со стороны нижних мочевых путей на фоне поддерживающего лечения – у 71% больных. Эти осложнения часто становятся причиной низкого комплайенса и раннего прекращения терапии.
Случаи ГЦ также регистрировались при использовании препаратов других групп, различных индустриальных токсинов, пестицидов и др.
ЛТ-индуцированный ГЦ
Облучение области малого таза может становиться причиной острых и хронических повреждений мочевого пузыря и вызывать ГЦ (в 5–10% случаев). После окончания ЛТ до развития ГЦ может проходить от 2 мес до 15 лет. Клинические проявления позднего ЛТ-индуцированного ГЦ включают учащенное мочеиспускание, ургентные позывы, дизурию, гематурию, снижение эффективного объема и перфорацию мочевого пузыря. В тяжелых случаях может потребоваться хирургическое вмешательство (например, отведение мочи с цистэктомией или без нее). Патогенез ГЦ после ЛТ обусловлен прогрессирующей облитерацией малых кровеносных сосудов стенки мочевого пузыря с последующими гипоксией и повреждением тканей.
Профилактика и лечение ГЦ
Гипергидратация и ирригация мочевого пузыря
Гипергидратация и ирригация мочевого пузыря, применявшиеся с целью профилактики ятрогенного ГЦ, ассоциировались с неоднозначными результатами.
В исследовании Turkeri и соавт. (1995) непрерывная ирригация мочевого пузыря (НИМП) значительно снижала частоту ГЦ у пациентов, получавших бусульфан и циклофосфамид в качестве подготовки к пересадке костного мозга (23% vs 53% без ирригации; p<0,004). Авторы подчеркивают, что до начала НИМП необходимо эвакуировать все сгустки крови из мочевого пузыря. Схожие результаты были получены в нерандомизированном контролированном исследовании у пациентов, подвергающихся ТГСК (частота ГЦ 32% в группе ирригации по сравнению с 50% в контрольной группе; р=0,11). НИМП также уменьшала среднюю продолжительность ГЦ (10 vs 18 дней; р=0,02) и длительность госпитализации (30,2 vs 39,6 дня; р<0,001) (Hadjibabaie et al., 2008). В исследовании Trotman и соавт. (1999) общая частота ГЦ у пациентов, получавших профилактическую схему гипергидратации и форсированного диуреза при ТГКС, составила 18,2%. ГЦ III–IV степени наблюдался у 3,4% больных. В рандомизированном исследовании Aktinson и соавт. (1991) было продемонстрировано, что у пациентов, подвергающихся аллогенной трансплантации костного мозга в рамках лечения злокачественного новообразования, ирригация мочевого пузыря не снижает риск развития ГЦ.
Месна
Месна была специально разработана для профилактики химически-индуцированного ГЦ. Механизм действия препарата состоит в связывании акролеина в моче. Месна широко изучалась в ведении циклофосфамид- и ифосфамид-индуцированного ГЦ с переменными результатами. Не установлена целесообразность добавления месны к гипергидратации у пациентов, получающих циклофосфамид при пересадке костного мозга. Shepherd и соавт. (1991) пришли к выводу, что оба подхода (гипергидратация и назначение месны) характеризуются сопоставимой эффективностью в предотвращении циклофосфамид-индуцированного ГЦ. В этом исследовании ГЦ развивался у 33% пациентов, получавших профилактику месной. Аналогичные результаты были получены в проспективном рандомизированном исследовании месны и НИМП (Vose et al., 1993). Общая частота гематурии любой степени была значительно выше в группе НИМП по сравнению с группой месны (76 vs 53%; р=0,007), однако по частоте гематурии III–IV степени группы статистически не различались (около 18%). В исследовании Murphy и соавт. (1994) добавление месны к гипергидратации не обеспечило клинической пользы в отношении профилактики циклофосфамид-индуцированного ГЦ. По мнению других авторов, месна не полностью предотвращает повреждение мочевого пузыря и сама может оказывать токсическое воздействие на слизистую оболочку органа.
Интравезикальная терапия
Хондроитинсульфат. Основываясь на данных, полученных в экспериментах на животных, Hazewinkel и соавт. (2011) предположили, что профилактическая инстилляция хондроитинсульфата у пациенток, получающих ЛТ по поводу гинекологических злокачественных новообразований, может снизить риск появления симптомов лучевого цистита. В ходе исследования эффективность хондроитинсульфата изучали у 20 женщин; 10 пациенток получали еженедельные инстилляции и 10 составили контрольную группу. Переносимость инстилляций и боль в области мочевого пузыря оценивали с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). У пациенток, получавших хондроитинсульфат, уменьшалась выраженность симптомов, при этом лечение хорошо переносилось. Кроме того, инстилляции снижали частоту симптомов гиперактивного мочевого пузыря во время проведения ЛТ. Эти наблюдения согласуются с результатами международного многоцентрового проспективного клинического исследования у пациентов с хроническими формами цистита, обусловленного дефектом гликозаминогликанового слоя, включая ЛТ-индуцированный цистит (Nordling et al., 2008). В целом для лучшего понимания роли хондроитинсульфата в профилактике лучевого цистита необходимы более крупные рандомизированные контролированные исследования.
Гиалуронат натрия. Производное гиалуроновой кислоты гиалуронат натрия разрабатывался как агент, временно восполняющий нарушенный гликозаминогликановый слой. Препарат успешно используется в лечении рефрактерного интерстициального цистита, профилактике и лечении химически- и ЛТ-индуцированного цистита. Данные ретроспективного исследования Dalgado и соавт. (2003) показали, что у пациенток, получающих ЛТ по поводу гинекологических опухолей, еженедельные инстилляции гиалуроната натрия значительно уменьшают ЛТ-индуцированную токсичность. В 5-летнем исследовании Samper Ots и соавт. (2009) установили, что интравезикальные инстилляции гиалуроновой кислоты перед каждым сеансом брахитерапии значительно снижают частоту ЛТ-индуцированного цистита у пациенток с раком шейки и тела матки после второго (20,8 vs 40,4%) и четвертого сеанса (10,9 vs 31,9%, в обоих случаях р<0,05). За весь период исследования относительное количество пациенток с мочепузырной токсичностью і2 степени было значительно ниже в группе гиалуроната натрия (2,08 vs 12,8%; р<0,05).
В проспективном исследовании Sommariva и соавт. (2010) также была продемонстрирована эффективность инстилляций гиалуроната натрия при химически- и ЛТ-индуцированном цистите. Пациентам (n=69) с симптомами цистита, связанными с ЛТ по поводу рака предстательной железы, внутрипузырным лечением БЦЖ или митомицином С, назначали интравезикальные инстилляции гиалуроната натрия или кортизона. У 67 (97%) больных наблюдалось полное разрешение дизурии и боли, которые оценивались по ВАШ. При этом пациенты с химически-индуцированным циститом отвечали на лечение несколько лучше, чем больные с лучевым циститом.
Shao и соавт. (2012) установили, что интравезикальные инстилляции гиалуроната натрия так же эффективны, как и гипербарический кислород (ГБК), в лечении ЛТ-индуцированного цистита. В этом рандомизированном исследовании, включившем 36 пациентов со злокачественными новообразованиями органов малого таза, группы терапии не различались по частоте улучшения (полный или частичный ответ) через 6, 12 и 18 мес после лечения. Снижение частоты цистита через 6 мес по сравнению с исходной было статистически значимым в обеих группах, однако через 12 мес достоверность эффекта сохранялась только в группе гиалуроната натрия. Используемая стратегия интравезикальных инстилляций хорошо переносилась и обеспечила значительное снижение частоты кровотечений мочевого пузыря, тазовой боли и частоты мочеиспусканий на протяжении і12 мес после завершения лечения.
Простагландины. В ряде небольших исследований были получены указания на потенциальную эффективность простагландинов (PGE1 и PGF2α) в профилактике и лечении циклофосфамид- и ЛТ-индуцированного ГЦ (Ippoliti et al., 1995; Levine, Jarrard, 1993; Demir et al., 2011). Точный механизм защитного действия не установлен; предполагается роль таких эффектов, как сокращение гладких мышц сосудов в слизистой и подслизистой оболочках мочевого пузыря, стабилизация клеточных мембран и индукция гемостаза с агрегацией тромбоцитов. Основным побочным эффектом простагландинов является спазм мочевого пузыря.
Формалин. Интравезикальные инстилляции формалина оценивались в лечении ГЦ, связанного с ЛТ или терапией циклофосфамидом. В ретроспективном анализе 35 пациентов с ЛТ-индуцированным ГЦ формалинотерапия обеспечила полный ответ у 89% больных (Dewan et al., 1993). Однако эффективность формалина является дозозависимой, и его применение ассоциируется с тяжелыми побочными эффектами (анурия, фистулы мочевого пузыря), рецидивными кровотечениями и потенциально фатальной токсичностью.
Системная терапия
ГБК-терапия вызывает капиллярный ангиогенез и способствует заживлению поврежденной ткани. Метод широко изучался в ведении взрослых пациентов с ЛТ- и циклофосфамид-индуцированным ГЦ. В исследованиях Nakada и соавт. (2012) и Oliai и соавт. (2012) сообщались положительные результаты у пациентов, получавших ГБК-терапию при ЛТ-индуцированном ГЦ. Однако в других работах ГБК-терапия ассоциировалась с достоверно более низкой частотой разрешения постлучевого ГЦ по сравнению с пациентами, которые не получали ГБК (Mohamad Al-Ali et al., 2010).
Davis и соавт. (2011) проанализировали истории болезни шести пациентов, у которых ГБК-терапия использовалась в ведении циклофосфамид-индуцированного ГЦ, осложнившегося жизнеугрожающим кровотечением. У всех больных после 14–40 сеансов кровотечение прекратилось без последующих осложнений. Ajith Kumar и соавт. (2011) наблюдали двух пациентов с лекарственно-индуцированным ГЦ; в обоих случаях ГБК-терапия обеспечила полную остановку кровотечения и не ассоциировалась с побочными эффектами. В литературе также есть описания успешного применения ГБК при рефрактерном ГЦ у пациентов с системной красной волчанкой и гранулематозом Вегенера.
Эстрогены. В ряде небольших серий наблюдений и отдельных клинических случаях сообщалось об успешном применении эстрогенов при ГЦ, связанном с ЛТ или циклофосфамидом. Heath и соавт. (2006) указывают, что у 8 из 10 детей и подростков, получавших сначала внутривенную, а затем пероральную терапию эстрогенами, наблюдалось значительное уменьшение симптомов цистита. В исследовании Ordemann и соавт. (2000) после перорального приема эстрогенов гематурия разрешилась у 2 из 4 пациентов с легким ГЦ и у 4 из 5 больных с тяжелым ГЦ. Во всех вышеуказанных случаях эстрогенотерапия хорошо переносилась. Однако следует помнить, что продолжительное лечение эстрогенами может повышать риск развития злокачественных новообразований.
Пентосан полисульфат натрия – полусинтетический гликозаминогликан, структурно схожий с гепарином и обладающий антикоагулянтными и фибринолитическими свойствами. Препарат изучался в небольших исследованиях у пациентов с ГЦ, развившимся после ЛТ или терапии циклофосфамидом. Безопасность и эффективность пентосан полисульфата не доказаны; тем не менее в ретроспективном обзоре серии случаев (Duthie et al., 2012) было отмечено, что у детей с ГЦ после химиотерапии/ТГСК ранее выявление, отказ от катетеризации уретры и применение пентосан полисульфата натрия ассоциировались с уменьшением потребности в гемотрансфузии и снижением смертности от ГЦ.
Описаны серии случаев и отдельные наблюдения, указывающие на потенциальную роль рекомбинантного активированного фактора VII (rFVIIa) в лечении циклофосфамид- и ЛТ-индуцированного ГЦ. Ashrani и соавт. (2006) приводят результаты исследования высокодозового фактора FVIIa у взрослых пациентов с тяжелым рефрактерным ГЦ, ранее получавших циклофосфамид или ифосфамид. Ответ получен у 6 из 7 больных: в 4 случаях полный и в 2 – частичный. Серьезные побочные реакции не регистрировались, однако ответ на лечение имел временный характер. В многоцентровом рандомизированном исследовании Pihusch и соавт. (2005) применение rFVIIa после ТГСК не приносило пользы в отношении геморрагических осложнений, включая ГЦ; тем не менее post hoc анализ показал улучшение контроля кровотечения при повышении дозы.
Аминокапроновая кислота продемонстрировала эффективность в одном небольшом исследовании у 37 пациентов с рефрактерным кровотечением из мочевого пузыря, в большинстве случаев связанным с ЛТ- или циклофосфамид-индуцированным ГЦ. Побочные эффекты отсутствовали (1992).
Другие терапевтические подходы
В некоторых клинических центрах пациентам с химически- и ЛТ-индуцированным циститом рекомендуют употреблять клюквенный сок. Систематический обзор и метаанализ 13 рандомизированных контролированных исследований показали, что продукты, содержащие клюквенный сок, обладают защитным эффектом в отношении инфекций мочевого тракта (Wang et al., 2012). Этот эффект предположительно обеспечивается содержащимися в клюкве проантоцианидинами, которые препятствуют адгезии бактерий с уротелиоцитами. В исследовании Bonetta и соавт. (2012) также было установлено, что экстракт клюквы может предотвращать симптомы со стороны нижних мочевых путей у больных раком предстательной железы с острым повреждением мочевого пузыря, ассоциированным с высокодозовой ЛТ. По мнению авторов, благодаря мощным антиоксидантным свойствам клюква может предотвращать актиническое повреждение слизистой оболочки мочевого пузыря, уменьшать воспалительный процесс и его клинические проявления.
За последние 15 лет предлагалось множество других подходов для профилактики и лечения ГЦ; в их числе – инъекции ботулинического токсина А у пациентов с рефрактерным ЛТ- и БЦЖ-индуцированным циститом (Chuang et al., 2008), интравезикальная терапия рекомбинантным человеческим гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (Vela-Ojeda et al., 1999), лазеротерапия неодимовым YAG-лазером (Gweon, Shanberg, 1997; Ravi, 1994), внутривенное введение тетрахлордекаоксида (WF10) (Veerasarn et al., 2006). Однако все эти методы находятся на ранних стадиях клинических исследований.
Хирургическое лечение
Если с помощью консервативной терапии не удается контролировать ГЦ, может потребоваться хирургическое лечение. При ГЦ используются различные техники и вмешательства, в том числе кожная уретеростомия, цистоскопия с диатермией, эмболизация артерий мочевого пузыря, суправезикальное отведение мочи с радикальной цистэктомией или без нее. Во многих случаях эти методы обеспечивали успешное разрешение цистита, однако они ассоциируются с тяжелыми осложнениями и высокой летальностью, а также перманентными изменениями анатомии и функции мочеполовой системы.
Обсуждение
Геморрагический цистит остается значимым осложнением высокодозовой ЛТ и химиотерапии, особенно при сочетании с ТГСК. Частота развития ГЦ, по данным разных источников, существенно варьирует, что обусловлено отсутствием единых критериев диагностики. Несмотря на то что ГЦ является потенциально тяжелым осложнением, связанным с увеличением продолжительности госпитализации и экономическими потерями, до сих пор отсутствует международный и национальный консенсус по оптимальной стратегии лечения.
Проведенный обзор литературы свидетельствует об ограниченности имеющейся доказательной базы различных методов, которые применяются для профилактики и/или лечения ГЦ. Большинство опубликованных исследований являются неконтролированными и нерандомизированными, представляют собой небольшие серии случаев или отдельные клинические примеры. Наиболее качественные доказательства получены для двух подходов к профилактике и лечению ГЦ: ГБО-терапии и интравезикальных инстилляций гиалуроната натрия.
Примечательно, что стандартные меры профилактики, такие как ирригации мочевого пузыря и применение месны, показали неоднозначные результаты. В ряде исследований месна и ирригации демонстрировали защитный эффект в отношении ГЦ, однако Tsuboi и соавт. (2003) неожиданно установили, что оба эти метода повышают частоту развития ГЦ после ТГСК, в особенности если месна назначалась с бусульфаном.
ГБК-терапия показала эффективность и безопасность в лечении пациентов, для которых другие методы были безуспешными. Тем не менее широкому внедрению ГБК препятствуют непрактичность длительного применения и отсутствие необходимого оборудования в большинстве клиник.
В последние годы на первый план в ведении пациентов с ГЦ выходит терапия, направленная на восстановление дефектного гликозаминогликанового слоя мочевого пузыря. Интравезикальные инстилляции гиалуроната натрия успешно используются в профилактике и лечении химически- и ЛТ-индуцированного ГЦ. В исследованиях было продемонстрировано, что гиалуронат натрия значительно уменьшает кровотечение, боль и дизурию и при этом хорошо переносится (Sommariva et al., 2010; Delgado et al., 2003, Samper Ots et al., 2009; Diamantopoulos et al., 2004). В лечении ЛТ-индуцированного ГЦ инстилляции гиалуроната натрия по крайней мере так же эффективны, как и ГБК (Shao et al., 2012). Высокая эффективность и практическое отсутствие побочных эффектов позволяют рассматривать гиалуронат натрия в виде интравезикальных инстилляций методом выбора для профилактики и лечения ГЦ, обусловленного ЛТ или химиотерапией, в особенности у пациентов с уже катетеризированным мочевым пузырем.
В отношении других лечебных и превентивных подходов, применявшихся в ведении ГЦ, таких как интравезикальные простагландины, эстрогенотерапия, пентосан полисульфат натрия и др., сделать однозначный вывод не представляется возможным в связи с низким качеством доказательств.
Статья печатается в сокращении.
Список литературы находится в редакции.
Перевел с англ. Алексей Терещенко
Химически-индуцированный ГЦ
ГЦ может вызываться широким спектром химиопрепаратов (табл. 2), однако наибольшее значение имеют производные оксазафосфорина – циклофосфамид и ифосфамид. Циклофосфамид применяется в лечении В-клеточных злокачественных новообразований и некоторых солидных опухолей, перед трансплантацией костного мозга и при некоторых иммуновоспалительных состояниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка). Причиной повреждения мочевого пузыря является акролеин – мочевой метаболит циклофосфамида и ифосфамида. ГЦ может развиваться через несколько недель и даже месяцев после окончания лечения у 20–25% пациентов, получавших циклофосфамид в высоких дозах. Ифосфамид ассоциируется с большей частотой развития ГЦ, что, вероятно, связано с использованием более высоких доз (и, соответственно, большей концентрацией акролеина в моче), а также дополнительной экскрецией хлорацетальдегида.
Ранний ГЦ, развивающийся в пределах 48–72 ч, может быль проявлением токсических эффектов препаратов, применяющихся в кондиционирующих схемах химиолучевой терапии при ТГСК (циклофосфамид, бусульфан).
Частота ГЦ, индуцированного химиотерапией, в различных исследованиях варьировала от <10% до 35%. В ретроспективном одноцентровом исследовании, включившем 834 пациента, перенесших ТГСК, ГЦ II–V и III–V степени наблюдался у 13,1 и 3,2% пациентов соответственно. ГЦ развивался в среднем через 35 дней (диапазон 0–166) после трансплантации и сохранялся в среднем 23 (2–270) дня. Анализ клинических данных показал, что различные кондиционирующие режимы и тип злокачественного новообразования могут влиять на вероятность развития ГЦ. В метаанализе 18 сравнительных исследований (в целом 3172 пациента) схема бусульфан/циклофосфамид ассоциировалась с более высокой частотой ГЦ по сравнению со схемой, подразумевавшей облучение всего тела и введение циклофосфамида. Интересно, что профилактическое назначение 2-меркаптоэтана сульфоната натрия (месны) и ирригация мочевого пузыря повышали риск развития раннего ГЦ после ТГСК в 5,5 (р=0,01) и 9,5 (р<0,001) раз соответственно.
Утрату гликозаминогликанового уротелиального слоя могут вызвать и множество других противоопухолевых препаратов. Бацилла Кальметта-Герена (BCG, БЦЖ) в настоящее время считается наиболее эффективной внутрипузырной терапией при поверхностной переходно-клеточной карциноме и также используется для снижения риска рецидива и прогрессирования после хирургического удаления более крупных опухолей. Цистит после БЦЖ-терапии развивается примерно у 80% пациентов, гематурия – у 20%, симптомы со стороны нижних мочевых путей на фоне поддерживающего лечения – у 71% больных. Эти осложнения часто становятся причиной низкого комплайенса и раннего прекращения терапии.
Случаи ГЦ также регистрировались при использовании препаратов других групп, различных индустриальных токсинов, пестицидов и др.
ЛТ-индуцированный ГЦ
Облучение области малого таза может становиться причиной острых и хронических повреждений мочевого пузыря и вызывать ГЦ (в 5–10% случаев). После окончания ЛТ до развития ГЦ может проходить от 2 мес до 15 лет. Клинические проявления позднего ЛТ-индуцированного ГЦ включают учащенное мочеиспускание, ургентные позывы, дизурию, гематурию, снижение эффективного объема и перфорацию мочевого пузыря. В тяжелых случаях может потребоваться хирургическое вмешательство (например, отведение мочи с цистэктомией или без нее). Патогенез ГЦ после ЛТ обусловлен прогрессирующей облитерацией малых кровеносных сосудов стенки мочевого пузыря с последующими гипоксией и повреждением тканей.
Профилактика и лечение ГЦ
Гипергидратация и ирригация мочевого пузыря
Гипергидратация и ирригация мочевого пузыря, применявшиеся с целью профилактики ятрогенного ГЦ, ассоциировались с неоднозначными результатами.
В исследовании Turkeri и соавт. (1995) непрерывная ирригация мочевого пузыря (НИМП) значительно снижала частоту ГЦ у пациентов, получавших бусульфан и циклофосфамид в качестве подготовки к пересадке костного мозга (23% vs 53% без ирригации; p<0,004). Авторы подчеркивают, что до начала НИМП необходимо эвакуировать все сгустки крови из мочевого пузыря. Схожие результаты были получены в нерандомизированном контролированном исследовании у пациентов, подвергающихся ТГСК (частота ГЦ 32% в группе ирригации по сравнению с 50% в контрольной группе; р=0,11). НИМП также уменьшала среднюю продолжительность ГЦ (10 vs 18 дней; р=0,02) и длительность госпитализации (30,2 vs 39,6 дня; р<0,001) (Hadjibabaie et al., 2008). В исследовании Trotman и соавт. (1999) общая частота ГЦ у пациентов, получавших профилактическую схему гипергидратации и форсированного диуреза при ТГКС, составила 18,2%. ГЦ III–IV степени наблюдался у 3,4% больных. В рандомизированном исследовании Aktinson и соавт. (1991) было продемонстрировано, что у пациентов, подвергающихся аллогенной трансплантации костного мозга в рамках лечения злокачественного новообразования, ирригация мочевого пузыря не снижает риск развития ГЦ.
Месна
Месна была специально разработана для профилактики химически-индуцированного ГЦ. Механизм действия препарата состоит в связывании акролеина в моче. Месна широко изучалась в ведении циклофосфамид- и ифосфамид-индуцированного ГЦ с переменными результатами. Не установлена целесообразность добавления месны к гипергидратации у пациентов, получающих циклофосфамид при пересадке костного мозга. Shepherd и соавт. (1991) пришли к выводу, что оба подхода (гипергидратация и назначение месны) характеризуются сопоставимой эффективностью в предотвращении циклофосфамид-индуцированного ГЦ. В этом исследовании ГЦ развивался у 33% пациентов, получавших профилактику месной. Аналогичные результаты были получены в проспективном рандомизированном исследовании месны и НИМП (Vose et al., 1993). Общая частота гематурии любой степени была значительно выше в группе НИМП по сравнению с группой месны (76 vs 53%; р=0,007), однако по частоте гематурии III–IV степени группы статистически не различались (около 18%). В исследовании Murphy и соавт. (1994) добавление месны к гипергидратации не обеспечило клинической пользы в отношении профилактики циклофосфамид-индуцированного ГЦ. По мнению других авторов, месна не полностью предотвращает повреждение мочевого пузыря и сама может оказывать токсическое воздействие на слизистую оболочку органа.
Интравезикальная терапия
Хондроитинсульфат. Основываясь на данных, полученных в экспериментах на животных, Hazewinkel и соавт. (2011) предположили, что профилактическая инстилляция хондроитинсульфата у пациенток, получающих ЛТ по поводу гинекологических злокачественных новообразований, может снизить риск появления симптомов лучевого цистита. В ходе исследования эффективность хондроитинсульфата изучали у 20 женщин; 10 пациенток получали еженедельные инстилляции и 10 составили контрольную группу. Переносимость инстилляций и боль в области мочевого пузыря оценивали с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). У пациенток, получавших хондроитинсульфат, уменьшалась выраженность симптомов, при этом лечение хорошо переносилось. Кроме того, инстилляции снижали частоту симптомов гиперактивного мочевого пузыря во время проведения ЛТ. Эти наблюдения согласуются с результатами международного многоцентрового проспективного клинического исследования у пациентов с хроническими формами цистита, обусловленного дефектом гликозаминогликанового слоя, включая ЛТ-индуцированный цистит (Nordling et al., 2008). В целом для лучшего понимания роли хондроитинсульфата в профилактике лучевого цистита необходимы более крупные рандомизированные контролированные исследования.
Гиалуронат натрия. Производное гиалуроновой кислоты гиалуронат натрия разрабатывался как агент, временно восполняющий нарушенный гликозаминогликановый слой. Препарат успешно используется в лечении рефрактерного интерстициального цистита, профилактике и лечении химически- и ЛТ-индуцированного цистита. Данные ретроспективного исследования Dalgado и соавт. (2003) показали, что у пациенток, получающих ЛТ по поводу гинекологических опухолей, еженедельные инстилляции гиалуроната натрия значительно уменьшают ЛТ-индуцированную токсичность. В 5-летнем исследовании Samper Ots и соавт. (2009) установили, что интравезикальные инстилляции гиалуроновой кислоты перед каждым сеансом брахитерапии значительно снижают частоту ЛТ-индуцированного цистита у пациенток с раком шейки и тела матки после второго (20,8 vs 40,4%) и четвертого сеанса (10,9 vs 31,9%, в обоих случаях р<0,05). За весь период исследования относительное количество пациенток с мочепузырной токсичностью і2 степени было значительно ниже в группе гиалуроната натрия (2,08 vs 12,8%; р<0,05).
В проспективном исследовании Sommariva и соавт. (2010) также была продемонстрирована эффективность инстилляций гиалуроната натрия при химически- и ЛТ-индуцированном цистите. Пациентам (n=69) с симптомами цистита, связанными с ЛТ по поводу рака предстательной железы, внутрипузырным лечением БЦЖ или митомицином С, назначали интравезикальные инстилляции гиалуроната натрия или кортизона. У 67 (97%) больных наблюдалось полное разрешение дизурии и боли, которые оценивались по ВАШ. При этом пациенты с химически-индуцированным циститом отвечали на лечение несколько лучше, чем больные с лучевым циститом.
Shao и соавт. (2012) установили, что интравезикальные инстилляции гиалуроната натрия так же эффективны, как и гипербарический кислород (ГБК), в лечении ЛТ-индуцированного цистита. В этом рандомизированном исследовании, включившем 36 пациентов со злокачественными новообразованиями органов малого таза, группы терапии не различались по частоте улучшения (полный или частичный ответ) через 6, 12 и 18 мес после лечения. Снижение частоты цистита через 6 мес по сравнению с исходной было статистически значимым в обеих группах, однако через 12 мес достоверность эффекта сохранялась только в группе гиалуроната натрия. Используемая стратегия интравезикальных инстилляций хорошо переносилась и обеспечила значительное снижение частоты кровотечений мочевого пузыря, тазовой боли и частоты мочеиспусканий на протяжении і12 мес после завершения лечения.
Простагландины. В ряде небольших исследований были получены указания на потенциальную эффективность простагландинов (PGE1 и PGF2α) в профилактике и лечении циклофосфамид- и ЛТ-индуцированного ГЦ (Ippoliti et al., 1995; Levine, Jarrard, 1993; Demir et al., 2011). Точный механизм защитного действия не установлен; предполагается роль таких эффектов, как сокращение гладких мышц сосудов в слизистой и подслизистой оболочках мочевого пузыря, стабилизация клеточных мембран и индукция гемостаза с агрегацией тромбоцитов. Основным побочным эффектом простагландинов является спазм мочевого пузыря.
Формалин. Интравезикальные инстилляции формалина оценивались в лечении ГЦ, связанного с ЛТ или терапией циклофосфамидом. В ретроспективном анализе 35 пациентов с ЛТ-индуцированным ГЦ формалинотерапия обеспечила полный ответ у 89% больных (Dewan et al., 1993). Однако эффективность формалина является дозозависимой, и его применение ассоциируется с тяжелыми побочными эффектами (анурия, фистулы мочевого пузыря), рецидивными кровотечениями и потенциально фатальной токсичностью.
Системная терапия
ГБК-терапия вызывает капиллярный ангиогенез и способствует заживлению поврежденной ткани. Метод широко изучался в ведении взрослых пациентов с ЛТ- и циклофосфамид-индуцированным ГЦ. В исследованиях Nakada и соавт. (2012) и Oliai и соавт. (2012) сообщались положительные результаты у пациентов, получавших ГБК-терапию при ЛТ-индуцированном ГЦ. Однако в других работах ГБК-терапия ассоциировалась с достоверно более низкой частотой разрешения постлучевого ГЦ по сравнению с пациентами, которые не получали ГБК (Mohamad Al-Ali et al., 2010).
Davis и соавт. (2011) проанализировали истории болезни шести пациентов, у которых ГБК-терапия использовалась в ведении циклофосфамид-индуцированного ГЦ, осложнившегося жизнеугрожающим кровотечением. У всех больных после 14–40 сеансов кровотечение прекратилось без последующих осложнений. Ajith Kumar и соавт. (2011) наблюдали двух пациентов с лекарственно-индуцированным ГЦ; в обоих случаях ГБК-терапия обеспечила полную остановку кровотечения и не ассоциировалась с побочными эффектами. В литературе также есть описания успешного применения ГБК при рефрактерном ГЦ у пациентов с системной красной волчанкой и гранулематозом Вегенера.
Эстрогены. В ряде небольших серий наблюдений и отдельных клинических случаях сообщалось об успешном применении эстрогенов при ГЦ, связанном с ЛТ или циклофосфамидом. Heath и соавт. (2006) указывают, что у 8 из 10 детей и подростков, получавших сначала внутривенную, а затем пероральную терапию эстрогенами, наблюдалось значительное уменьшение симптомов цистита. В исследовании Ordemann и соавт. (2000) после перорального приема эстрогенов гематурия разрешилась у 2 из 4 пациентов с легким ГЦ и у 4 из 5 больных с тяжелым ГЦ. Во всех вышеуказанных случаях эстрогенотерапия хорошо переносилась. Однако следует помнить, что продолжительное лечение эстрогенами может повышать риск развития злокачественных новообразований.
Пентосан полисульфат натрия – полусинтетический гликозаминогликан, структурно схожий с гепарином и обладающий антикоагулянтными и фибринолитическими свойствами. Препарат изучался в небольших исследованиях у пациентов с ГЦ, развившимся после ЛТ или терапии циклофосфамидом. Безопасность и эффективность пентосан полисульфата не доказаны; тем не менее в ретроспективном обзоре серии случаев (Duthie et al., 2012) было отмечено, что у детей с ГЦ после химиотерапии/ТГСК ранее выявление, отказ от катетеризации уретры и применение пентосан полисульфата натрия ассоциировались с уменьшением потребности в гемотрансфузии и снижением смертности от ГЦ.
Описаны серии случаев и отдельные наблюдения, указывающие на потенциальную роль рекомбинантного активированного фактора VII (rFVIIa) в лечении циклофосфамид- и ЛТ-индуцированного ГЦ. Ashrani и соавт. (2006) приводят результаты исследования высокодозового фактора FVIIa у взрослых пациентов с тяжелым рефрактерным ГЦ, ранее получавших циклофосфамид или ифосфамид. Ответ получен у 6 из 7 больных: в 4 случаях полный и в 2 – частичный. Серьезные побочные реакции не регистрировались, однако ответ на лечение имел временный характер. В многоцентровом рандомизированном исследовании Pihusch и соавт. (2005) применение rFVIIa после ТГСК не приносило пользы в отношении геморрагических осложнений, включая ГЦ; тем не менее post hoc анализ показал улучшение контроля кровотечения при повышении дозы.
Аминокапроновая кислота продемонстрировала эффективность в одном небольшом исследовании у 37 пациентов с рефрактерным кровотечением из мочевого пузыря, в большинстве случаев связанным с ЛТ- или циклофосфамид-индуцированным ГЦ. Побочные эффекты отсутствовали (1992).
Другие терапевтические подходы
В некоторых клинических центрах пациентам с химически- и ЛТ-индуцированным циститом рекомендуют употреблять клюквенный сок. Систематический обзор и метаанализ 13 рандомизированных контролированных исследований показали, что продукты, содержащие клюквенный сок, обладают защитным эффектом в отношении инфекций мочевого тракта (Wang et al., 2012). Этот эффект предположительно обеспечивается содержащимися в клюкве проантоцианидинами, которые препятствуют адгезии бактерий с уротелиоцитами. В исследовании Bonetta и соавт. (2012) также было установлено, что экстракт клюквы может предотвращать симптомы со стороны нижних мочевых путей у больных раком предстательной железы с острым повреждением мочевого пузыря, ассоциированным с высокодозовой ЛТ. По мнению авторов, благодаря мощным антиоксидантным свойствам клюква может предотвращать актиническое повреждение слизистой оболочки мочевого пузыря, уменьшать воспалительный процесс и его клинические проявления.
За последние 15 лет предлагалось множество других подходов для профилактики и лечения ГЦ; в их числе – инъекции ботулинического токсина А у пациентов с рефрактерным ЛТ- и БЦЖ-индуцированным циститом (Chuang et al., 2008), интравезикальная терапия рекомбинантным человеческим гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (Vela-Ojeda et al., 1999), лазеротерапия неодимовым YAG-лазером (Gweon, Shanberg, 1997; Ravi, 1994), внутривенное введение тетрахлордекаоксида (WF10) (Veerasarn et al., 2006). Однако все эти методы находятся на ранних стадиях клинических исследований.
Хирургическое лечение
Если с помощью консервативной терапии не удается контролировать ГЦ, может потребоваться хирургическое лечение. При ГЦ используются различные техники и вмешательства, в том числе кожная уретеростомия, цистоскопия с диатермией, эмболизация артерий мочевого пузыря, суправезикальное отведение мочи с радикальной цистэктомией или без нее. Во многих случаях эти методы обеспечивали успешное разрешение цистита, однако они ассоциируются с тяжелыми осложнениями и высокой летальностью, а также перманентными изменениями анатомии и функции мочеполовой системы.
Обсуждение
Геморрагический цистит остается значимым осложнением высокодозовой ЛТ и химиотерапии, особенно при сочетании с ТГСК. Частота развития ГЦ, по данным разных источников, существенно варьирует, что обусловлено отсутствием единых критериев диагностики. Несмотря на то что ГЦ является потенциально тяжелым осложнением, связанным с увеличением продолжительности госпитализации и экономическими потерями, до сих пор отсутствует международный и национальный консенсус по оптимальной стратегии лечения.
Проведенный обзор литературы свидетельствует об ограниченности имеющейся доказательной базы различных методов, которые применяются для профилактики и/или лечения ГЦ. Большинство опубликованных исследований являются неконтролированными и нерандомизированными, представляют собой небольшие серии случаев или отдельные клинические примеры. Наиболее качественные доказательства получены для двух подходов к профилактике и лечению ГЦ: ГБО-терапии и интравезикальных инстилляций гиалуроната натрия.
Примечательно, что стандартные меры профилактики, такие как ирригации мочевого пузыря и применение месны, показали неоднозначные результаты. В ряде исследований месна и ирригации демонстрировали защитный эффект в отношении ГЦ, однако Tsuboi и соавт. (2003) неожиданно установили, что оба эти метода повышают частоту развития ГЦ после ТГСК, в особенности если месна назначалась с бусульфаном.
ГБК-терапия показала эффективность и безопасность в лечении пациентов, для которых другие методы были безуспешными. Тем не менее широкому внедрению ГБК препятствуют непрактичность длительного применения и отсутствие необходимого оборудования в большинстве клиник.
В последние годы на первый план в ведении пациентов с ГЦ выходит терапия, направленная на восстановление дефектного гликозаминогликанового слоя мочевого пузыря. Интравезикальные инстилляции гиалуроната натрия успешно используются в профилактике и лечении химически- и ЛТ-индуцированного ГЦ. В исследованиях было продемонстрировано, что гиалуронат натрия значительно уменьшает кровотечение, боль и дизурию и при этом хорошо переносится (Sommariva et al., 2010; Delgado et al., 2003, Samper Ots et al., 2009; Diamantopoulos et al., 2004). В лечении ЛТ-индуцированного ГЦ инстилляции гиалуроната натрия по крайней мере так же эффективны, как и ГБК (Shao et al., 2012). Высокая эффективность и практическое отсутствие побочных эффектов позволяют рассматривать гиалуронат натрия в виде интравезикальных инстилляций методом выбора для профилактики и лечения ГЦ, обусловленного ЛТ или химиотерапией, в особенности у пациентов с уже катетеризированным мочевым пузырем.
В отношении других лечебных и превентивных подходов, применявшихся в ведении ГЦ, таких как интравезикальные простагландины, эстрогенотерапия, пентосан полисульфат натрия и др., сделать однозначный вывод не представляется возможным в связи с низким качеством доказательств.
Статья печатается в сокращении.
Список литературы находится в редакции.
Перевел с англ. Алексей Терещенко