29 травня, 2016

Цефподоксим проксетил: обновленный обзор аналитических, клинических и фармакологических аспектов

Автори:

Pahwa R., Rana A.S., Dhimans S. et al

Статья в формате PDF. Цефподоксим проксетил является цефалоспорином III поколения широкого спектра действия, оказывает мощное антибактериальное воздействие на грамположительные и грамотрицательные бактерии, обладает высокой устойчивостью к действию β-лактамаз. В условиях in vitro препарат высокоактивен в отношении энтеробактерий, представителей видов Haemophilus и Moraxella, включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу, и штаммы, резистентные к действию других пероральных антибиотиков. Препарат хорошо переносится и является единственным цефалоспорином III поколения, имеющим формы выпуска, предназначенные для перорального приема. Цефподоксим назначается перорально для лечения легких и среднетяжелых заболеваний органов дыхания, неосложненной гонореи и инфекций мочевыводящих путей. Механизм действия Цефподоксим является полусинтетическим цефалоспорином III поколения. Этот лекарственный препарат доступен для клинического применения в виде пролекарства – цефподоксима проксетила, легко абсорбирующегося в кишечнике и создающего высокие бактерицидные концентрации, значительно превышающие минимально ингибирующую концентрацию (МИК) в большинстве биологических жидкостей; экскретируется почками в неизмененном виде. Небольшой молекулярный вес активной молекулы цефподоксима позволяет антибиотику легко проникать через поры в оболочке бактериальной клетки, пересекать периплазматическое пространство и связываться с пенициллин-связывающими белками 1-го и 3-го типа, расположенными в клеточной мембране, что затрудняет синтез пептидогликанов в клеточной мембране и в конечном итоге вызывает гибель бактериальной клетки. Фармакологические свойства Всасывание В условиях in vivo цефподоксим проксетил легко абсорбируется и деэтерифицируется, превращаясь в свой активный метаболит – цефподоксим, системная доступность которого составляет примерно 50%. Пиковая концентрация цефподоксима (C_max) в плазме крови достигается на протяжении 2-3,1 часов после перорального приема здоровыми волонтерами. Более 50% принятой дозы цефподоксима попадает в системный кровоток (при рекомендованной дозировке препарата 100-400 мг), около 29-33% препарата экскретируется в неизменном виде с мочой за 12 часов. Распределение Цефподоксим хорошо распределяется в тканях и жидкостях дыхательной системы: через 7-12 ч после однократного перорального приема 100-200 мг препарата его концентрация в тканях верхних (миндалины) и нижних (слизистая бронхов, паренхима легких, плевральная жидкость) отделов дыхательных путей значительно превосходит или эквивалентна МИК₉₀ для распространенных патогенов, вызывающих заболевания органов дыхания. Цефподоксим также хорошо распределяется в других клинически и физиологически значимых тканях и жидкостях. Элиминация Клиренс цефподоксима уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, поэтому пациентам с клиренсом креатинина ниже 3,0 л/ч может понадобиться уменьшение дозы препарата. Цефподоксим элиминируется преимущественно почками, распределение препарата у пациентов с нарушенной функцией почек изменяется: период полураспада увеличивается одновременно со снижением плазменного и почечного клиренса. Клинические аспекты B.B. Eugenie и соавт. (1996) исследовали эффективность перорального цефалоспорина – цефподоксима проксетила, обладающего характеристиками цефалоспоринов III поколения, в лечении большого количества пациентов с инфекциями верхних и нижних отделов респираторного тракта, мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей. Международный клинический опыт применения цефподоксима доказывает, что эффективность этого препарата в лечении фаринготонзиллита у взрослых составляет 97-100%, у детей – 92-100%. Эффективность и хорошая переносимость цефподоксима проксетила доказана в различных международных клинических исследованиях (n=7351); поэтому он может быть внесен в перечень антибактериальных препаратов, предназначенных для амбулаторного лечения внебольничных инфекций, а также для применения в стационарах для последующего лечения после первоначального парентерального введения антибиотика. Фармакокинетическая, бактериологическая и клиническая эффективность, а также безопасность применения такой пероральной формы выпуска цефподоксима проксетила, как суспензия, у детей при различных инфекционных заболеваниях изучалась R. Fujii и соавт. (1991). Побочные действия зарегистрированы у 17 (2,29%) пациентов, они носили транзиторный характер; обратимые изменения лабораторных показателей имели место у нескольких пациентов. С. Muller-Serieys и соавт. (1992) исследовали проникновение цефподоксима проксетила в паренхиму легких и бронхоальвеолярную жидкость у неинфицированных пациентов. Распределение препарата в ткани легких изучали у 12 лиц с затемнением легочного рисунка после перорального однократного приема 260 мг цефподоксима проксетила, что эквивалентно 200 мг цефподоксима. Концентрация препарата в легочной паренхиме спустя 6 часов была по меньшей мере эквивалентна или превышала МИК₉₀ для большинства штаммов микроорганизмов, обычно выделяющихся при инфекционных заболеваниях дыхательных путей. S. Shakur и соавт. (2007) сравнили клиническую и бактериологическую эффективность цефподоксима проксетила с цефиксимом при брюшном тифе. Они наблюдали за 140 детьми с подозрением на брюшной тиф. В конечном итоге, в соответствии с критериями включения в рандомизированное двойное слепое клиническое исследование, в нем приняли участие 40 больных с культурально подтвержденным диагнозом брюшного тифа; этих пациентов рандомизировали для перорального приема цефподоксима проксетила или цефиксима на протяжении 10 дней. Показатели клинической эффективности оказались сопоставимыми между двумя группами (в каждой группе зарегистрировано по 1 случаю клинической неэффективности); бактериологический анализ крови доказал сравнимую результативность: прием обоих препаратов способствовал эрадикации выделенного возбудителя. Цефподоксим проксетил уменьшал стоимость лечения на 33% по сравнению с цефиксимом. Авторы сделали вывод, что цефподоксим проксетил является эффективным, безопасным и доступным препаратом для пероральной терапии брюшного тифа у детей. N. Takasugi и соавт. (1996) анализировали эффективность цефподоксима проксетила в лечении послеродовой инфекции. Они доказали, что цефподоксим хорошо проникает в лохии, а мощная антимикробная активность делает его перспективным препаратом в профилактике и лечении послеродовой инфекции, вызванной чувствительными к цефподоксиму микроорганизмами. J.R. Hendrickson и D.S. North (1995) проанализировали экономическую эффективность раннего перехода с внутривенного введения цефтриаксона на пероральный прием сопоставимого по эффективности представителя III поколения цефалоспоринов – цефподоксима проксетила. Консультация фармацевта и ступенчатая терапия с применением цефподоксима ассоциировались со снижением общей стоимости антибактериального лечения. E. Novak и соавт. (1992) исследовали эффективность перорального цефподоксима в лечении неосложненного гонококкового уретрита у мужчин. В открытом исследовании, анализировавшем влияние величины дозы препарата на его эффективность, пациентам мужского пола с неосложненной инфекцией Neisseria gonorrhoeae (n=58) рекомендовали перорально принимать цефалоспорин расширенного спектра действия – таблетки цефподоксима проксетила, содержавшие 600, 400, 200, 100 или 50 мг препарата. Результаты, полученные этими исследователями, доказали, что разовая доза цефподоксима проксетила (до 50 мг) является эффективным, хорошо переносимым лекарственным средством для терапии неосложненной гонореи у мужчин. Клиническая эффективность другой пероральной формы выпуска этого цефемового антибиотика (порошка для приготовления сиропа) в лечении различных острых инфекций у детей анализировалась T. Kasagi и соавт. (1994). Фармакокинетические и клинические исследования порошка для приготовления сиропа, содержавшего цефподоксим проксетил, в педиатрии проводились также T. Motohiro и соавт. (1989). В одном многоцентровом открытом рандомизированном исследовании, выполненном G.J.F. Macloughlin и соавт. (1996), эффективность и безопасность цефподоксима проксетила (2 р/сут) в лечении острого среднего отита у детей сравнивалась с таковыми цефаклора (3 р/сут). Двукратный прием цефподоксима по сравнению с трехкратным применением цефаклора признан более удобным для лечения инфекционных заболеваний у детей. Клинические исследования проводили также H. Portier и соавт. (1994), в общей сложности в них приняли участие 220 взрослых и детей >10 лет (средний возраст 29,5±11,7 лет), страдавших фарингитом/ тонзиллитом; впоследствии их рандомизировали для приема 100 мг цефподоксима проксетила 2 р/сут на протяжении 5 дней (n=113) или 600 мг феноксиметилпенициллина 3 р/сут в течение 10 дней (n=107). По окончании лечения для окончательного анализа были доступны данные 166 больных; удовлетворительный клинический ответ зафиксирован у 85/88 (96,6%) пациентов, получавших цефподоксим проксетил, и 75/78 (96,1%) больных, принимавших феноксиметилпенициллин. Сокращение длительности антибактериальной терапии в сочетании с высокой клинической и бактериологической эффективностью, эквивалентной стандартной терапии, делают цефподоксим приемлемой альтернативой для лечения фарингитов/ тонзиллитов, вызванных β-гемолитическим стрептококком группы А. N.T. Awad (2012) исследовал эффективность и безопасность фиксированной комбинации цефподоксима проксетила и калия клавуланата по сравнению с цефуроксима аксетилом в лечении инфекций нижних дыхательных путей. Прием фиксированной комбинации цефподоксима проксетила (200 мг) и калия клавуланата (125 мг) способствовал более быстрому выздоровлению, чем терапия цефуроксимом аксетилом (500 мг). T.N. Bairamis и соавт. (1996) анализировали концентрацию цефподоксима в плазме, аденоидах, тканях миндалин детей после повторного приема цефподоксима проксетила. Цефподоксим проксетил назначили 36 детям, перенесшим тонзиллэктомию, аденоидэктомию или оба указанных оперативных вмешательства. Препарат хорошо переносился и доказал возможность принимать его 2 р/сут. В другом клиническом исследовании, проведенном D. Kavatha и соавт. (2003), эффективность кратковременной терапии неосложненного острого цистита у женщин при помощи цефподоксима проксетила сопоставлялась с таковой при комбинации триметоприма с сульфаметоксазолом. В многоцентровом рандомизированном исследовании приняли участие пациентки с неосложненной острой инфекцией нижних мочевыводящих путей (n=163), их рандомизировали для приема цефподоксима проксетила (100 мг 2 р/сут) или комбинации триметоприма с сульфаметоксазолом (одна таблетка, содержащая оба препарата в дозе 160/800 мг, 2 р/сут) на протяжении 3 дней. Был сделан вывод, что 3-дневное лечение острого неосложненного цистита у женщин цефподоксимом проксетилом является более безопасным и эффективным по сравнению с комбинацией триметоприма с сульфаметоксазолом. Лекарственные взаимодействия Возможные взаимодействия цефподоксима проксетила с различными препаратами представлены в таблице.

Нежелательные явления Прием цефподоксима может сопровождаться тошнотой, диспепсией, сухостью во рту и горле, вздутием живота, снижением аппетита, запором, кандидозом ротовой полости, анорексией, гастритом, язвами ротовой полости, гастроинтестинальными расстройствами, повышенной жаждой, поражениями ротовой полости. Вывод Цефподоксим проксетил является многообещающим и эффективным препаратом для лечения различных бактериальных инфекций. Дальнейшие научные разработки в области фармакологии, фармацевтических технологий и аналитических методов необходимы для оптимального использования всех терапевтических преимуществ этого цефалоспорина III поколения. Статья печатается в сокращении. Pahwa R., Rana A.S., Dhimans S. et al. Cefpodoxime proxetil: an update on analytical, clinical and pharmacological aspects. J. Curr. Chem. Pharm. Sc.: 5(2), 2015, 56-66 Перевод с англ. Лады Матвеевой

Номер: Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 2 (34), квітень 2016 р.