23 січня, 2016

Оптимизация эрадикационной терапии

Автори:

А.С. Свинцицкий, Г.А. Соловьева, Е.Н. Ревенок и др.

Статья в формате PDF. Открытие австралийских исследователей Робина Уоррена и Барри Маршала заставило мировую медицинскую общественность пересмотреть ряд положений по патологии гастродуоденальной зоны и выделить целую группу Нp-ассоциированных заболеваний. Инфекция Helicobacter pylori (Нp) считается важнейшим этиопатогенетическим звеном развития хронического гастрита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, МАLT-лимфомы и некардиального рака желудка. Широкое проведение антихеликобактерной терапии (АХТ) с целью эрадикации инфекции в ряде стран Западной Европы, а также в США, Японии и Австралии позволило существенно снизить уровень инфицированности и заболеваемости Нp-ассоциированными заболеваниями и предотвратить опасные исходы этих патологий (желудочно-кишечное кровотечение, перфорация, аденокарцинома желудка и др.). Основной задачей АХТ является поддержание уровня эрадикации >85% и предупреждение повышения антимикробной резистентности в общей популяции. В то же время сейчас наблюдается постепенное снижение уровня эрадикации Нp, и задача лечения инфекции Нp становится сложной, прежде всего из-за снижения эффективности стандартной тройной терапии с 90% в 1990-х гг. до <60%. Основной причиной неудачи эрадикации является антимикробная резистентность. Например, резистентность к кларитромицину снижает эффективность стандартной тройной терапии до 35-60%. Тенденция к росту резистентности Нp к кларитромицину четко прослеживается в странах Европы. В 2012 году на симпозиуме, посвященном 30-летию открытия Нp, проф. Francis Megraud докладывал про результаты исследования чувствительности Нp в большинстве стран Европы, которое проводилось в 2008-2009 гг. Общий уровень резистентности к кларитромицину составил 17%. Если рассмотреть подробнее данные по странам, то можно видеть разброс между минимальным уровнем резистентности, составившим примерно 5% в Нидерландах, и максимальным – 36% – в Австрии. Таким образом, в большинстве стран северных регионов Европы резистентность довольно низкая, тогда как в странах Южной, Восточной и Центральной Европы она выше (15%). На сегодняшний день известно, что эффективность АХТ может зависеть от целого ряда факторов. Пролонгация курса АХТ с 7 до 10-14 дней повышала уровень эффективности на 9-12%, в настоящее время этот показатель составляет 3-5%. Включение препарата висмута (Де-Нол) в состав схем АХТ является одним из наиболее эффективных и доступных способов оптимизации лечения инфекции Нp. Общеизвестно, что висмута трикалия дицитрат (ВТД) обладает выраженным прямым и опосредованным антихеликобактерным (АХБ) действием за счет целого спектра механизмов. Реализация антибактериального эффекта ВТД в отличие от антибиотиков происходит за счет местного «антисептикоподобного» действия. При контакте ВТД с Нp происходит подавление синтеза АТФ, белков бактериальной клетки, нарушается бактериальная адгезия, синтез бактериальной протеазы, фосфолипазы и уреазы, повреждается внеклеточный бактериальный гликокаликс. Исследования последних лет показали, что одним из механизмов повреждения Нp является модификация метаболизма железа и никеля в бактериальной клетке. Можно предположить, что именно за счет различий в реализации антибактериального действия по сравнению с антибиотиками, а также воздействия на несколько мишеней, резистентность Нp к ВТД не развивается. Помимо антибактериального эффекта препарата на сегодняшний день описаны и многие другие:

образования слизистого геля в краях и дне язвы;
стимуляция синтеза простагландинов группы Е;
повышение выделения НСО³-мукоцитом в желудочную слизь;
депонирование эпидермального фактора роста в зоне язвы;
связывание с пепсином.

Применение ВТД актуально не только в схемах классической квадротерапии, но также четвертым компонентом в схемах стандартной тройной АХТ первой линии, в целях оптимизации эффективности эрадикационного протокола. Недавнее исследование В. Ergul и соавт. показало существенное увеличение эффективности тройной схемы АХТ при включении ВТД до 90,7%. Применение высоких доз ИПП приводит к более выраженному антисекреторному действию, что определяет значимое повышение эффективности схем АХТ первой линии за счет различных факторов, среди которых наиболее важным можно признать повышение устойчивости кларитромицина и амоксициллина при слабокислых значениях рН. По результатам метаанализа, проведенного А. Villoria и соавт. (2008), двойные дозы ИПП дают в среднем 8% преимущества над стандартными дозами ИПП. Использование адъювантной терапии с применением пробиотиков является многообещающим направлением оптимизации протоколов лечения. К возможным механизмам АХБ действия пробиотиков относят:

выработка веществ, ингибирующих процессы метаболизма Нp;
подавление адгезивных свойств Нp;
модулирование иммунного ответа макроорганизма, в том числе ингибирование высвобождения ИЛ-8 в ответ на инвазию Нp.

Наиболее часто в клинических исследованиях изучалась эффективность таких пробиотиков, как Saccharomyces boulardii, Lactobacillus spp., а также Bifidobacterium lactis и B. bifidum. Несколько метаанализов демонстрируют, что добавление вышеназванных пробиотических средств в стандартные схемы АХТ увеличивает частоту эрадикации, а также снижает частоту побочных эффектов, связанных с АХТ. Для оптимизации АХТ и повышения ее эффективности мы провели сравнительное исследование эффективности стандартной тройной терапии и стандартной тройной терапии с добавлением ВТД (Де-Нол). Материалы и методы В исследование включили 80 пациентов, которых разделили на 2 группы. I группу составили 37 пациентов, принимавших стандартную тройную терапию (1-я схема – ИПП в стандартной дозе + амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки + кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки 10 дней), II – 43 пациента, которые принимали стандартную тройную терапию с добавлением Де-Нола (2-я схема – ИПП + амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки + кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки +Де-Нол 120 мг 4 раза в сутки 10 дней). Пациенты обеих групп были статистически однородны по полу, возрасту, спектру диагностированных заболеваний. Основным показанием для проведения эрадикационной терапии был хронический Нp-ассоциированный гастрит. Исследование проводилось на протяжении 7 лет. Эзофагогастродуоденоскопия Комплексная видеоэзофагогастродуоденоскопия производилась при помощи видеокомплекса Olympus EVIS EXERA II двумя видеоэзофагогастродуоденоскопами:

Olympus Q-180 с высокой разрешающей способностью и узкополосной визуализацией;
Olympus Q-160Z с функцией высокой разрешающей способности, высокого увеличения (до ґ115), узкополосной визуализацией.

Оценивали ямочный рисунок слизистой оболочки желудка (СОЖ) и рисунок капиллярной сети с использованием узкополосного спектра (NBI) и высокого увеличения (×115). Для усиления качества изображения применяли хромоэндоскопию с красителями. Выполняли политопную биопсию со всех выявленных патологических участков СОЖ (биопсийные щипцы типа «крокодил + крысиный зуб», FB-55K-1; Olympus Optical CoLTD, Япония). Минимально брали биоптаты из пяти зон. При этом обязательно производилась биопсия в антральном отделе желудка по малой и большой кривизне, в углу желудка, теле желудка по малой и большой кривизне. Имея возможность использовать эндоскопию с функциями высокой разрешающей способности, высоким увеличением (до ×115), узкополосной визуализацией, хромоскопию, эндоскопически оценивали наличие участков атрофии, метаплазии, дисплазии и дополнительно брали биоптаты из этих участков (рис. 1). Выполняли фото- и видеофиксацию хода исследования на жесткий диск персонального компьютера.

Рис. 1. Эндофотография. Тонкокишечная метаплазия слизистой
оболочки тела желудка. Эндоскопическое исследование
в узком спектре света (NBI), с высоким увеличением (×115).
Хромоскопия 1,5% уксусной кислотой

Гистологические исследования Образцы СОЖ каждой зоны, промаркированные отдельно, фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина. Далее материал проводили в гистопроцессоре карусельного типа STP-120. Для заливки парафиновых блоков использовали станцию EC-350, для нарезания парафиновых блоков – ротационный микротом серии HM-340E, для покраски гистологических препаратов – автомат Robot-Stainer HMS-740 (все аппараты фирмы Carl Zeiss Micro Imaging GmbH, Германия). Препараты окрашивали гематоксилин-эозином, алциановым синим. Использовали микроскоп Axioskop 40 с фотокамерой AxioCam MRc5 (Carl Zeiss, Германия). Для оценки атрофии СОЖ использовали визуально-аналоговую шкалу OLGA (2008). Согласно рекомендациям российских морфологов, предложенным на ІІІ съезде патологоанатомов (Самара, 2009), мы объединяли принцип визуально-аналоговой шкалы Модифицированной Сиднейской системы и табличной оценки степени и стадии хронического гастрита. Также устанавливали степень воспаления, активности, атрофии, метаплазии антрального гастрита и гастрита тела желудка, степень обсеменения Hp согласно Сиднейской системе с учетом дополнений, сформулированных в Хьюстонской классификации, отличали І, ІІ, ІІІ степень воспаления, активности, атрофии, обсеменения Нp. Методы диагностики Нp Биоптат слизистой оболочки с большой кривизны антрального отдела желудка предварительно размещали на индикаторном диске тест-системы для выполнения быстрого уреазного теста. Кроме вышеописанного уреазного теста, Нp диагностировали гистологическим методом, определяли антиген Нp в кале с помощью моноклональных антител. Мы окрашивали срезы из парафиновых блоков по Гимзе (рис. 2). Гистологические препараты просматривали на микроскопе Axioskop 40 (Zeiss) при увеличении 200 (рис. 2).

Рис. 2. Бактерии Hp в эпителии и на поверхности эпителия СОЖ
(высокая степень колонизации).
Окраска по Гимзе.
Увеличение ×40

Критериями оценки лечения были:

процент эрадикации Нp;
исчезновение (уменьшение) воспаления, активности;
динамика атрофии, кишечной метаплазии.

Исследования (ЭГДС, гистологические исследования, методы диагностики Нp) проводили до лечения всем пациентам. Контрольные исследования выполняли через 1,3 года или 3-6 месяцев в зависимости от степени атрофии и протоколов ведения пациентов с предраковой патологией желудка (атрофическим гастритом, кишечной метаплазией, дисплазией), разработанных в клинике «Обериг» и согласующихся с MAPS. Результаты Распределение пациентов в двух исследуемых группах согласно гистологическим данным отображено в таблицах 1 и 2.

Как видно, большинство пациентов были с атрофическим антральным гастритом, что отражает общую тенденцию распределения гастритов в нашей популяции. По наличию воспаления и активности в антральном отделе желудка и их распределению по степеням между группами не было выявлено достоверных различий. Почти у половины больных регистрировался пангастрит, то есть фиксировалось воспаление и в теле, и в антральном отделе желудка. У большей части пациентов І и ІІ группы гастрит был активным в антральном отделе желудка и неактивным в теле желудка. Атрофия в большей степени регистрировалась в антральном отделе желудка: у 81,1% пациентов І группы и у 83,7% больных ІІ группы. В теле желудка атрофия наблюдалась у 27,0% пациентов І группы и у 20,9% ІІ группы. Дисплазия низкой степени была зарегистрирована в 10% случаев. Так же, как и в антральном отделе, пациенты двух исследуемых групп не отличались по наличию и распределению гастрита тела желудка по степеням воспаления, активности, атрофии. Также не было выявлено достоверных различий в наличии кишечной метаплазии и ее типов в теле и антральном отделе желудка. Оценка эрадикации Нp проводилась быстрым уреазным тестом и гистологическим методом. Частота эрадикации Нp при лечении двумя исследуемыми схемами отображена в таблице 3.

Частота эрадикации при применении стандартной тройной терапии остается низкой – 62,2%. В нашем предыдущем исследовании, в котором сравнивалась частота эрадикации при применении тройной и четвертной терапии, частота эрадикации при применении тройной терапии составила 48,3%. Наши данные отражают современные тенденции клинического применения АХТ, которые характеризуются снижением эффективности классической тройной схемы эрадикационной терапии. Для оптимизации эрадикации мы использовали Де-Нол, который добавляли к стандартной тройной терапии. При применении тройной терапии с Де-Нолом уровень эрадикации Нp составил 83,7%, демонстрируя прирост в 21,5%. Очевидно, такая эффективность ІІ схемы терапии объясняется многообразным действием ВТД, который рассматривается как перспективное средство для преодоления резистентности Hp к антибиотикам. Так, в контексте антибиотикорезистентности интересны результаты исследования Q. Sun и соавт. (2010), продемонстрировавшие повышение эффективности эрадикации на 15,4% и потенциальное преодоление резистентности Hp к кларитромицину в случае увеличения длительности использования стандартной тройной АХТ с дополнительным включением препарата ВТД с 7 до 14 дней (так называемая альтернативная висмутсодержащая квадротерапия). Уменьшение воспаления, активности коррелирует с эрадикацией Нp (табл. 4). При применении I схемы терапии эрадикация Нp составила 62,2%, исчезновение (уменьшение) воспаления – 64,9% в антруме, 64,7% – в теле желудка, исчезновение активности – 58,1% в антруме, 60,0% – в теле желудка. При применении II схемы эрадикация Нp составила 83,7%, исчезновение (уменьшение) воспаления – 88,4% в антруме, 94,7% – в теле желудка, исчезновение активности – 88,9% в антруме, 88,9% – в теле желудка. Так как пациенты наблюдались через 1 год и через 3 года после эрадикации Нp, выраженного регресса атрофии нами не наблюдалось. Уменьшение степени атрофии в теле желудка наблюдалось у 1 (8,1%) пациента I группы и у 3 (25,6%) больных II группы (р>0,05). Тенденция более выраженного уменьшения атрофии наблюдалась у пациентов, принимавших схему терапии с Де-Нолом.

Обсуждение Традиционно к способам повышения эффективности эрадикационной терапии относят удлинение сроков лечения, увеличение дозы используемых антибиотиков и применение новых антибиотиков. Однако эти методы имеют ряд недостатков. Удлинение сроков лечения и увеличение дозы антибиотиков приводят к снижению рентабельности терапии и повышению риска развития побочных эффектов, тогда как эффективность эрадикации возрастает всего лишь на 9-12% по сравнению с семидневной схемой лечения. Использование новых антибиотиков в схемах эрадикации является лишь временным решением проблемы, так как при их использовании в течение нескольких лет высока вероятность развития устойчивости Нp и к этим препаратам. К тому же применение «терапии спасения», в частности с левофлоксацином, по ряду данных отнюдь не приводит к значительному увеличению показателей эрадикации. Увеличение дозы антисекреторных препаратов не всегда оптимально с точки зрения соотношения цена/качество и не уменьшает частоту развития осложнений язвенной болезни – например, кровотечения. Целесообразным является включение ВТД (Де-Нола), первичная и вторичная резистентность Нp к которому отсутствует и при использовании которого не проявляются такие побочные эффекты, как антибиотик-ассоциированная диарея и дисбиоз кишечника. В период 2008-2015 гг. мы провели два крупных сравнительных исследования эффективности АХТ. Результаты одного исследования были опубликованы в 2015 году. Сравнивались два стандартных режима терапии: тройная и квадротерапия с препаратом висмута. Было показано, что квадротерапия с препаратом висмута значительно превосходит тройную как по проценту эрадикации Нp, так и по динамике воспалительных изменений в СОЖ. Эрадикация Нp была достигнута у 48,3% пациентов (уреазный тест), 55,2% больных (гистология), получавших тройную терапию, и у 81,9% (уреазный тест) и 88,9% пациентов, получавших квадротерапию с Де-Нолом (р=0,0001). Уменьшение воспаления, активности достоверно превалировало у пациентов, принимавших квадротерапию. Настоящее исследование показывает значительное превосходство схем терапии с ВТД (Де-Нол). Добавление Де-Нола к стандартной тройной терапии увеличивает процент эрадикации Нp на 21,5%. Эрадикация при применении стандартной тройной терапии остается низкой и, по данным настоящего исследования, составляет 62,2%. При добавлении к стандартной тройной терапии Де-Нола эрадикация составляет 83,7%, что превышает порог в 80%. Очевидно, такую эффективность тройной терапии при добавлении Де-Нола можно объяснить многообразными эффектами ВТД, в том числе его антибактериальной активностью. Уменьшение степени воспаления, активности в слизистой оболочке как антрального отдела, так и тела желудка, коррелирует с эрадикацией Нp. При применении I схемы терапии исчезновение (уменьшение) воспаления составило 64,9% в антруме, 64,7% – в теле желудка, исчезновение активности – 58,1% в антруме, 60,0% – в теле желудка. При применении II схемы исчезновение (уменьшение) воспаления составило 88,4% в антруме, 94,7% – в теле желудка, исчезновение активности – 88,9% в антруме, 88,9% – в теле желудка. Положительная динамика воспалительных изменений значительно превалирует у пациентов, принимавших тройную терапию с добавлением Де-Нола (четвертную). Выводы

Эффективность эрадикации при применении стандартной тройной терапии остается низкой и составляет 48,8-62,2%.
Добавление ВТД (Де-Нола) к стандартной тройной терапии значительно повышает ее эффективность. Прирост эрадикации составляет 21,5%.
При применении стандартной тройной терапии с добавлением ВТД (Де-Нол) наблюдается существенная позитивная динамика воспалительного процесса в СОЖ.

Список литературы находится в редакции.

Номер: Тематичний номер «Гастроентерологія, гепатологія, колопроктологія» № 3 (37) вересень 2015 р.