Хронічний атиповий проліферативний простатит, що розвивається під впливом довгострокової дії малих доз іонізуючого опромінення після аварії на ЧАЕС

Автори: А.М. Романенко, академік НАМН України, член-кореспондент НАН України, д.м.н., професор, А. О. Чекалова, ДУ «Інститут урології НАМН України», П. Харконен, професор, лабораторія медицини та біології пухлин Лундського університету, м. Мальмо, Швеція

12.12.2016

Статья в формате PDF.

Протягом останніх років медичні наслідки аварії на Чорнобильській атомній електростанції стали темою багатьох досліджень. Сьогодні вже немає сумнівів щодо значного канцерогенного впливу низьких (або малих) доз іонізуючого опромінення, що демонструють такий самий, а іноді навіть вищий, канцерогенний потенціал, як і високі дози. На відміну від широко відомих світових ядерних катастроф, основною причиною радіоактивності після аварії на ЧАЕС стали довговічні радіонукліди, серед яких в Україні превалюють цезій‑137 (¹³⁷Cs) і (в меншій мірі) цезій‑134 (¹³⁴Cs). Після вибуху ядерного реактора ці радіонукліди потрапили до навколишнього середовища, накопичувалися у ґрунті, воді та продуктах харчування, з якими вони і дотепер проникають в організм людини. Радіоактивний цезій, як відомо, практично повністю всмоктується у шлунково-кишковому тракті та зумовлює 90% інкорпорованої радіоактивності, його елімінація здійснюється через нирки та сечовидільний тракт. Логічно передбачити, що передміхурова залоза чоловіків, які страждають на доброякісну гіперплазію передміхурової залози (ДГПЗ) та мешкають у забруднених радіонуклідами регіонах країни, є мішенню подвійної дії для іонізуючого опромінення: з одного боку, як частина всього організму, з іншого – як орган, близько розташований до сечового міхура, у залишковій сечі якого концентруються радіонукліди ¹³⁷Cs. Дуже важливо та доцільно вивчити молекулярні механізми впливу малих довгостроково діючих доз іонізуючого опромінення на тканину передміхурової залози та виявити гени-мішені, які перші підпадають під їхню дію, альтерація яких може призводити до подальшої трансформації епітеліальних клітин із формуванням передракових станів та раку передміхурової залози. Метою дослідження стало вивчення наявності оксидативного стресу, пошкоджень ДНК та інших молекулярних альтерацій внаслідок довгострокової дії малих доз іонізуючого опромінення в передміхуровій залозі хворих з доброякісною гіперплазією органу, які проживають на забруднених радіоінуклідами територіях України понад 20 років. Матеріали і методи Операційний матеріал був отриманий від 120 хворих на ДГПЗ віком від 51 до 88 років (середній вік 64±1,08), які були прооперовані в ДУ «Інститут урології НАМН України» протягом 2007-2010 рр. (операційне втручання – відкрита трансвезикальна простатектомія). До 1-ї (контрольної) групи увійшли 30 хворих, які впродовж останніх 20-25 років мешкали на так званих чистих (не забруднених радіонуклідами) територіях України. До 2-ї групи – 90 хворих, які протягом останніх 20-25 років проживали на забруднених радіонуклідами (після аварії на ЧАЕС у 1986 р.) територіях України, де рівень територіального забруднення ¹³⁷Cs коливається від 5 до 30 Кi/км². У Києві, який також належить до забруднених радіонуклідами територій, рівень забруднення ¹³⁷Cs варіює від 0,5 до 5 Кi/км². Серед мешканців найбільш забруднених територій величина очікуваної (ретроспективно прогнозованої) дози, накопичуваної протягом усього життя, становила 80-400 мЗв (відповідно до дозиметричної паспортизації 2008 р.). З метою діагностики патологічного процесу гістологічні зрізи завтовшки 4-6 мкм забарвлювалися гематоксиліном, еозином та пікрофуксином за Ван-Гізоном. Також проводились імуногістохімічні дослідження експресії протеїнів генів – регуляторів клітинного циклу, апоптозу р53, р63, р27Кір1, р16INK4a, Всl‑2 та маркера проліферації Кі‑67. На особливу увагу заслуговує імуногістохімічне дослідження експресії протеїну γ-Н2АХ – чутливого маркера дволанцюгових розривів ДНК. Відомо, що під впливом навіть малих доз іонізуючого опромінення, реактивних кисневих радикалів (ROS) руйнується ДНК із формуванням розривів її комплементарних ланцюгів (double-strand break – DSB), що супроводжується фосфориляцією гістону Н2АХ, який перетворюється в γ-Н2АХ. Саме він і є найбільш раннім та чутливим маркером пошкодження ДНК, а також відіграє важливу роль у її репарації. Іншим важливим маркером оксидативного стресу, який також спричиняє пошкодження ДНК, особливо за умов запалення, γ-опромінення та деяких хімічних канцерогенів, що супроводжується біосинтезом оксиду азоту (NO), є індуцибельна NO-синтаза (iNOS) – фермент, який каталізує реакції синтезу пероксинітриту, здатного індукувати дволанцюгові розриви ДНК та мутагенез. Імуногістохімічні дослідження експресії протеїнів р53, р63, Кі‑67, р27Кір1, р16INK4a, Всl‑2, γ-Н2АХ та iNOS проводились із застосуванням стандартного авідин-біотинового пероксидазного комплексу (АВС) на базі Лабораторії медицини та біології пухлин Лундського університету м. Мальмо (Швеція). Результати і обговорення Порівняльне гістологічне та імуногістохімічне дослідження передміхурової залози у хворих на ДГПЗ 1-ї та 2-ї груп виявило достовірно вищу розповсюдженість хронічного, але дуже специфічного простатиту у хворих, які мешкали в забруднених радіонуклідами регіонах країни (р<0,001), що залишався, як правило, асимптоматичним і виявлявся лише при гістологічному дослідженні. Так, у 2-ї групі на фоні ДГПЗ при всіх її гістологічних формах строма в переважної більшості хворих (75%) була деформована через значні склеротичні зміни та набувала фуксинофільного вигляду при фарбуванні за Ван-Гізоном; колагенові волокна немов замуровували гладком’язові елементи, які у свою чергу подекуди зникали і заміщувалися фуксинофільною сполучною тканиною, серед якої виявлялися групи атрофічних ацинусів. Особливої деформації в стромі зазнавали артеріальні судини, які характеризувалися значним потовщенням стінок та звуженням просвіту. Часто траплялися новоутворені дилатовані судини, заповнені еритроцитами, із великим, часто неправильної форми просвітом, а також ділянки крововиливів різних розмірів – від мікро- до великих. Ознаки хронічного помірного вогнищевого запалення спостерігалися у 58 (64%) із 90 хворих 2-ї групи порівняно із 16 (53%) з 30 хворих на ДГПЗ 1-ї групи. Запальні лімфоцитарні інфільтрати виявлялися переважно периваскулярно у стромі передміхурової залози. Сполучна тканина характеризувалася високою ядерною експресією протеїну γ-Н2АХ у лейоміоцитах, фібробластах, лімфоцитах та ендотеліальних клітинах. Але найголовнішою відмітністю були диспластичні зміни у вигляді численних вогнищ проліферативної запальної атрофії (ПЗА), виявлені у 36 (43,34%) з 90 хворих, у яких ДГПЗ поєднувалась із хронічним простатитом. Їхня кількість достовірно перевищувала чисельність вогнищ ПЗА у хворих 1-ї групи (26%). ПЗА спостерігалася у вигляді поодиноких, але частіше множинних вогнищ дрібних або значних за розміром ацинарних структур, нерідко сплющеної форми із щілиноподібним просвітом, іноді відокремлених склерозованою стромою з лімфоїдною інфільтрацією від оточуючої гіперплазованої тканини. Епітеліоцити в них мали еозинофільну звужену цитоплазму, мономорфні, округлі, рівномірно забарвлені, але найчастіше гіперхромні ядра, у яких зрідка виявлялися ядерця. Серед них також траплялися залози із зовсім атрофічним, подібним до ендотеліальних клітин, епітелієм. Оточуюча залози строма була представлена переважно фіброзними тяжами із склерозованими з потовщеними стінками та звуженим просвітом кровоносними судинами. Важливим у прогностичному значенні була наявність у хворих 2-ї групи (у 24,45 з 43,34%) великої кількості множинних вогнищ ПЗА з виразною атипією проліферативних клітин, що демонстрували значно збільшені в розмірі, поліморфні, гіперхромні ядра із двома та іноді більше поліморфними ядерцями. Треба зазначити, що у хворих на ДГПЗ 1-ї групи вогнища ПЗА з клітинною атипією були знайдені лише в 6% випадках. Окрім ПЗА, у 41 (45,56%) із 90 хворих 2-ї групи достовірно частіше, ніж у контрольній групі, на фоні ДГПЗ траплялися вогнища базальноклітинної гіперплазії (БКГ) у вигляді внутрішньоацинарної проліферації базальних клітин веретеноподібної форми із сплющеним ядром та бідною слабоеозинофільною цитоплазмою. Вогнища БКГ були множинними, без чітких меж з оточуючою гіперплазованою тканиною. У деяких маленьких залозах проліферативні базальні клітини облітерували їхній просвіт. На особливу увагу заслуговували 15 (16,67%) випадків БКГ у 90 хворих, які характеризувалися різною за вираженістю (від слабкої до значної) ядерною атипією. При цьому ядра базальних клітин, особливо в компартментах, прилеглих до базальної мембрани ацинусів, були поліморфними, гіперхромними і часто втрачали типову рядність. Дуже важливо підкреслити, що у хворих на ДГПЗ, які мешкали в забруднених регіонах України та в м. Києві, вогнища ПЗА та БКГ, особливо з клітинною атипією, що найчастіше розвивалися на фоні вищезгаданого специфічного хронічного простатиту, у порівнянні з аналогічними вогнищами 1-ї групи відзначалися найвищими рівнями ядерної експресії протеїнів р53, Ki‑67, γ-Н2АХ (особливо базальних клітин) та мембранної і цитоплазматичної експресії Bcl‑2, що супроводжувалося найзначнішим зниженням ядерної експресії p16INK4a, p63 та p27Kip1 (р<0,05). Треба зауважити, що виявлення в периферійній крові та у тканинах людини γ-Н2АХ останніми роками застосовується як маркер пошкоджень ДНК, індукованих саме малими дозами іонізуючого опромінення (γ-Н2АХ користуються як «біодозиметром» для виявлення радіаційних пошкоджень). Однак існують повідомлення, що, окрім іонізуючого опромінення, ROS, що спричиняють пошкодження ДНК, можуть утворюватися у відповідь на такі ендогенні чинники, як хронічне запалення, що також розвивається внаслідок дії іонізуючого опромінення. iNOS – один із ключових ферментів, що є біомаркером оксидативного стресу, асоційованого з хронічним запаленням. Продукція NO, як відомо, призводить до мутагенного ефекту, стимулює ангіогенез та виступає промотором канцерогенезу. Одержані нами результати імуногістохімічного дослідження γ-Н2АХ та iNOS у тканині передміхурових залоз хворих на ДГПЗ, що впродовж багатьох років мешкали на забруднених радіонуклідами територіях країни, вперше довели високий рівень пошкоджень ДНК у вигляді дволанцюгових розривів, з «таргетною» локалізацією на базальних клітинах ацинусів. Але найвища ядерна експресія γ-Н2АХ та, меншою мірою, цитоплазматична експресія iNOS була визначена у вогнищах ПЗА, базальноклітинної гіперплазії та простої фокальної атрофії, що дозволяє, спираючись на останні публікації, розцінювати такі зміни, як дійсно викликані хронічним довгостроково діючим іонізуючим опроміненням, що, ймовірно, призвело до розвитку в таких вогнищах ендогенної геномної нестабільності. Схожі зміни було виявлено раніше при дослідженні сечового міхура людей, які підпадали під хронічний вплив малих доз радіації, що пізніше отримали назву «чорнобильський цистит». Таким чином, хронічне запалення, що виявлялося в пацієнтів з ДГПЗ 2-ї групи, при гістологічному дослідженні було досить специфічним; відзначалося передусім значними склеротичними змінами строми, яка характеризувалася високою експресією γ-Н2АХ у лейоміоцитах, фібробластах, лімфоцитах, ендотеліальних клітинах, з виразною дилатацією судин, часто з потовщеними склерозованими стінками, незначною лімфоцитарною, переважно периваскулярною, інфільтрацією, а також розвитком проліферативних диспластичних змін у вигляді вогнищ часто атипової ПЗА, базальноклітинної гіперплазії та фокальної атрофії багатьох ацинусів із значними порушеннями регуляції процесів клітинного циклу, апоптозу та проліферації. Все це дозволило нам називати таку форму простатиту хронічним атиповим проліферативним простатитом. Висновки 1. В умовах хронічного довгострокового впливу малих доз іонізуючого опромінення на фоні ДГПЗ достовірно зростає експресія біомаркерів пошкодженої ДНК та оксидативного стресу – γ-Н2АХ та iNOS – у стромі та базальних клітинах ацинусів. 2. Встановлені гістологічні й імуногістохімічні особливості специфічної форми хронічного простатиту, що розвивається в людей в умовах хронічного довгострокового впливу малих доз іонізуючого опромінення, було названо хронічним атиповим проліферативним простатитом. Виявлена гістологічна форма простатиту характеризується незначною лімфоцитарною інфільтрацією, виразними склеротичними змінами строми органу та кровоносних судин, їхньою дилатацією, розвитком проліферативних диспластичних змін та фокальною атрофією багатьох ацинусів. 3. Доведено, що в умовах хронічного довгострокового впливу малих доз іонізуючого опромінення на фоні ДГПЗ, асоційованої із хронічним атиповим проліферативним простатитом, достовірно зростає (порівняно з контрольною групою хворих) розповсюдженість диспластичних змін. До них передусім треба відносити вогнища ПЗА та базальноклітинної гіперплазії із значними порушеннями процесів регуляції клітинного циклу, апоптозу та активацією процесів проліферації, що трансформуються в передракові стани. Виявлені зміни обумовлюють правомірність виділення таких хворих у групу підвищеного ризику щодо виникнення інвазивного раку передміхурової залози з подальшим диспансерним доглядом. Cписок літератури знаходиться в редакції.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

18.04.2024 Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Програма «Доступні ліки» в Україні

Реімбурсація – це повне або часткове відшкодування аптечним закладам вартості лікарських засобів або медичних виробів, що були відпущені пацієнту на підставі рецепта, за рахунок коштів програми державних гарантій медичного обслуговування населення. Серед громадськості програма реімбурсації відома як програма «Доступні ліки». Вона робить для українців лікування хронічних захворювань доступнішим....

18.04.2024 Алергія та імунологія Пульмонологія та оториноларингологія Ефективність і безпека підвищення дозування антигістамінних препаратів ІІ покоління в лікуванні неконтрольованої хронічної спонтанної кропив’янки

Хронічна кропив’янка (ХК) – це патологія, яка характеризується рецидивними нестійкими висипаннями з/без ангіоневротичного набряку, які виникають мало не щодня впродовж більш як 6 тиж [1]. Розрізняють два варіанти ХК – хронічна індукована кропив’янка (ХІК), або фізична кропив’янка, зумовлена певними фізичними подразниками, такими як тиск, тепло або холод, і більш поширена хронічна спонтанна кропив’янка (ХСК), яка розвивається у 80-90% випадків і характеризується відсутністю відомих екзогенних чинників і причин [2]. На це захворювання страждає від 0,5 до 1% населення світу, переважно особи жіночої статі [3]. Повторні симптоми часто призводять до порушень сну та чинять виражений негативний вплив на якість життя (QoL) [4]. ...

18.04.2024 Гастроентерологія Можливості терапевтичної корекції метаболічноасоційованої жирової хвороби печінки: фокус на комбінацію адеметіоніну та глутатіону

Метаболічноасоційована жирова хвороба печінки (МАЖХП) є однією з найактуальніших проблем сучасної гепатології та внутрішньої медицини в цілому. Стрімке зростання поширеності ожиріння та цукрового діабету (ЦД) 2 типу в популяції призвело до істотного збільшення кількості хворих на МАЖХП, яка охоплює спектр патологічних станів від неускладненого стеатозу до алкогольної хвороби печінки та цирозу, що розвиваються на тлі надлишкового нагромадження ліпідів у гепатоцитах. ...

18.04.2024 Гастроентерологія Маастрихтський консенсус VI щодо лікування інфекції Helicobacter pylori: фокус на стандартну потрійну терапію

Інфекція Helicobacter pylori (H. pylori) офіційно визнана інфекційним захворюванням і включена до Міжнародної класифікації хвороб (МКХ) 11-го перегляду, тому рекомендовано лікувати всіх інфікованих пацієнтів. Проте, зважаючи на широкий спектр клінічних проявів, пов’язаних із гастритом, викликаним H. pylori, лишаються специфічні проблеми, які потребують регулярного перегляду для оптимізації лікування. ...