5 лютого, 2017

Полипрагмазия, полифармация, полифармакотерапия, фармакомания – названия разные, а проблема одна...

Желание принимать лекарства – вероятно, самая характерная черта,
которая отличает человека от животного.
Сэр Уильям Ослер

Современный фармацевтический рынок характеризуется разнообразием и изобилием лекарственных препаратов (ЛП), большинство из которых предназначено не для лечения пациента в целом, а для терапии каждого заболевания или даже симптома. Более того, понятие монотерапии уже вытеснено из повседневной практики и сознания не только врача, но и больного. Сегодня лечение даже отдельного нарушения самочувствия проводится с использованием нескольких препаратов, что ярко иллюстрирует актуальность проблемы полипрагмазии.

Именно эту тему мы затронули в беседе с заведующим кафедрой клинической фармакологии и клинической фармации Национального фармацевтического университета (г. Харьков), доктором медицинских наук, профессором Игорем Альбертовичем Зупанцом.

И.А. Зупанец

– Риски одновременного назначения множества ЛП хорошо известны и регулярно озвучиваются в медицинской прессе. В чем причина того, что проблема полипрагмазии не только не теряет своей актуальности, но и, образно говоря, «наращивает обороты»?

– Сегодня врач, демонстрируя/подтверждая свою компетентность, считает необходимым назначить одновременно несколько ЛП, в том числе надеясь ускорить выздоровление в случае острых заболеваний или сократить сроки обострения при хроническом. Провизор в аптеке (по тем же причинам, но в дополнение к этому еще и желая «выполнить план») при отпуске безрецептурных средств «выдает» посетителю список ЛП, которые можно приобрести для лечения какого-либо симптома (ринит, лихорадка, головная боль).

В свою очередь, пациент/посетитель аптеки не только верит в «волшебную силу» таблетки, но и владеет достаточными знаниями в области применения ЛП (реклама на телевидении, личный опыт применения, советы знакомых и др.), не хочет «терпеть неудобства», вызванные заболеванием (ринит, кашель и т.д.), и пытается воздействовать на каждый из них по отдельности. Кроме того, не исключен прием БАДов или витаминов, оральных контрацептивов, о которых больные попросту забывают упомянуть.

– Полипрагмазия, полифармация, полифармакотерапия… Насколько значимы расхождения между перечисленными терминами и существует ли четкая грань, разделяющая рациональные и избыточные назначения?

– По этому поводу в последнее время бытует грустная шутка: «Несмотря на предпринятое лечение пациент выздоровел». Сколько же нужно/можно назначать ЛП одновременно? Это сложный вопрос, и на него не существует однозначного ответа.

Полипрагмазия (роlу – много, pragma – предмет, вещь; синоним – политерапия, избыточное лечение) – избыточность использования всех медицинских назначений. Хочу обратить особое внимание на тот факт, что под медицинским назначением нужно понимать не только применение ЛП, но и чрезмерное проведение других медицинских вмешательств – диагностических исследований (благодаря развитию методов инструментальной и лабораторной диагностики за последнее десятилетие этим «грешат» многие врачи), физиотерапевтических процедур, оперативных вмешательств и др.

Понятие «полипрагмазия» включает термин «полифармация», или «полифармакотерапия», – одновременное назначение нескольких ЛП.

…когда я вижу рецепт, содержащий пропись трех и более лекарств, я думаю:
какая темная сила заключена в нем.

И.П. Павлов

Термин «фармакомания» (pharmakon – лекарство, mania – страсть) – необоснованное стремление к приему ЛП – употребляется в двух значениях:

неадекватное стремление больного к употреблению различных ЛП или к приему определенного средства;
массовое употребление населением ЛП (в основном транквилизаторов и снотворных).

Некоторые авторы определяют этот термин как «склонность к потреблению ЛП без настоятельной необходимости; лекарствомания».

Таким образом, сегодня мы имеем большое количество терминов, а проблему, связанную с ними, – одну.

– Каковы последствия бесконтрольного приема ЛП? Созвучна ли ситуация в Украине с таковой в мире?

– Прибегая к полипрагмазии, специалисты стремятся не только уменьшить сроки выздоровления, увеличить эффективность терапии, но и предотвратить все возможные осложнения. Назначая комбинацию из нескольких препаратов, врач не в полной мере принимает во внимание все аспекты их фармакологического (фармацевтического, фармакодинамического, фармакокинетического) взаимодействия. Тем не менее именно указанный фактор играет одну из ключевых ролей в исходе терапии. Установлено, что на фоне одновременного использования 2-3 ЛП лекарственные взаимодействия возникают у 6% больных, при применении 5 средств их частота увеличивается до 50%, а у пациентов-«счастливчиков», получающих ≥10 медикаментов, практически гарантированно развиваются межлекарственные реакции. Поскольку в организме одновременно протекают тысячи разнообразных биохимических процессов, интенсивность которых у каждого человека отличается в зависимости от генетической индивидуальности, особенностей питания, приема ЛП, влияния факторов окружающей среды (температуры, ионизирующего излучения и др.), предсказать характер лекарственных взаимодействий невозможно.

В США человек старше 65 лет в среднем получает 10,7 новых и возобновляемых рецептов в год. В Великобритании при исследовании репрезентативной выборки людей в возрасте ≥65 лет выяснилось, что 70% получали ЛП, на одного человека приходилось приблизительно 2,8 средства. При этом каждое третье назначение было признано «фармакологически небесспорным». В Италии 40% лиц старше 70 лет ежедневно принимают 4-6 ЛП, а 12% получают >9 медикаментов одновременно.

В одном из исследований было продемонстрировано, что среднее количество препаратов, используемых больными (как рекомендованных докторами, так и «назначенных» самостоятельно), составляет 10,5, при этом в 96% случаев врачи не знали точно, что принимают их пациенты.

Количество назначаемых ЛП зависит не столько от тяжести состояния и наличия сопутствующих заболеваний, сколько от фактора «перестраховки» врача и самого пациента. То есть психологические мотивы в назначении ЛП преобладают над реальной необходимостью.

Чем это чревато? Статистические данные последних лет показывают, что в медицинские учреждения США ежегодно госпитализируют около 32 млн больных. Установлено, что более чем в 1,5 млн случаев причина госпитализации не ассоциировалась непосредственно с заболеванием, а заключалась в возникновении различных проблем вследствие приема ЛП. Высказывается мнение, что в больницах США от осложнений фармакотерапии ежегодно умирают около 30 тыс. человек.

Одним из моих самых ярких воспоминаний о медицинском институте в Шотландии было обучение основам фармакотерапии. Раз за разом в больницу поступали пожилые люди в ужасно тяжелом состоянии. Несчастные студенты-медики, которых посылали обследовать этих дряхлых стариков, возвращались в полном недоумении, так как симптоматическая картина этих пациентов не подходила ни к одному описанию болезней в наших учебниках... Спустя несколько дней эти люди, которых привозили в больницу в таком ужасном виде, покидали ее самостоятельно вполне здоровыми. За время их пребывания произошло только одно: им отменили все лекарства и повторно назначили только те, которые были признаны абсолютно необходимыми. Этих людей отравляло сочетанное действие и взаимодействия четырех, шести или даже девяти препаратов, которые они глотали.

Др. Норман Сван
[Norman Swan],
продюсер и ведущий программы The Health Report на радиоканале ABC в Австралии

Полипрагмазия и ее последствия напрямую связаны с проблемой взаимодействия ЛП – количественного или качественного изменения эффектов, вызываемых ЛП, при одновременном или последовательном применении двух и более средств.

Комбинации ЛП могут быть:

рациональными;
нерациональными;
потенциально опасными(!).

Рациональной комбинацию ЛС считают в том случае, если наблюдается повышение эффективности и/или улучшения профиля безопасности терапии. Нерациональной называют комбинацию ЛП, на фоне использования которой уменьшается фармакологический эффект одного/нескольких медикаментов.

Потенциально опасная комбинация ЛП угрожает жизни пациента, приводит к развитию серьезных побочных эффектов и т.д.

Каждое непоказанное лекарство противопоказано.

Е.М. Тареев

– Перечислите, пожалуйста, ключевые факторы риска возникновения неблагоприятных последствий взаимодействия ЛП и отягощающие состояния.

– К этому предрасполагают целый ряд факторов:

полипрагмазия;
«крайний» возраст (наиболее уязвимые категории – дети, особенно грудного возраста, пожилые люди; риск развития побочных эффектов и даже смертельных исходов от «лекарственной перегрузки» у людей пожилого возраста в 3-7 раз выше, чем у молодых пациентов. К примеру, исследования с участием пожилых пациентов показали, что дигидропиридиновые антагонисты кальция (нифедипин, амлодипин) вызывают у них более выраженное снижение артериального давления по сравнению с молодыми людьми, что связано со сниженной способностью к компенсаторным реакциям);
использование ЛП с небольшим терапевтическим диапазоном;
фармакогенетика (полиморфизм генов, ответственных за метаболизм ЛП);
полиморбидность (наличие нескольких заболеваний в различных фазах и стадиях), сопряженная с необходимостью назначения ЛП не только разных фармакологических, но и разных фармакотерапевтических групп.

Есть больные,
которым нельзя помочь,
но нет таких больных,
которым нельзя навредить.

E.C. Lambert

Предпосылками к полипрагмазии признаны наличие нескольких заболеваний (артериальная гипертензия (АГ) и хроническая сердечная недостаточность (ХСН), сахарный диабет и АГ, бронхиальная астма и эмфизема легких и др.); недостаточная безопасность или неэффективность монотерапии, например, при тяжелом инфекционном процессе, ХСН, АГ (доказано, что только у 25-30% пациентов с АГ с невысоким артериальным давлением эффективна монотерапия, при приеме 2 препаратов адекватный контроль достигается в 70% случаев, 3 ЛП – в 90% случаев) и др.; прием ЛП на усмотрение самого пациента в рамках самолечения (безответственного самолечения) по совету друзей, знакомых, под влиянием рекламы и др.

Наличие у пожилого больного множественной патологии, мозаичности и стертости клинических проявлений, сложное и причудливое сплетение жалоб, симптомов и синдромов, обусловленных клиническими проявлениями процессов старения, хронических заболеваний и лекарственных воздействий, делают лечение процессом творческим, при котором наилучшее решение возможно только благодаря мышлению врача.

А. Верткин
«Старение. Профессиональный врачебный подход»

Многие пациенты являются постоянными потребителями широко рекламируемых ЛП и биологически активных добавок. Кроме того, иногда больной способен спровоцировать лекарственную полипрагмазию, попросту не уведомив лечащего врача о том, чем он дополнил его назначения. Также свой «посильный вклад» в проблему полифармации вносят аптечные работники (провизоры, фармацевты).

Все вышеперечисленное обусловливает высокую вероятность взаимодействия лекарств друг с другом, приводящего к изменению выраженности и характера основного фармакологического эффекта, его продолжительности, а также к усилению или ослаблению побочных и токсических реакций.

По имеющимся данным, около 50% побочных реакций на медикаментозную терапию являются следствием взаимодействия ЛП; с ним также связано приблизительно 30% летальных исходов в результате побочных реакций.

– Какие виды взаимодействия лекарственных средств являются наиболее распространенными и опасными? Что в первую очередь следует принимать во внимание лечащему врачу?

– Взаимодействие ЛП обычно подразделяют на:

фармакологическое (основано на изменении фармакокинетики и фармакодинамики ЛП, их химическом и физико-химическом взаимодействии в средах организма);
фармацевтическое, или физико-химическое (возможно при изготовлении, хранении, введении ЛП).

Все есть лекарство
и все есть яд – все дело в дозе.

Парацельс

Фармакокинетический тип взаимодействия ЛП проявляется на этапе всасывания лекарственного вещества, которое может изменяться по разным причинам.

Так, в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) возможны связывание веществ энтеросорбентами (активированным углем, белой глиной) или ионообменными смолами (холестирамин), образование неактивных хелатных соединений или комплексонов (по такому принципу взаимодействуют антибиотики группы тетрациклина с ионами железа, кальция и магния). Все эти реакции препятствуют всасыванию ЛП и уменьшают выраженность их фармакологических эффектов.

Для всасывания ряда веществ большое значение имеет pH среды: даже незначительно изменяя pH в желудке и кишечнике, можно существенно повлиять на скорость и полноту абсорбции слабокислых и слабощелочных соединений. Изменение перистальтики ЖКТ также сказывается на всасывании веществ. Например, повышение холиномиметиками перистальтики кишечника снижает всасывание дигоксина. Кроме того, известны примеры взаимодействия веществ на этапе их транспорта через слизистую оболочку кишечника. Все больше внимания уделяется роли транспортных белков в распределении ЛП и достижении клинического эффекта. Лучше всего изучены свойства Р-гликопротеина, который транспортирует множество структурно различных препаратов. Он расположен на поверхности эпителиальных клеток тонкой кишки, мембране желчных канальцев печени, проксимальных канальцах почек и эпителиальных клетках, входящих в состав гематоэнцефалического и гематотестикулярного барьеров. Р-гликопротеин влияет на распределение ЛП за счет ограничения их абсорбции в кишечнике, облегчая выделение путем секреции с желчью и мочой и уменьшая их проникновение в головной мозг и яички.

Следующий этап фармакокинетики – распределение действующего вещества в тканях и жидкостях организма и его связывание с белками плазмы крови. На этом этапе одни препараты, которые более активно связываются с белками, будут вытеснять другие из комплекса с этими белками (ацетилсалициловая кислота, сульфаниламиды и др.). Нестероидные противовоспалительные средства (НПВП) повышают риск развития кровотечений при приеме антикоагулянтов. Это особенно опасно для препаратов с небольшой широтой терапевтического действия, у которых даже незначительное увеличение активной (не связанной с белками) фракции приводит к увеличению вероятности развития токсических эффектов (антикоагулянты, антигипертензивные агенты, сердечные гликозиды и ряд других ЛП).

Некоторые лекарственные вещества способны взаимодействовать на этапе биотрансформации молекулы. Основой процессов метаболизма является окисление, зависимое от присутствия НАДФН+ и гемсодержащего белка – цитохрома Р450. Всего идентифицировано более 50 человеческих цитохромов; ключевую роль в метаболизме ЛП играют несколько из них. Например, при участии фермента системы цитохрома Р450 CYP3A4 трансформируется (по крайней мере, частично) около 60% окисляемых ЛП. CYP3A4 задействован в метаболизме ловастатина, симвастатина и аторвастатина. В связи с тем, что ловастатин и симвастатин имеют исходно очень низкую пероральную биодоступность (5%), у этих средств наблюдается значительное (в 10-20 раз) повышение плазменной концентрации при совместном использовании амиодарона, дилтиазема, эритромицина и некоторых других ЛП, ингибирующих CYP3A4. У аторвастатина биодоступность более высокая, его концентрация при применении ингибиторов CYP3A4 увеличивается в 2-4 раза. В противоположность этим ЛП правастатин только в небольшой степени трансформируется посредством CYP3A4, а флувастатин метаболизируется CYP2C9 и может рассматриваться как альтернатива у пациентов, получающих ингибиторы CYP3A4.

Классическими представителями индукторов микросомальных ферментов печени считаются фенобарбитал, дифенин, которые при совместном приеме с другими ЛП ускоряют их биотрансформацию, что может привести к снижению выраженности и продолжительности эффекта последних.

Экскреция лекарственных веществ при их комбинированном применении также существенно нарушается. Изменяя pH первичной мочи, можно повысить или понизить степень ионизации вещества. Принципиально важно, что при взаимодействии лекарственных веществ их фармакокинетика способна меняться на нескольких этапах одновременно.

Фармакодинамический тип взаимодействия может проявляться синергизмом и антагонизмом ЛП. Синергизм реализуется в виде простого суммирования или потенцирования терапевтической результативности. Суммарный эффект наблюдается при простом сложении эффектов каждого из компонентов. Если при введении двух ЛП общий эффект превышает сумму таковых каждого из них, это свидетельствует о потенцировании. Синергизм может быть прямым (если оба соединения действуют на один субстрат) и косвенным (при разных точках приложения).

Конечным результатом фармакодинамического синергизма считается повышение эффективности и/или безопасности терапии. Так, комбинация ингаляционных глюкокортикоидов и β₂-адреномиметиков усиливает бронходилатацию. Установлено, что амброксол способствует возрастанию концентрации антибиотиков разных групп в альвеолах и слизистой оболочке бронхов, что улучшает эффективность антибактериальной терапии.

Примером оптимизации профиля безопасности служит классический тандем ингибиторов протонной помпы (омепразол, пантопразол и др.) и НПВП; такое сочетание уменьшает риск возникновения НПВП-гастропатии.

Также возможно снижение эффективности терапии. Например, одновременный прием антигипертензивных препаратов и НПВП приводит к подавлению антигипертензивного эффекта (НПВП задерживают натрий и жидкость, снижают почечный кровоток и др., что провоцирует повышение уровня артериального давления).

Примером ухудшения безопасности лечения служит угнетение проводящей системы сердца при одновременном применении антагонистов кальция, в частности производного фенилалкиламина верапамила, и β-адреноблокаторов. Такая комбинация также увеличивает риск развития сердечной недостаточности, поскольку оба ЛП реализуют отрицательный инотропный эффект.

Способность одного вещества в той или иной степени уменьшать влияние другого называют антагонизмом. По аналогии с синергизмом он может быть прямым и косвенным. Классические примеры прямого антагонизма – применение β-адреномиметиков при передозировке β-адреноблокаторов; нейтрализация действия варфарина викасолом.

Фармацевтическое взаимодействие (физико-химические реакции), как правило, наблюдается при смешивании разных ЛП в одном шприце и/или инфузионной системе. Так, например, при смешивании витамина В₁₂ и аскорбиновой кислоты происходит разрушение последней ионами кобальта, при взаимодействии гепарина и гентамицина наблюдается образование осадка. Поэтому все ЛП, предназначенные для парентерального применения, должны вводиться отдельно; категорически не допускается смешивание нескольких ЛП!

И это только часть проблемы, верхушка айсберга. Ведь нередки взаимодействия медикаментов с пищей, алкоголем (хотя при назначении ЛП в сознании врача даже не возникает мысль, что пациент будет употреблять алкоголь!) и др.

– Каким образом можно (и можно ли вообще) предотвратить полипрагмазию?

– Надеюсь, в какой-то мере решить проблему клиницистам поможет выполнение нескольких простых советов:

помнить о проблеме полипрагмазии и риске осложнений(!);
повышать квалификацию, в том числе по взаимодействию ЛП («Обучение не на всю жизнь, а через всю жизнь»), тщательно изучать инструкцию по медицинскому применению ЛП, особенно раздел «Взаимодействие с препаратами других групп»;
не допускать использования ЛП при отсутствии соответствующих показаний;
назначая ЛП, следует узнать, какие еще средства принимает пациент (по совету другого врача);
при рекомендации нового ЛП пересмотреть список ЛП, предписанных ранее;
особое внимание уделять детям, пожилым, беременным, лицам с патологией печени и почек.

Поменьше лекарств: только то, что совершенно необходимо.

Б.Е. Вотчал

– «Нет пророка в своем отечестве» – не просто известная крылатая фраза, а показательный пример украинских реалий: часто, говоря о проблеме, мы основываемся на статьях зарубежных авторов, оперируем показателями мировой статистики, забывая об отечественных научных работах. Доступны ли в настоящий момент данные украинских ученых, отражающие масштаб проблемы полипрагмазии в нашей стране?

– В 2015 г. сотрудники кафедры клинической фармакологии и клинической фармации Национального фармацевтического университета начали пилотный проект по клинико-фармацевтическому анализу медицинских карт стационарного больного одной из университетских клиник г. Харькова. В рабочую группу вошли терапевты, клинические фармакологи, фармацевты, клинические провизоры.

На первом этапе работы было проанализировано 20 медицинских карт стационарного больного и листов врачебных назначений к ним. Анализ проводили в соответствии с разработанными критериями:

наличие полипрагмазии;
рациональность назначений (включая соответствие показаниям/противопоказаниям);
взаимодействие назначенных ЛП (нерациональная комбинация / несовместимость);
оценка дозировки/режима введения ЛП, в том числе с учетом индивидуальных особенностей (возраст, тяжесть состояния, осложнения);
эффективность методов контроля безопасности проводимой терапии и др.

Полученные результаты были прогнозируемыми и в то же время оказались неожиданными: полипрагмазия наблюдалась в 100%(!) случаев. В 30% случаев одновременно были назначены 12-14 препаратов, в 5% – 17(!) лекарственных средств. В 4 случаях использовались «устаревшие» медикаменты (раунатин, резерпин/непрессол); в 3 – средства, дублирующие друг друга (диклофенак и ибупрофен; пропранолол и атенолол), в 4 – ЛП при наличии у больного противопоказаний к ним; в 15 случаях 1-4 ЛП были назначены необоснованно (при отсутствии показаний). В 11 случаях применялись нерациональные комбинации ЛП (фармакодинамический синергизм, фармакокинетический антагонизм), которые привели/могли привести к повышению риска возникновения побочных реакций (геморрагический синдром, экстрапирамидные расстройства, угнетение центральной нервной системы и др.). Зарегистрированы нарушения дозирования и кратности назначения ЛП – по 2 эпизода.

Начинающий врач выписывает по двадцать лекарств
для каждой болезни;
опытный – одно лекарство
на двадцать болезней.

Уильям Ослер

По результатам пилотного проекта было проведено рабочее совещание с врачами, руководством клиники, в рамках которого мы не только представили полученные данные, но привлекли внимание к полипрагмазии. Несмотря на то что у нас существовали некоторые опасения касательно скептического отношения к данной работе, наоборот, удалось получить положительную обратную связь: коллеги благодарили нас за актуализацию проблемы, за, так сказать, объективный «взгляд со стороны».

Врачебные ошибки – явление, распространенное во всех странах мира, включая государства с высоким уровнем оказания медицинской помощи. Например, в США врачебные ошибки занимают 5-ю позицию в структуре причин летальных исходов. От их последствий ежегодно страдают 100 тыс. американцев.

В Германии (по данным соответствующих исследований) состояние 11% пациентов ухудшается вследствие неправильного назначения ЛП, в 8% случаев медицинские ошибки приводят к летальному исходу.

К сожалению, полной и объективной статистики по количеству врачебных ошибок в Украине нет. Ожидается, что после внедрения страховой медицины появятся как актуальные данные по данной теме, так и меры наказания (судебные иски, уголовная ответственность, штрафные санкции).

Мы планируем продолжать активный научный поиск в указанном направлении; в качестве следующего шага запланирована оценка рациональности использования различных лекарственных форм: если верить статистическим данным, Украина находится в числе стран, где необоснованно часто используется парентеральный путь введения ЛП.

Представленная тема является очень объемной и крайне важной и для практического врача, и для фармацевта. Знание основных механизмов взаимодействия ЛП, учет факторов риска опасных межлекарственных реакций, а также четко отлаженная система информирования о клинически значимых эпизодах позволяют повысить эффективность и безопасность проводимой фармакотерапии.

Подготовили

Ольга Радучич и Наталия Безуглая