21 квітня, 2017
Фолієва кислота: що нового? Фетальні, акушерські та віддалені ризики і користь
Взаємозв’язок між прийомом фолієвої кислоти (ФК) перед зачаттям і/або під час вагітності та результатами вагітності був предметом вивчення у численних дослідженнях. Глобальною рекомендацією є призначення ФК у дозі принаймні 0,4 мг/добу всім жінкам репродуктивного віку і 4-5 мг жінкам із високим ризиком. Наявні докази свідчать, що ФК може знижувати ризик не лише дефектів нервової трубки (ДНТ), а й інших негативних результатів вагітності, таких як епілептичні розлади, прееклампсія, анемія, затримка росту плода й аутизм. У цьому огляді наведено міжнародні та національні рекомендації з дозування ФК під час вагітності, переваги прийому ФК стосовно попередження різноманітних ускладнень вагітності й потенційні ризики такого прийому.
Фолієва кислота і дефекти нервової трубки
Дефекти нервової трубки – вроджені аномалії головного мозку та хребта, які асоціюються з високими показниками захворюваності і смертності. У США щороку реєструється близько 3000 вагітностей із ДНТ. Третина цих вагітностей переривається спонтанно або заплановано.
Молекулярні потреби для закриття нервової трубки є комплексними. Розвиток нервової системи починається на ранніх стадіях ембріогенезу (на 6-му тижні вагітності), коли більшість жінок іще не знають, що вагітні. Крім того, 50% вагітностей у США є незапланованими.
Фолієва кислота – водорозчинний вітамін (В9), необхідний для закриття нервової трубки через його вплив на проліферацію клітин. Це ессенціальний кофактор фолат-опосередкованого одновуглецевого метаболізму й епігенетичної регуляції транскрипції генів, які контролюють закриття нервової трубки.
Захисний ефект ФК є високим у разі преконцепційного прийому, починаючи з 1 міс перед зачаттям і до кінця I триместру. Жінки репродуктивного віку можуть отримувати користь від дієти, багатої на фолати, проте однієї дієти недостатньо для підвищення сироваткового рівня фолатів, тому необхідно призначати препарати ФК.
Згідно з результатами рандомізованого подвійного сліпого контрольованого дослідження, проведеного 1991 року у Великій Британії за участю 1195 вагітних, преконцепційний прийом ФК знижував ризик розвитку ДНТ на 72%. 1992 року Служба охорони здоров’я США (PHS) рекомендувала всім жінкам, які здатні завагітніти, приймати 400 мкг ФК щоденно для профілактики ДНТ.
Дослідження показали, що дієти американок репродуктивного віку не містять продуктів, багатих на ФК, і надходження ФК з їжею в цій групі є недостатнім. На цій підставі 1998 року було впроваджено обов’язкову фортифікацію зернових продуктів 140 мкг ФК на 100 г продукту. У перші роки після впровадження було зафіксовано значне зниження частоти ДНТ. Центри з контролю і профілактики захворювань США (CDC) повідомили про зниження частоти spina bifida і аненцефалії на 21-35%.
Крім того, 2007 року на підставі даних дослідження NHANES за 1999-2004 рр. CDC повідомили про істотне зниження сироваткових рівнів фолатів, що, імовірно, пояснювалося двома основними факторами: зниженням рівня фортифікації та поширеністю низьковуглеводних і безглютенових дієт. Слід зазначити, що обов’язкова фортифікація борошна ФК, впроваджена в США, не є звичайною практикою в інших частинах світу, у тому числі в Європі. 2009 року оновлене керівництво Робочої групи профілактичних служб США (USPSTF) рекомендувало жінкам, які планують вагітність, приймати 0,4-0,8 мг (400-800 мкг) ФК щоденно.
Проведений 2001 року аналіз 13 досліджень показав, що призначення 0,4 мг ФК на добу знижує ризик розвитку ДНТ на 36%, 1 мг – на 57% і 5 мг – на 85%. Ґрунтуючись на цих даних, автори рекомендували збільшити прийом ФК жінкам, які планують завагітніти, з 0,4 до 0,5 мг.
Сучасні рекомендації Американської колегії акушерів і гінекологів (ACOG), Королівської колегії акушерів і гінекологів (RCOG) і Товариства акушерів і гінекологів Канади (SOGC) подано в таблицях 1, 2 і 3 відповідно.
Крім ДНТ, додатковий прийом ФК може позитивно впливати на інші результати вагітності, про що йтиметься нижче.
Фолієва кислота і протиепілептичні препарати під час вагітності
У США частота епілептичних нападів під час вагітності становить 3-5 на 1000 пологів на рік. Протиепілептичні препарати (ПЕП) мають тератогенні ефекти. Частота тератогенезу при застосуванні фенітоїну становить 0,7-7% (патогномонічним є фетальний гідантоїновий синдром). Карбамазепін асоціюється з ризиком тератогенності 2-6%; найчастіше спостерігаються мальформації серця. Вальпроєва кислота має найвищий тератогенний потенціал (7-12%) і підвищує ризик ДНТ на 1-2%.
Прийом ФК є важливою складовою ведення вагітних з епілепсією, зважаючи на негативний вплив ПЕП на метаболізм фолату. Сучасні міжнародні рекомендації щодо дозування ФК у таких жінок наведені в таблиці 4.
Фолієва кислота і прееклампсія
У 2008 р. Wen і співавт. описали взаємозв’язок між прийомом мультивітамінних комплексів, що містять ФК, у II триместрі вагітності і зниженим ризиком прееклампсії. Вважається, що захисний ефект ФК стосовно прееклампсії забезпечується через її вплив на обмін гомоцистеїну. Останній є незалежним фактором ризику гестаційної гіпертензії та прееклампсії. ФК може коригувати гіпергомоцистеїнемію шляхом оптимізації метаболізму гомоцистеїну і таким чином знижувати частоту цих ускладнень.
Гестаційна фолатдефіцитна анемія
Анемія є одним з найчастіших ускладнень вагітності. Найбільш поширеним типом анемії є залізодефіцитна анемія, а потім мегалобластна анемія внаслідок дефіциту ФК. Останній може викликатися різними факторами, як-от: недостатнє надходження з їжею, порушена абсорбція і підвищена потреба через материнський еритропоез і ріст плода, і виникає зазвичай у III триместрі, особливо в тих жінок, які не приймали препаратів ФК.
Залежно від етіології гестаційної фолатдефіцитної анемії жінки можуть отримувати користь від терапевтичних ефектів ФК до зачаття, протягом вагітності і під час лактації. Як правило, клініцисти визначають тривалість лікування ФК за допомогою регулярного спостереження і лабораторних досліджень.
Фолатдефіцитну анемію необхідно диференціювати від перніціозної (викликаної дефіцитом вітаміну В12), яка має такі самі симптоми. Крім того, прийом препаратів ФК може маскувати симптоми дефіциту вітаміну В12.
Вплив фолатдефіцитної анемії на плід вивчений недостатньо. Плід здатний захоплювати ФК з материнського кровотоку навіть за наявності дефіциту фолату у матері і завдяки цьому підтримувати стабільні концентрації гемоглобіну і фолату. Незважаючи на це, у дослідженнях було встановлено затримку росту плода і зменшення об’єму крові в результаті мегалобластної анемії. Лікування включає призначення ФК перорально, хоча доза може варіювати. Наприклад, в одному дослідженні адекватною терапевтичною дозою визнано 0,5-1 мг 2-3 рази на добу, в іншому – 5 мг на добу протягом 4 міс.
ACOG зазначає, що здорова дієта з додатковим прийомом заліза і ФК є рекомендованим лікуванням гестаційного дефіциту фолату. Типовою дозою для отримання терапевтичної відповіді є 1 мг на добу.
Фолієва кислота і затримка росту плода
Розвиток плода залежить від харчування матері переважно у преконцепційному періоді і на ранніх стадіях вагітності. Фолат необхідний для синтезу білку, ДНК і ліпідів шляхом метаболізму гомоцистеїну і є есенціальним фактором для епігенетичних механізмів.
Зі збільшенням терміну вагітності зростає потреба у фолаті і прискорюється його метаболізм унаслідок росту плаценти й плода.
Кокранівській огляд, опублікований 2013 року, містить інформацію про позитивний взаємозв’язок між прийомом ФК і покращенням середньої маси тіла при народженні. Подібний дозозалежний ефект також відзначався у систематичному огляді Fekete і співавт. (2012). Дослідження Generation R, проведене в Нідерландах в 2002-2006 рр., показало, що преконцепційний прийом ФК (0,4-5 мг/добу) збільшує вагу при народженні і вагу плаценти. Крім того, у жінок, які приймали ФК, більш ніж удвічі знижувався ризик народження дитини з низькою масою тіла.
У дослідженні Hodgetts і співавт. (2015) взяли участь 11 736 жінок, які народили одну здорову дитину без вроджених аномалій. Преконцепційний прийом ФК значно знижував ризик народження дитини з масою тіла, низькою для гестаційного віку, тоді як післяконцепційний прийом такого ефекту не мав. ФК у цьому дослідженні застосовувалась у дозах до 5 мг/добу.
Фолієва кислота і аутизм
Розлади спектра аутизму (РСА) – порушення розвитку нервової системи, які характеризуються соціальним дефіцитом, труднощами у спілкуванні і повторюваною або стереотипною поведінкою. Поширеність РСА серед дітей становить близько 1%. Вважається, що РСА розвиваються внаслідок поєднання генетичних і зовнішніх факторів.
У недавніх дослідженнях, в яких вивчали взаємозв’язок між прийомом ФК і РСА, оптимальний захисний ефект ФК у профілактиці аутизму спостерігався в разі її прийому перед зачаттям і на ранньому терміні вагітності, оскільки цей період є критичним для розвитку головного мозку.
Roth і співавт. (2011) у проспективному дослідженні MoBa, яке проводилось у Норвегії, визначили, що преконцепційний прийом ФК (за 4 тижні до і 8 тижнів після зачаття) асоціюється зі зниженням ризику тяжкої затримки мовлення у дітей 3-річного віку.
Suren і співавт. (2013) відібрали дані 85 176 дітей – учасників дослідження MoBa, які народились у період 2002-2008 рр. і перебували під спостереженням до 2012 р. Середній вік дітей наприкінці періоду спостереження становив 6,4 року, аутизм був діагностований у 114 дітей. Аналіз показав, що ФК в дозах 200-400 мкг/добу (а саме такі дози містяться в широко застосовуваних мультивітамінних комплексах для вагітних у Норвегії) знижує ризик розвитку РСА.
Christian і співавт. спостерігали 676 дітей віком 7-9 років, матері яких раніше брали участь у рандомізованому контрольованому дослідженні до- і післяпологового прийому мікронутрієнтів. Дослідження проводилось у сільській місцевості Непалу, де часто відзначається залізодефіцит. У результаті було встановлено позитивну кореляцію між пренатальним прийомом заліза/ФК і різними аспектами інтелектуальної функції в дітей, включаючи пам’ять, інгібіторний контроль та тонкі рухи. Доза ФК становила 400 мкг/добу.
Schmidt і співавт. здійснили велике популяційне дослідження типу «випадок – контроль» CHARGE. З 2003 до 2009 року в нього включали родини з дітьми, які мали діагноз РСА або затримки розвитку. Взаємозв’язок між ФК і зниженим ризиком РСА був більш значущим у матерів і дітей із поліморфізмом гена метилентетрагідрофолатредуктази MTHFR 677 С>T (цей поліморфізм асоціюється з високим рівнем гомоцистеїну й істотно збільшеними потребами у фолаті для внутрішньоутробного розвитку нервової системи). Дозування ФК у дослідженні CHARGE становило 0-800 мкг/добу. Результати показали, що прийом ФК в середній дозі ≥600 мкг/добу порівняно з дозою <600 мкг/добу супроводжується зниженим ризиком розвитку РСА (відносний ризик 0,62; р=0,02).
Заслуговує на увагу також дослідження NEAD, у якому оцінювали когнітивні результати у 309 парах «мати–дитина», що зазнали впливу монотерапії ПЕП (карбамазепіном, ламотриджином, фенітоїном або вальпроатом). Первинною кінцевою точкою був показник IQ у 6 років із поправкою на IQ матері, тип і стандартизовану дозу ПЕП, гестаційний вік і преконцепційний прийом ФК. Після 3 і 6 років спостереження показник IQ в групі вальпроату був значно нижчим порівняно з групами інших трьох ПЕП. Негативні ефекти вальпроату на IQ, вербальні і невербальні здібності, пам’ять і виконавчі функції були дозозалежними, хоча небезпечними були навіть найнижчі застосовувані дози. Преконцепційний прийом ФК із будь-яким ПЕП асоціювався з кращою оцінкою IQ в групі того ж ПЕП, що підкреслює важливість раннього призначення ФК.
Час призначення
Своєчасність призначення ФК є дуже важливою. Захисні ефекти ФК залежно від часу призначення наведено в таблиці 5.
Потенційні побічні ефекти і ризики
Фолієва кислота вважається загалом безпечним препаратом. Її токсичність і побічні ефекти є добре вивченими в широкому діапазоні дозувань і в різних популяціях. В оглядовій статті, у якій були підсумовані дані літератури з 1986 по 1994 рік, перелічені такі потенційні побічні ефекти ФК: труднощі з виключенням дефіциту вітаміну В12; взаємодія з препаратами, які інгібують метаболізм фолату; зниження абсорбції цинку; реакції гіперчутливості; нейротоксичність; епілептогенні ефекти і підвищена схильність до малярії. Проте більшість досліджень, включених в аналіз, проводились не у вагітних, а в інших популяціях. Слід зазначити, що клінічні прояви вагітності з нормальним перебігом є дуже варіабельними і деякі вищевказані побічні ефекти ФК, наприклад диспепсія і реакції гіперчутливості, можуть бути викликані власне вагітністю.
Haberg і співавт. (2009) визначили, що прийом ФК у I триместрі може підвищувати відносний ризик інфекцій нижніх дихальних шляхів і свистячого дихання у дітей віком 6-18 міс. За даними Withrow і співавт. (2009), прийом ФК в III триместрі підвищує ризик розвитку астми у дітей віком 3,5 року. Dunstan і співавт. (2012) показали, що прийом ФК в дозі >500 мкг/добу асоціюється з підвищенням ризику розвитку алергічних захворювань на 85% порівняно з дозою 200 мкг/добу. Проте у багатьох інших досліджень вищезазначені результати не підтвердилися, і на сьогодні зв’язок між прийомом ФК і алергією є недоведеним.
У рандомізованому дослідженні, яке проводилось у 1980-1996 рр. в Угорщині, пре- і післяконцепційний прийом ФК у дозі 0,8 мг асоціювався з підвищенням частоти багатоплідної вагітності на 40%. Проте в когортному дослідженні, яке проводилось в Китаї за участю майже чверті мільйона жінок, частота багатоплідної вагітності не відрізнялась у групі преконцепційного прийому ФК в дозі 0,4 мг і в контрольній групі. Отже, переконливі докази впливу ФК на багатоплідну вагітність відсутні.
Висновки
Ефекти ФК у попередженні ДНТ є дуже переконливими, і міжнародні керівництва рекомендують її преконцепційний прийом у різних дозах залежно від вихідного ризику. Позитивний вплив ФК на результати вагітності, переважно в разі вагітностей, ускладнених епілептичними розладами, прееклампсією, анемією і затримкою росту плода, а також роль ФК у модуляції фетальних причин аутизму є предметом дискусій. Проте загальна користь від прийому ФК переважує теоретичні ризики, і ці ризики не доведені. Використання ФК з метою профілактики не лише ДНТ, а й інших негативних результатів вагітності становить великий науковий інтерес і заслуговує на подальше вивчення в майбутніх дослідженнях.
Ключові положення
Фолієва кислота відіграє позитивну роль під час вагітності, і взаємозв’язок між її прийомом і позитивними фетальними результатами є добре вивченим.
Наявні докази свідчать, що прийом ФК може знижувати ризик негативних результатів вагітності, таких як епілептичні напади у жінок з епілепсією або епілептичними розладами, прееклампсія, гестаційна анемія, аутизм, затримка росту плода, передчасні пологи, ДНТ та інші вроджені дефекти.
Профілактичний прийом ФК з метою запобігання ДНТ є дуже важливим, і більшість міжнародних керівництв рекомендують преконцепційний прийом ФК.
Прийом ФК є важливою складовою пренатального ведення жінок з епілепсію, переважно через негативний вплив протиепілептичних препаратів на метаболізм фолату.
ФК може коригувати гіпергомоцистеїнемію шляхом оптимізації обміну гомоцистеїну і таким чином знижувати частоту гестаційної гіпертензії та прееклампсії.
Залежно від етіології гестаційної фолатдефіцитної анемії жінки можуть отримувати користь від терапевтичних ефектів ФК до зачаття, протягом вагітності і під час лактації. Американська колегія акушерів і гінекологів зазначає, що здорову дієту й додатковий прийом ФК і заліза слід рекомендувати жінкам для лікування гестаційного дефіциту ФК. У більшості випадків адекватний терапевтичний ефект досягається при пероральному прийомі ФК в дозі 1 мг/добу.
Вивчається роль прийому ФК у зниженні ризику розвитку аутизму, особливо на ранніх термінах вагітності, у періоді, критичному для розвитку головного мозку, і попередженні неврологічної патології, такої як ДНТ.
ФК вважається загалом безпечним препаратом.
Прийом ФК з метою попередження не лише ДНТ, а й інших негативних результатів вагітності становить великий науковий інтерес.
Список літератури знаходиться в редакції.
Стаття друкується в скороченні.
Moussa H.N., Hosseini Nasab S., Haidar A.A. et al. Folic acid supplementation: what is new? Fetal, obstetric, long-term benefits and risks. Future Sci OA. 2016 Jun; 2 (2): FSO116.
Переклав з англ. Олексій Терещенко
Тематичний номер «Гінекологія, Акушерство, Репродуктологія» № 1 (25), березень 2017 р.