21 квітня, 2017
Нитроимидазолы в гинекологии
Exitus acta probat
(«Действие поверяется результатом»)
М.В. МайоровВелик и многообразен мир микроорганизмов. Значительное число его представителей способны вызывать инфекционно-воспалительные заболевания различных органов, в частности женских гениталий, относящихся к репродуктивной системе и, следовательно, имеющих непосредственное влияние на воспроизводство населения и продолжение человеческого рода.
Особенностью нормальной микрофлоры половых путей у женщин является многообразие видового состава (табл. 1), представленного строгими и факультативными анаэробными микроорганизмами и, значительно в меньшей степени, аэробными и микроаэрофильными (Е.Ф. Кира, 1995).
В настоящее время пересмотрены взгляды на вагинальные инфекции как на «безобидные», сугубо местные патологические процессы, протекающие изолированно и не приводящие к нарушению репродуктивной функции женщины. 
Получены достоверные доказательства того, что, например, при бактериальном вагинозе в 3-7 раз увеличивается риск развития послеабортного и послеродового эндометрита, а также воспалительных процессов придатков матки, в 3 раза чаще возникают осложнения после гинекологических операций, увеличивается риск развития такой акушерской патологии, как преждевременные роды, преждевременное излитие околоплодных вод, хориоамнионит, самопроизвольный выкидыш. Состояние микроценоза влагалища может быть «диагностическим зеркалом», отражающим состояние верхнего отдела внутренних гениталий. В публикациях последних лет высказываются предположения о возможной роли инфекций половых путей в генезе гиперплазии эндометрия и неоплазий шейки матки.
Инфекционно-воспалительные заболевания урогенитальной сферы вызывает довольно большая группа бактерий и вирусов. Наряду с трихомонадами, гонококками, хламидиями, микоплазмами, часто обнаруживаются условно-патогенные строгие анаэробные микроорганизмы: бактероиды, пептококки, пептострептококки, фузобактерии, вейллонеллы, а также представители кишечной микрофлоры семейства Enterobacteriaceae. Подобные полимикробные процессы (так называемые «микст-инфекции») характеризуются тем, что этиологическим фактором является не один какой-либо отдельно взятый микроб, а их ассоциация с присущими только ей биологическими свойствами.
В связи с этим рациональное и эффективное лечение воспалительных заболеваний женских половых органов – довольно непростая задача. Достаточно обширен и разнообразен спектр применяемых антибактериальных средств. Среди них достойное место занимают нитроимидазолы (НИДЗ) – синтетические антимикробные препараты с высокой активностью в отношении многих анаэробных бактерий и возбудителей протозойных инфекций (Л.С. Страчунский и соавт., 2000).
НИДЗ оказывают избирательный бактерицидный эффект в отношении тех микроорганизмов, ферментные системы которых способны восстанавливать нитрогруппу. Активные восстановленные формы препаратов нарушают репликацию ДНК и синтез белка в микробной клетке, ингибируют тканевое дыхание.
Механизм их действия можно продемонстрировать на примере противотрихомонадного эффекта. Для препаратов 5-нитроимидазолов характерно наличие нитрогруппы в 5-й позиции на имидазольном кольце. Так как электронный аффинитет нитрогруппы сильнее, чем у ферроредуксина – фермента анаэробного дыхания трихомонады, нитрогруппа имидазольного кольца лекарственного препарата перехватывает 4-6 электронов из ферроредуксиновой системы «паразита» (И.И. Горпинченко, Ю.Н. Гурженко, 2004). Вследствие этого угнетается анаэробное дыхание: электроны «не доходят» до конца дыхательной цепи, в организме трихомонады окисление продуктов метаболизма приостанавливается, и она «задыхается», так как нарушаются окислительно-восстановительные процессы в клетке (Б.В. Клименко, 1987).
Препараты группы 5-НИДЗ проникают в трихомонаду путем как пассивного, так и активного транспорта, избирательно накапливаясь в клетке. Промежуточные продукты биологической редукции нитрогруппы также имеют трихомонацидный эффект, выраженный не у всех препаратов этой группы (наиболее выражен данный эффект у ниморазола (наксоджин) и орнидазола). Это объясняется необратимым торможением синтеза ДНК.
Однако не только «супротив трихомонады единой» сильны НИДЗ, посему и применяются весьма широко в медицинской практике. Они показаны при анаэробных и смешанных аэробно-анаэробных инфекциях самой различной локализации: нижних дыхательных путей (аспирационная пневмония, эмпиема плевры, абсцесс легкого), центральной нервной системы (менингит, абсцесс мозга), интраабдоминальных (включая инфекции малого таза), инфекциях полости рта, псевдомембранозном колите, для периоперационной профилактики при интраабдоминальных и гинекологических операциях, протозойных инфекциях (трихомониаз, лямблиоз, балантидиаз, амебная дизентерия и внекишечный амебиаз: амебный гепатит, абсцесс печени, абсцесс мозга, для эрадикации Helicobacter pylori при язвенной болезни (в сочетании с другими препаратами) и др.
Первым «вышедшим в свет» препаратом группы имидазолов был появившийся в 1959 г. (C. Casar, L. Julou) гидрокси-2-этил-1-метил-2-нитро-5-имидазол, получивший название флагил или метронидазол. В дальнейшем были синтезированы аналогичные препараты: клион, трихопол, метрогил и другие, получившие признание врачей и пациенток и прочно завоевавшие фармацевтический рынок.
С целью повышения эффективности лечения и уменьшения побочных явлений в последние годы были созданы новые производные НИДЗ: орнидазол, содержащий хлорметиловую группу, тинидазол, включающий этиловую группу, секнидазол, содержащий диметиловую группу, и др.
Метронидазол и его аналоги весьма активны при пероральном приеме: хорошо всасываются и быстро попадают в кровяное русло. Так, после приема дозы в 200 мг концентрация препарата в сыворотке крови достигает максимума (5 мг/л) через 1-2 ч и падает до 1 мг/л через 24 ч [1]. Метронидазол проникает в органы и ткани, проходит через плаценту и гематоэнцефалический барьер, накапливается в печени, выводится с мочой в неизмененном виде и лишь частично – в виде метаболитов, нередко окрашивающих мочу в красно-коричневый цвет. Действующее вещество достигает очага возбудителя, не вредит палочке Додерлейна и неактивно по отношению к Candida albicans.
Одной из особенностей метронидазола является его способность вызывать сенсибилизацию к спиртам, что ранее иногда использовали в различных схемах лечения хронического алкоголизма. Употребление даже небольших доз алкоголя, содержащего этиловый спирт, на фоне приема некоторых производных НИДЗ вызывает накопление в крови ацетальдегида и, как следствие, – выраженную негативную реакцию у больного по типу «тетурамовой» или «антабус-алкогольной»: покраснение кожи, ощущение жара, затруднение дыхания, рвоту, озноб, сердцебиение, чувство страха и т. д.
НИДЗ хорошо сочетаются с антибактериальными средствами других групп, значительно расширяя спектр их антимикробного действия. Наряду с современными данными о значительном снижении эффективности «старых» имидазолов (метронидазол) вследствие высокой резистентности к ним современной микрофлоры, некоторые авторы (В.П. Федотов и соавт., 2004) достаточно убедительно доказывают высокую результативность лечения метронидазолом.
Argumenta non numeranda, sed ponderanda sunt
(лат. «Доказательства определяются не количеством, а весомостью»)
НИДЗ несовместимы с антитромботическими средствами (антагонистами витамина К), препаратами лития, миорелаксантами с периферическим механизмом действия, циметидином: наблюдается взаимное усиление токсичности, фенитоином и фенобарбиталом – снижается действие за счет активации микросомальной системы печени и ускорения метаболизма и элиминации (Л.В. Деримедведь и др., 2002).
Выраженность диспептических явлений, которые отмечаются во время лечения производными НИДЗ, может быть значительно уменьшена при их приеме после еды, а также при одновременном назначении так называемых гепатопротекторов (карсил, ливолин-форте, глутаргин, хофитол, экстракт артишока и др.) и различных желчегонных средств (табл. 2).
Различные фармацевтические фирмы выпускают комбинированные препараты, содержащие в одной таблетке НИДЗ (тинидазол или орнидазол) и фторхинолон (норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, гатифлоксацин). Сочетанное применение этих синергидных средств значительно расширяет спектр антимикробной активности и способствует оптимальному лечебному комплайенсу.
Наряду с системным, препараты НИДЗ в виде суппозиториев, вагинальных таблеток и гелей оказывают выраженное местное антибактериальное действие, в связи с чем широко применяются в гинекологической практике, особенно для лечения урогенитального трихомониаза и бактериального вагиноза (табл. 3).
Generalia praecedunt, specialia sequuntur
(лат. «Общее предшествует, конкретное следует»)
Высокоактивные НИДЗ, успешно применяемые на протяжении многих лет, значительно расширяют возможности антибактериальной терапии при многочисленных инфекциях урогенитального тракта.
Acta probant se ipsa
(лат. «Дела говорят сами за себя»)
Литература
- Бабюк И.А., Савенко Ю.П., Федотов В.П., Айзятулов Р.Ф., Цветков Д.П. Лечение и профилактика трихомоноза. – Донецк, 2002.
- Бочкарев Е.Г., Сергеев Ю.В., Копылов В.М., Рюмин Д.В. Актуальные вопросы диагностики урогенитального трихомониаза // Вісник асоціації акушерів та гінекологів України. – 2003. – № 1 (21). – С. 14-23.
- Башмакова М.А., Савичева А.М. Лабораторная диагностика генитальных инфекций (клиническая лекция) // Проблемы репродукции. – 2000. – Т. 6. – № 1. – С. 20-24.
- Бутов Ю.С., Горина Е.Ю. Эффективность секнидазола при лечении трихомониаза // ИППП. – 2001. – № 4. – С. 31-33.
- Дунаева Г.И. Лечение трихомониаза повышенными дозами трихопола // Журнал дерматологии и венерологии. – 1998. – № 1. – С. 78.
- Дюдюн А.Д., Полион Н.Н., Бочурин В.И., Кобзев В.Ф., Довбыш М.А., Дюдюн С.А. Эффективность лечения урогенитального трихомониаза мератином // Клиническая антибиотикотерапия. – 2003. – № 6. – С. 18-19.
- Кира Е.Ф. Бактериальный вагиноз (клиника, диагностика, лечение): Автореф. дис. … д-ра мед. наук, Санкт-Петербург, 1995.
- Кисина В.И. Урогенитальный трихомониаз: проблемы и пути их решения // ИППП. – 2001. – № 6. – С. 14-17.
- Кубанова А.А., Аковбян В.А. Эффективность секнидазола при лечении урогенитального трихомониаза // Акушерство и гинекология (г. Москва). – 2001. – № 5. – С. 47.
- Майоров М.В. Нитроимидазолы в акушерско-гинекологической практике // Провизор. – 2005. – № 15. – С. 27-30.
- Майоров М.В. Антибактериальная терапия при беременности и лактации // Провизор. – 2004. – № 1 (январь). – С. 16-18.
- Майоров М.В. Урогенитальный трихомониаз: новое и …«хорошо не забытое старое» // Провизор. – 2003. – № 1 (январь). – С. 29-33.
- Майоров М.В. Бактериальный вагиноз: «что в имени тебе моем?» // Провизор. – 2002. – № 18. – С. 39-41.
- Самохин В.Л. Морфология Trichomonas vaginalis и современные противотрихомонадные средства // ИППП. – 2002. – № 5. – С. 15-18.
- Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. Антибактериальная терапия. Практическое руководство. – Москва, 2000.
- Федотов В.П., Ющишин М.І., Захаров В.К., Горбунцов В.В., Мамон А.А. Досвід лікування трихополом хворих на трихомоніаз // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. – 2004. – № 1-2 (7). – С. 156-158.
- Fransis J. Bowden, Geoffrey P. Garnett. Trichomonas vaginalis epidemiology: parameterising and analyzing a model of treatment inventions // Sex. Transm. Infect., 2000; 76: 248-256.
- Bowden F.J., Garnett G.P. Why is Trichomonad vaginalis ignored? // Sex. Transm. Infect., 1999, 75: 372.
- Rabe L.K., Hiller S.L. Magee Womens Research Inst. and Univ. Pittsburg, Pittsburg, PH, USA. Int. J. STD & AIDS, 2001; 12 suppl. 2: 128.
- Richard L., Sweet M.D. Bacterial Vaginosis: Not a Non-Specific Disease 2001-2004, Baylor College of Medicine.
Тематичний номер «Гінекологія, Акушерство, Репродуктологія» № 1 (25), березень 2017 р.