20 квітня, 2017

Пробіотики – основа профілактики та лікування антибіотикоасоційованої діареї

Мікробний пейзаж кишківника людини має важливе значення для її здоров’я, оскільки він регулює імунну функцію і підтримує адекватний обмін речовин (Dethlefsen L. et al., 2008).
Нормальна мікробіота кишківника – комплексна екосистема, яку утворюють понад 1 тис. видів бактерій.
Вона відіграє ключову роль у гомеостазі травної системи й організму в цілому (McCracken V.J., Lorenz R. G., 2001; Ley R. E. et al., 2006; Qin J. et al., 2010).

Порушення мікрофлори можуть призвести до розвитку значної кількості різноманітних патологічних станів, у тому числі діареї. Дисбіоз кишківника виникає внаслідок численних захворювань, як-от целіакія, запальна патологія нижніх відділів травного тракту, ожиріння, цукровий діабет, ревматоїдний артрит (Clemente J. C. et al., 2012; McLean M.H. et al., 2015). Крім того, низка взаємодій макроорганізму-господаря та складної спільноти кишкових мікроорганізмів часто порушується через умови сучасного способу життя (зростання урбанізації, поширення міжнародного туризму, зміни харчування) (Dethlefsen L. et al., 2007). Застосування антибіотиків (АБ) також супроводжується несприятливим впливом на захисну мікробіоту (Johanesen P. A. et al., 2015). Результати такої дії варіюють від функціональної діареї до життєзагрозливого псевдомембранозного коліту (Wilcox M. H., 2003; Beaugerie L., Petit J. C., 2004).

ААД: епідеміологія, патогенез, наслідки

За визначенням Всесвітньої організації охорони здоров’я (2015), діарея – наявність рідких випорожнень з частотою ≥3 р/день або більшою, ніж зазвичай у певної особи. Виникнення антибіотикасоційованої діареї (ААД) пов’язують з лікуванням АБ. Цей стан може мати місце як під час антибіотикотерапії (зокрема, через кілька годин після прийому першої дози), так і впродовж 8 тиж після її припинення (Hogenauer C. et al., 1998; McFarland L.V. et al., 2013). Зазвичай перші ознаки ААД спостерігаються на 1-16-й день після початку лікування АБ, а її тривалість варіює від 2 до 41 дня (Elseviers M. M. et al., 2015). Слід відзначити, що наслідки впливу навіть одного курсу АБ на окремі мікробні популяції здатні проявлятися протягом років (Jernberg C. et al., 2007; Lofmark S. et al., 2008).

Частота ААД коливається залежно від призначеного АБ та індивідуальних особливостей (Young V. B., Schmidt T. M., 2004). Найчастіше ААД викликають β-лактами, кліндаміцин і ванкоміцин (Fox M. J. et al., 2015). АБ є одним з найчастіше призначуваних класів препаратів і водночас однією з найпоширеніших причин виникнення побічних явищ на тлі медикаментозної терапії. За статистикою, у США та країнах Європи кожному жителю приблизно раз на 0,5-3 роки призначаються пероральні АБ, серед госпіталізованих пацієнтів ці засоби отримує приблизно третина. Найвища частота використання АБ відзначається у відділеннях інтенсивної терапії (58,3%), хірургічних відділеннях і відділеннях внутрішньої медицини (29,8%; European Surveillance of Antibiotic Comsumption, 2009; Metropol S. B. et al., 2013).

ААД становить 10-30% усіх діарей і лідирує в структурі цих порушень в умовах стаціонару (Wistrom J. et al., 2001). На зіставний рівень захворюваності вказують і L. V. McFarland та співавт (2016): за даними цих дослідників, частота ААД серед дорослих пацієнтів стаціонару варіює від 7 до 33 випадків на 100 хворих, які отримують АБ. Деякі автори наводять ще вищі показники – до 49% пацієнтів, які підлягають антибіотикотерапії (Bergogne-Berezin E., 2000; Eser A. et al., 2012). Частота ААД в разі внутрішньогоспітальних спалахів клостридіальної інфекції становить 26-60% (McFarland L.V., 1998; Bartlett J. G., 2002). Що стосується літніх хворих, то огляд 6 рандомізованих досліджень за участю пацієнтів віком ≥65 років показав, що частота ААД у цього контингенту дорівнює 10-37% (Xie C. et al., 2015). Однак статистичні дані стосовно ААД є недосконалими та залежать від супутніх факторів: віку учасників дослідження, умов лікування (стаціонар чи амбулаторно), наявності коморбідності тощо.

ААД суттєво впливає на систему охорони здоров’я, подовжуючи тривалість стаціонарного лікування, підвищуючи рівень смертності та збільшуючи пов’язані зі здоров’ям витрати, оскільки в осіб з ААД виникає потреба в розширенні обсягу діагностичних і лікувальних процедур (Kyne L. et al., 2002; McFarland L.V. et al., 2008; Dubberke R. et al., 2008). Діарея також асоціюється з додатковими медсестринськими маніпуляціями з догляду за пацієнтом, у тому числі з гігієнічними процедурами, профілактикою пролежнів, підтримкою адекватного водного балансу в організмі хворого тощо, які займають близько 50 хв щодня (Elseviers M. M. et al., 2015). Крім того, ААД здатна призвести до розвитку таких важких ускладнень, як коліт або токсичний мегаколон, а також до завчасного припинення антибіотикотерапії, а отже, до неповноцінного лікування основного захворювання. Найбільш небезпечною є ААД, зумовлена Clostridium difficile (Ehrhardt S. et al., 2016).

Фактори ризику ААД включають похилий і старечий вік, жіночу стать, застосування кількох АБ, тривале перебування в лежачому положенні (Asha N. J. et al., 2006; Elseviers M. M. et al., 2015). У низці досліджень показано, що застосування інгібіторів протонної помпи також асоціюється зі схильністю до ААД (Dial S., 2004; Asha N. J. et al., 2006; Yearsley K. A. et al., 2006). Це можна пояснити тим, що знижена кислотність шлункового соку дозволяє бактеріям, які потрапили до організму з продуктами харчування, вижити під час проходження через шлунок (Tennant S. M. et al., 2008), а також тим, що знижена функція імунних клітин за умов зміни pH створює передумови для підвищення виживаності патогенів (Wandall J. H., 1992; Agastya G. et al., 2000). Це додатково обґрунтовує доцільність призначення пробіотиків при ААД на тлі ерадикаційної хелікобактерної терапії, більшість схем якої включають кілька АБ та кислотознижувальні засоби.

В основі ААД лежить не лише надмірний бактеріальний ріст, а й втрата сприятливої метаболічної дії нормальної кишкової флори (Dunne C., 2001). Істотні зміни складу та кількості бактерій навіть за відсутності надмірного росту патогенних мікроорганізмів можуть призвести до порушень обміну речовин у товстому кишківнику, внаслідок якого й розвивається ААД (Hogenauer C. et al., 1998). Найпоширенішим патогенетичним різновидом ААД є осмотична діарея, що виникає внаслідок порушень перетравлення вуглеводів і метаболізму жовчних кислот при зменшенні популяції анаеробної флори (McFarland L.V., 1998; Kaltenbach G., Heitz D., 2004). Бактерії товстого кишківника, особливо певні анаероби, метаболізують вуглеводи як джерело енергії, виробляючи молочну кислоту та коротколанцюгові жирні кислоти (КЛЖК), які надалі всмоктуються в кишківнику (Cummings J. H. et al., 1987). Втрата цих бактерій внаслідок антибіотикотерапії веде до збільшення кількості вуглеводів у просвіті кишки, що викликає осмотичну діарею. Оскільки похідні КЛЖК є джерелом енергії для клітин слизової оболонки дистальних відділів товстого кишечнику, зниження їх продукції безпосередньо призводить до функціональних порушень слизової оболонки товстого кишківника (Topping D. L., Clifton P. M., 2001).

Клінічна вираженість діареї залежить від типу АБ, що використовується, та здатності кишкової флори протистояти колонізації слизової оболонки кишківника патогенами. Зміни мікробного пейзажу кишківника спричиняють проліферацію патогенних організмів, а саме Staphylococcus aureus, грибів Candida, Klebsiella oxytoca та C. difficile (Kaltenbach G., Heitz D., 2004; Beaugerie L., Petit J. C., 2004; Sampalis J. et al., 2010).

Лікування ААД зазвичай розпочинається з припинення антибіотикотерапії чи зміни АБ. Інші заходи можуть включати довенну регідратацію, пробіотики, протидіарейні засоби, протипаразитарні медикаменти, метронідазол чи інші АБ (McFarland L.V. et al., 2016).

Пробіотики: мода чи необхідність?

Ретельні дослідження пробіотичних засобів ведуться протягом останніх 40 років, приблизно з 1977 р. (Song H. J. et al., 2010). У 1995 р. для опису мікроорганізмів зі специфічними лікувальними властивостями, які пригнічують ріст патогенних бактерій, було запропоновано термін «біотерапевтичні агенти» (McFarland L.V., Elmer G. W., 1995). Згідно із сучасним визначенням, пробіотики є живими мікроорганізмами, застосування яких у необхідній кількості характеризується лікувально-профілактичним впливом на організм людини (Hill C. et al., 2014). Ці засоби застосовуються для лікування інфекційних процесів передусім у слизових оболонках (кишківник, статеві органи, ротова порожнина) (D’Souza A.L. et al., 2002). Недавній метааналіз 82 рандомізованих контрольованих досліджень виявив статистично значиме зниження частоти ААД за умов супутнього застосування пробіотиків під час антибіотикотерапії (Dietrich C. G., 2014).

На сучасному етапі розвитку медицини пробіотики призначає значна кількість гастроентерологів. З питанням необхідності застосування в терапевтичному процесі цих засобів також часто стикаються лікарі первинної ланки, проте їхня обізнаність стосовно пробіотиків зазвичай обмежена (Williams M. D. et al., 2010; Sharp R. R. et al., 2010; Cordina C. et al., 2011). Арсенал пробіотичних препаратів стає дедалі ширшим, тому проблема доцільності призначення пробіотика набуває все більшої актуальності (Hungin A. et al., 2013).

Наразі кількість специфічних клінічних рекомендацій щодо пробіотичного лікування є невеликою. До того ж ці алгоритми зазвичай фокусуються на окремих захворюваннях, натомість лікарі первинної ланки переважно працюють із симптомокомплексами, що ускладнює використання чинних настанов (Drossman D. A., 2006). A. Hungin і співавт. (2013) провели пошук по базах даних PubMed та Embase і на основі 37 проаналізованих публікацій сформували низку тверджень щодо застосування пробіотиків при різних захворюваннях. Зокрема, одне із цих тверджень вказує, що в пацієнтів, які мають пройти лікування АБ, пробіотики є корисним різновидом ад’ювантної терапії, який допомагає запобігти ААД чи зменшити її тривалість; а зникнення чи зменшення вираженості симптомів ААД забезпечує покращення якості життя. Автори аналізу відзначили також сприятливий профіль безпеки пробіотичних засобів.

Спосіб, у який пробіотики впливають на стан кишківника, привертає увагу науковців. Для боротьби з кишковими інфекціями до складу пробіотика слід включати непатогенні мікроорганізми, механізм дії яких на патогенні бактерії відмінний від такого АБ (наприклад, конкуренція за нутрієнти, необхідні для патогенів, чи пригнічення адгезії останніх). Іншими важливими характеристиками є стимуляція імунного захисту, швидкий початок дії та резистентність до впливу шлункового соку, жовчі чи АБ, що застосовуються. Ці властивості мають лактобацили, які здійснюють сприятливий вплив на місцевий імунітет слизової оболонки кишківника, підвищуючи кількість клітин, що виробляють імуноглобулін G, та стимулюючи вивільнення інтерферону (D’Souza A.L. et al., 2002). Лактобацили та біфідобактерії також покращують транспорт антигенів до лімфоїдних клітин, модифікують рецептори до токсинів, посилюють бар’єрну функцію епітелію кишківника і продукцію протизапальних цитокінів, синтезують антибактеріальні речовини, що пригнічують ріст Escherichia coli, C. difficile, Bacteroides fragilis, різноманітних стрептококів і сальмонел (Benno Y. et al., 1996; Gorbach S. L., 1996; Gionchetti P. et al., 2002; Jones J. L., Foxx-Orenstien A.E., 2007; Ruszczynski M. et al., 2008; Boirivant M., Strober W., 2007).

Доказова база стосовно ефективності пробіотиків у попередженні ААД та зменшенні її тривалості постійно зростає (Pedone C. A. et al., 1999; Hickson M. et al., 2007; Wenus C. et al., 2008). Враховуючи те, що патогенез ААД базується на гострому порушенні складу кишкової мікрофлори, лікарські втручання з метою протидії цьому впливу слід призначати до початку або під час антибіотикотерапії (Sampalis J. et al., 2010). Крім ААД, пробіотики ефективні при хворобі Крона, синдромі подразненого кишківника, виразковому коліті, діареї мандрівників й інфекційній діареї у дітей тощо (Elmer G. W. et al., 1996; Elahi B. et al., 2007; Rahimi R. et al., 2008; Nikfar S. et al., 2008).

Загалом широка доступність, невисока вартість і відсутність у пробіотиків серйозних побічних ефектів забезпечує збільшення використання цих засобів для профілактики та лікування ААД й інших патологічних станів, що супроводжуються дисбіозом кишківника.

Оптимальні бактерії та дози

З огляду на значну кількість штамів мікроорганізмів-пробіотиків, вибір адекватного засобу для профілактики ААД є досить складним завданням. При вирішенні цього питання слід враховувати доказову базу для відповідного штаму (McFarland L.V., 2010). Хоча як профілактичний засіб було протестовано понад 20 видів пробіотиків, лише для деяких з них отримано відповідні докази.
Метааналіз 10 рандомізованих сліпих плацебо-контрольованих досліджень (n=1862), проведений P. B. Kale-Pradhan та співавт. (2010), показав, що в порівнянні з плацебо в разі застосування лактобацил відносний ризик ААД становить 0,35 (95% довірчий інтервал – ДІ – 0,19-0,67). Мультицентрове подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження J. Sampalis та співавт. (2010) продемонструвало зниження ризику ААД під впливом пробіотика на основі Lactobacillus acidophilus та Lactobacillus casei на 33%. У дослідженні C. Wenus та співавт. (2008) пробіотичний напій, що містив лактобацили та біфідобактерії, знижував ризик ААД у госпіталізованих пацієнтів на 79%.

S. Hempel та співавт. (2012) провели метааналіз 62 випробувань і виявили, що застосування комбінації 3 видів лактобацил, а саме L. casei, L. acidophilus та L. rhamnosus, удвічі знижує ризик ААД (узагальнений відносний ризик 0,51; 95% ДІ 0,30-0,87), натомість використання інших лактобацил не мало клінічного результату.

A.L. D’Souza та співавт. (2002) провели пошук у базі Medline (1966-2000) та Кокранівському реєстрі контрольованих досліджень. До фінального аналізу було включено 10 випробувань, за результатами яких автори дійшли висновку, що лактобацили знижують частоту виникнення ААД на 63%. Ефективність поєднаного використання Lactobacillus acidophilus та Lactobacillus casei для профілактики ААД у стаціонарних пацієнтів було підтверджено M. Beausoleil та співавт. (2007).

У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні M. Hickson та співавт. (2007) було встановлено, що прийом пробіотичного напою, який містив лактобацили, супроводжувався істотним (на 22%; p=0,007) зниженням ААД на тлі відсутності побічних явищ. Автори розрахували, що середні витрати на пробіотик дорівнювали 10 фунтів стерлінгів (14,8 євро; 20 доларів) на одного пацієнта (тривалість курсу – 17 днів: протягом 10 днів антибіотикотерапії та тиждень після неї), водночас витрати на лікування пацієнта з ААД, спричиненою C. difficile, у Великій Британії становлять 4 тис. фунтів стерлінгів, або 5920 євро чи 8 тис. доларів (Wilcox M. H. et al., 1996). Таким чином, вживання пробіотиків на основі лактобацил є економічно обґрунтованим.

Не викликає сумнівів, що мультивидові пробіотики є більш ефективними, ніж монозасоби. Перевага пробіотиків багатовидового складу є наслідком вищого показника колонізації та кращої адгезії різних штамів пробіотиків на поверхні колоноцитів. Крім того, лактобацилам та біфідобактеріям властивий імунологічний і метаболічний синергізм (Timmerman H. M. et al., 2004). Рекомендації Всесвітньої гастроентерологічної організації (2011) стосовно профілактики в дорослих ААД, у тому числі клостридіальної етіології, вказують на оптимальність поєднання L. acidophilus з L. casei або Bifidobacterium bifidum (рівень доказів – 1b).

Дози призначуваних пробіотиків у різних дослідженнях варіюють від 2×10⁹ до 4×10¹⁰ КУО на день (Kale-Pradhan P.B. et al., 2010). Однак для досягнення клінічно значущого результату доза пробіотика мусить перевищувати 10 млрд КУО на день (McFarland L.V., 2006), що пояснює необхідність використання високих концентрацій живих культур.

Даривіт САН форте – оптимальний пробіотик для профілактики ААД

Серед чималої кількості пробіотиків на фармацевтичному ринку України варто звернути увагу на Даривіт САН форте. Цей засіб характеризується оптимальним складом: L. acidophilus (60%), L. casei (25%), B. bifidum (15%). Саме ці пробіотичні види лактобацил і біфідобактерій рекомендовані Всесвітньою гастроентерологічною організацією (2011) для профілактики та лікування ААД у дорослих. Ще однією перевагою Даривіту САН форте є оптимальна концентрація живих культур, а саме 10 млрд КУО в 1 капсулі. Капсулам засобу Даривіт САН форте властива висока стійкість до впливу шлункового соку та солей жовчних кислот, що забезпечує розчинення оболонки й вивільнення бактерій тільки в лужному середовищі кишківника, тобто безпосередньо в місці дії.

Даривіт САН форте зменшує частоту, тривалість і важкість діареї при дисбіозах кишківника будь-якої етіології, в тому числі зумовлених застосуванням АБ, а також знижує вираженість метеоризму.

До складу комплексної терапії із застосуванням пероральних АБ з метою відновлення збалансованої кишкової флори (особливо в осіб групи високого ризику) слід включати пробіотик (Даривіт САН форте). Цей засіб сприяє подальшому підтриманню нормального мікробного пейзажу кишківника. Рекомендовано приймати по 1-2 капсули пробіотика Даривіт САН форте на добу, починаючи з 1-го дня антибіотикотерапії, впродовж усього курсу лікування АБ та протягом тижня після його завершення.

Підбиваючи підсумки, слід зауважити, що ААД є розповсюдженим ускладненням лікування пероральними АБ, яке супроводжується вираженими клінічними проявами та погіршенням якості життя. Численні дослідження показали ефективність, безпеку й економічну доцільність профілактики цього патологічного стану за допомогою пробіотиків. Рекомендовані Всесвітньою гастроентерологічною асоціацією пробіотики повинні містити мультивидові комбінації лактобацил і біфідобактерій у високій концентрації (>10 млрд КУО в капсулі). Одним з таких засобів є Даривіт САН форте, до складу якого входять найбільш ефективні пробіотичні штами (L. acidophilus, L. casei, B. bifidum). Даривіт САН форте запобігає появі діареї, а в разі виникнення АДД зменшує її тривалість та інтенсивність на тлі відсутності істотних побічних явищ.

Підготувала Лариса Стрільчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 6 (403), березень 2017 р.

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 6 (403), березень 2017 р.