20 квітня, 2017
Эзомепразол: на вершине доказательной медицины
В настоящее время основным требованием, которое предъявляется к лекарственным средствам, является наличие убедительной доказательной базы, подтверждающей эффективность и безопасность их применения. На основании многоцентровых рандомизированных контролированных исследований (РКИ) делается вывод о целесообразности использования того или иного препарата в лечении определенной патологии. Однако наивысшим уровнем доказательности обладают систематические обзоры и метаанализы. Именно они представляют собой вершину биомедицинских исследований. Выполненные в соответствии со строго установленными правилами, они предоставляют научно обоснованные данные, которые потом используются при разработке практических рекомендаций и руководств или решении принципиальных экономических вопросов (например, целесообразности финансирования производства нового препарата). Такой подход позволяет снизить вероятность случайных и систематических ошибок и повысить объективность получаемых результатов.
Собственно, поэтому в центре внимания данной статьи оказались систематические обзоры и метаанализы, опубликованные на протяжении последних 13 лет и посвященные эзомепразолу – первому оптическому стереоизомеру среди ингибиторов протонной помпы (ИПП), имеющему более высокую метаболическую активность и биодоступность, а также предсказуемое, выраженное и стабильное кислотосупрессивное действие.
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
Один из первых метаанализов, в котором сравнивалась эффективность стандартных доз различных ИПП (40 мг эзомепразола, 30 мг лансопразола, 20 мг омепразола, 40 мг пантопразола, 20 мг рабепразола) в лечении тяжелого эрозивного эзофагита, был подготовлен S. Edwards и соавт. в 2009 г. Проанализировав результаты 12 РКИ, ученые установили, что прием эзомепразола в дозе 40 мг/сут способствует более быстрому восстановлению слизистой оболочки пищевода по данным верхней эндоскопии уже на 4-й нед терапии (отношение шансов (ОШ) 1,84; 95% ДИ 1,50-2,22) по сравнению с вышеперечисленными ИПП. Превосходство эзомепразола над другими ИПП в заживлении эрозивно-язвенных повреждений пищевода сохранялось и на 8-й нед (ОШ 1,91; 95% ДИ 1,13-2,88) лечения.
Метаанализ 15 РКИ, опубликованный относительно недавно группой ученых под руководством М. Teng (2015), убедительно доказал способность эзомепразола более эффективно купировать проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) по сравнению с его прародителем: результативность 8-недельной терапии эзомепразолом в суточной дозе 40 мг (относительный риск (ОР) 1,07; 95% ДИ 1,02-1,12) и 20 мг (ОР 1,04; 95% ДИ 1,01-1,08) достоверно превосходила таковую 20 мг омепразола (рис. 1).
Значения показателя NNT (количество больных, которых необходимо пролечить для получения одного благоприятного результата) при использовании 40 и 20 мг эзомепразола составили 17 и 30 соответственно. Достоверных различий в результативности 4-недельного лечения 20 мг эзомепразола и 20 мг омепразола исследователи не зафиксировали.
В 2015 г. был опубликован еще один метаанализ, подтвердивший превосходство эзомепразола над омепразолом (Qi Q. et al., 2015). В отличие от вышеупомянутой работы, выводы этой группы ученых основаны на результатах меньшей по размеру выборки (10 РКИ; n=10286). Несмотря на это, исследователи получили подобные результаты: эффективность применения эзомепразола в лечении ГЭРБ превосходила таковую омепразола (ОР 1,06; 95% ДИ 1,01-1,10; р=0,01). Проанализировав результаты лечения в зависимости от использованной дозы ИПП, Q. Qi и соавт. доказали, что прием эзомепразола в дозе 40 мг ассоциирован с более быстрым восстановлением слизистой оболочки пищевода, чем применение 20 мг омепразола (ОР 1,07; 95% ДИ 1,004-1,14; р=0,04). Зафиксировав низкую эффективность 20 мг эзомепразола по сравнению с 40 мг омепразола в нивелировании симптомов ГЭРБ (ОР 0,68; 95% ДИ 0,47-0,97; р=0,03), американские ученые считают целесообразным использовать в лечении ГЭРБ высокие дозы эзомепразола.
По утверждению Р. Wojcik и соавт. (2015), эзомепразол, являющийся S-изомером омепразола, обладает наиболее сильным кислотосупрессивным действием по сравнению с другими ИПП, что обусловлено особенностями его фармакокинетического профиля. Данный вывод ученые сделали, основываясь на результатах систематического обзора 12 РКИ (в 3 из них эффективность эзомепразола в лечении ГЭРБ сопоставлялась с омепразолом, еще в 3 – с лансопразолом, в 6 – с пантопразолом). Вероятность допущения систематической ошибки в отобранных исследованиях была расценена авторами как низкая или умеренная, и только в одном РКИ она являлась высокой. При сравнении эффективности 40 мг эзомепразола с 30 мг лансопразола зафиксированы достоверные различия в скорости восстановления слизистой оболочки пищевода по данным верхней эндоскопии: 4- (ОР 1,25; 95% ДИ 1,12-1,40) и 8-недельный (ОР 1,33; 95% ДИ 1,15-1,52) курс терапии эзомепразолом превосходил результативность лечения лансопразола. Авторы метаанализа также подтвердили превосходство эзомепразола (40 мг/сут) над омепразолом (20 мг/сут): достоверные различия в заживлении эрозивно-язвенных поражений пищевода зафиксированы на 8-й нед терапии (ОР 1,56; 95% ДИ 1,08-2,25). По мнению исследователей, пациенты, принимавшие 40 мг эзомепразола на протяжении 4 нед, гораздо реже испытывали неприятное чувство изжоги, чем больные, принимавшие омепразол (ОР 1,34; 95% ДИ 1,09-1,65). Р. Wojcik и соавт. считают, что в лечении эрозивной ГЭРБ следует использовать наиболее эффективный ИПП – эзомепразол.
В недавно опубликованном метаанализе, выполненном под руководством J. Mei (2016), рассматривалась эффективность различных режимов назначения эзомепразола при 6-месячной поддерживающей терапии пациентам с симптоматической ГЭРБ. Выводы, сформулированные в метаанализе, основываются на тщательном изучении результатов 11 РКИ высокого качества. Длительный прием эзомепразола в низкой дозировке (20 мг/сут) на протяжении 6 мес позволял избежать возникновения рецидива заболевания, в отличие от других представителей ИПП (ОР 0,67; 95% ДИ 0,55-0,83). Изжога (ОР 0,72; 95% ДИ 0,57-0,92) и эпигастральная боль (ОР 0,82; 95% ДИ 0,70-0,96) реже возникали у пациентов, принимавших стереоизомер омепразола. Кроме того, использование эзомепразола редко сопровождалось возникновением нежелательных реакций (ОР 1,40; 95% ДИ 1,04-1,88). Учитывая полученные данные, J. Mei и соавт. считают эзомепразол (20 мг/сут) наиболее эффективным и безопасным режимом поддерживающей терапии ГЭРБ по сравнению с другими ИПП.
НПВП-ассоциированная изжога
Известно, что прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) часто сопровождается появлением нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, в том числе изжоги и отрыжки кислым. Как правило, для профилактики НПВП-индуцированного поражения пищевода и желудка используют ИПП, например эзомепразол. Среди данных доказательной медицины, подтверждающих целесообразность назначения этого представителя ИПП, следует отметить работу английских ученых под руководством C. Hawkey (2007). В этом метаанализе проанализированы результаты исследований NASA1/SPACE1, а также PLUTO/VENUS. NASA1/SPACE1 представляют собой 2 идентично спланированных плацебо-контролируемых исследования, в которых приняли участие пациенты с жалобами на боли в верхнем отделе живота, дискомфорт, жжение, не имевшие эрозивно-язвенного поражения желудка по данным эндоскопии, принимавшие эзомепразол (20-40 мг/сут) на протяжении 4 нед. PLUTO/VENUS также являются одинаково спланированными плацебо-контролируемыми испытаниями, однако в них приняли участие пациенты с высоким риском развития НПВП-индуцированной гастропатии, которые на протяжении 6 мес получали терапию эзомепразолом (20-40 мг сут). По данным исследований NASA1/SPACE1 (рис. 2), прием эзомепразола способствовал разрешению изжоги у 61 и 62% больных, принимавших, соответственно, 20 и 40 мг препарата (в группе плацебо этот показатель составил 36%; р<0,001).
Отрыжка кислым была нивелирована у 65 и 67% больных основной группы, получавших 20 и 40 мг эзомепразола соответственно (прием плацебо купировал отрыжку в 48% случаев; р<0,001). Результаты исследований PLUTO/VENUS (рис. 3) также подтвердили, что эзомепразол лучше купирует указанные жалобы по сравнению с плацебо (р≤0,001). По мнению C. Hawkey и соавт., эзомепразол является эффективным препаратом для уменьшения выраженности изжоги и отрыжки кислым у пациентов, принимающих НПВП.
Эрадикация Helicobacter pylori
Еще одним показанием к назначению ИПП, требующим чрезвычайно точного контроля уровня желудочного рН, является антихеликобактерная терапия (АГБТ). В настоящее время назначение ИПП является строго обязательным при применении любого режима эрадикации Helicobacter pylori (H. pylori).
Одним из первых метаанализов, сравнивших эффективность схем АГБТ с использованием эзомепразола и омепразола, была работа J. Gisbert и соавт. (2004). Анализ результатов 4 РКИ позволил исследователям утверждать, что средняя эффективность эрадикационной терапии, основанной на применении эзомепразола и антибактериальных препаратов, составляет 85%, тогда как при использовании омепразола и антибиотиков она была равна 82% (ОШ 1,19; 95% ДИ 0,81-1,74). Таким образом, J. Gisbert и соавт. представили первые убедительные доказательства целесообразности включения эзомепразола в схемы АГБТ.
Следующий метаанализ, опубликованный Х. Wang и соавт. (2006 г.), уже был основан на изучении результатов 11 РКИ (n=2159). Анализ данных всех пациентов, начавших получать лечение (intention-to-treat), доказал, что средняя эффективность АГБТ при использовании эзомепразола в сочетании с антибиотиками составила 86%, а при применении иных ИПП в составе других режимов тройной АГБТ она была несколько ниже – 81% (ОШ 1,38; 95% ДИ 1,09-1,75). Результаты субанализа 6 РКИ высокого качества также подтвердили целесообразность включения эзомепразола в схемы эрадикации H. pylori (ОШ 1,17; 95% ДИ 0,89-1,54). В этом метаанализе были продемонстрированы хорошая переносимость и высокий профиль безопасности эзомепразола. Учитывая полученные данные, ученые рекомендовали использовать в тройной АГБТ эффективный и безопасный ИПП новой генерации – эзомепразол.
Один из самых крупных метаанализов, посвященных изучению эффективности эзомепразола в различных схемах АГБТ, был представлен широкой медицинской общественности в 2012 г. A. McNicholl и соавт. тщательно проанализировали результаты 35 РКИ (n=5998) и установили, что эффективность эрадикационных схем, предусматривающих прием эзомепразола, значительно превосходит результативность режимов с использованием ИПП первого поколения: соответственно 82,3 vs 77,6% (ОШ 1,32; 95% ДИ 1,01-1,73; NNT=21). В этом же метаанализе было доказано, что эффективность АГБТ с рабепразолом превышает таковую режимов с ИПП первого поколения (80,5 vs 76,2% соответственно), но ОШ для рабепразола было ниже, чем для эзомепразола (1,21; 95% ДИ 1,02-1,42), а NNT – выше (23), что свидетельствовало о более низкой эффективности этого ИПП. Еще одной особенностью данной работы является обнаружение достоверной статистической взаимосвязи между эффективностью АГБТ и суточной дозой эзомепразола: результативность эрадикации возрастала только при приеме эзомепразола в дозе 40 мг 2 р/сут (эзомепразол vs ИПП первого поколения: 83,5 vs 72,4%; ОШ 2,27; 95% ДИ 1,07-4,82; NNT=9). Основываясь на полученных данных, A. McNicholl и соавт. рекомендуют при проведении АГБТ отдавать предпочтение эзомепразолу, т. к. он является наиболее эффективным ИПП.
Необходимо отметить работу Y. Xin и соавт. (2016), в рамках которой был проведен байесовский сетевой метаанализ результатов 30 систематических обзоров, изучавших эффективность различных фармакологических режимов АГБТ. Полученные данные позволили авторам утверждать, что при проведении эрадикационной терапии в первую очередь необходимо назначать эзомепразол и только во вторую – рабепразол (рис. 4).
Ученые не зафиксировали достоверных отличий в результативности АГБТ при применении ИПП первого поколения.
Генетический полиморфизм CYP2C19 – предиктор эффективности ИПП?
Известно, что метаболизм ИПП осуществляется при помощи изофермента CYP2C19. Активность этого фермента зависит от экспрессии генов, кодирующих его структуру, что обуславливает различия в метаболизме и клинической эффективности ИПП. В зависимости от наличия разных аллелей генов изофермента CYP2C19 выделяют несколько фенотипов пациентов:
- лица, у которых мутация CYP2C19 отсутствует и метаболизм лекарственных препаратов осуществляется быстро, – быстрые метаболизаторы (homozygous extensive metabolizers, homEM);
- пациенты, у которых мутация затронула одну аллель гена и метаболизм осуществляется медленнее, – промежуточные метаболизаторы (гетерозиготы, heterozygous extensive metabolizers, hetEM);
- лица с мутациями в обеих аллелях гена и значительно замедленным метаболизмом – медленные метаболизаторы (poor metabolizers, PM).
Высказывалось предположение, что полиморфизм CYP2C19 может повлиять на эффективность эрадикационной терапии. Ответ на этот вопрос дали H. L. Tang и соавт. (2013), подвергнув тщательному изучению результаты 16 РКИ (n=3680). Исследователи зафиксировали наличие достоверных различий в эффективности АГБТ у быстрых и промежуточных метаболизаторов (ОР 0,724; 95% ДИ 0,594-0,881), а также у быстрых и медленных метаболизаторов (ОР 0,507; 95% ДИ 0,379-0,679), промежуточных и медленных метаболизаторов (ОР 0,688; 95% ДИ 0,515-0,920), независимо от принимаемого ИПП. Субанализ эффективности АГБТ в зависимости от использованного ИПП выявил следующие данные: минимальная эффективность эрадикационной терапии зафиксирована у быстрых метаболизаторов по сравнению с промежуточными метаболизаторами, принимавшими омепразол (ОР 0,329; 95% ДИ 0,195-0,553) или лансопразол (ОР 0,692; 95% ДИ 0,485-0,988). Низкий уровень эрадикации зарегистрирован у быстрых метаболизаторов по сравнению с медленными метаболизаторами при использовании омепразола (ОР 0,232; 95% ДИ 0,105-0,515) или лансопразола (ОР 0,441; 95% ДИ 0,252-0,771). В то же время значимые различия в эффективности АГБТ у промежуточных и медленных метаболизаторов не были отмечены. Исследователи подчеркнули интересный факт: результативность эрадикационной терапии не зависела от полиморфизма CYP2C19 при условии использования рабепразола и эзомепразола. Следовательно, используя эзомепразол при проведении АГБТ, можно ожидать высокого уровня эрадикации H. pylori, независимо от полиморфизма CYP2C19, свойственного тому или иному пациенту.
Таким образом, результаты представленных систематических обзоров и метаанализов позволяют утверждать, что эзомепразол – это высокоэффективный, безопасный и хорошо переносимый препарат. Данные, полученные на верхней ступени иерархической лестницы доказательной медицины, свидетельствуют, что применение эзомепразола позволяет быстро купировать симптомы ГЭРБ и восстановить целостность слизистой оболочки пищевода и желудка, увеличить эффективность АГБТ и надежно защитить пациентов от рецидивов кислотозависимых заболеваний.
Список литературы находится в редакции.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 6 (403), березень 2017 р.