7 квітня, 2017

Панкреатология в Японии

Автори:

Н.Б. Губергриц, А.Д. Зубов, Н.В. Беляева и др.

Материалы объединенной встречи Международной ассоциации панкреатологов, Японского панкреатологического общества,
Азиатско-Тихоокеанской ассоциации панкреатологов

(г. Сендай, Япония, август 2016 г.)

Н.Б. Губергриц

4-7 августа 2016 года в г. Сендай (Япония) состоялась объединенная встреча Международной ассоциации панкреатологов, Японского панкреатологического общества и Азиатско-Тихоокеанской ассоциации панкреатологов. На встрече прозвучали доклады, посвященные последним достижениям в области диагностики и лечения различных заболеваний поджелудочной железы (ПЖ) [7].

На конгрессе обсуждалось множество проблем, касающихся аденокарциномы ПЖ, нейроэндокринных и кистозных опухолей ПЖ, острого и хронического панкреатита (ОП и ХП), неалкогольной жировой болезни ПЖ (НАЖБПЖ). В рамках данной статьи мы рассмотрим лишь аспекты диагностики и лечения нехирургических заболеваний (ХП, НАЖБПЖ).

Начнем с роли ожирения в патогенезе заболеваний ПЖ и с НАЖБПЖ как относительно новой и менее известной практическому врачу патологии.

K. Hosono и соавт. (Япония) рассмотрели гипотезу патогенеза рака ПЖ при метаболическом синдроме (рис. 1) [12]. Причинами ожирения являются избыток жиров в пищевом рационе и гиподинамия. Висцеральное ожирение в свою очередь приводит к инсулинорезистентности, увеличению содержания инсулина в крови. Гиперинсулинемия, характерная для метаболического синдрома, оказывает митогенный эффект. В то же время метаболический эффект, свойственный инсулину, не реализуется из-за инсулинорезистентности. Сахарный диабет 2-го типа на фоне ожирения приводит к пролиферации панкреатических протоков, их блокированию и деструкции, затем – к латентному ХП. При этом развивается протоковая метаплазия, затем дисплазия и рак ПЖ. Формированию аденокарциномы способствует генетическая предрасположенность и гиперинсулинемия. При метаболическом синдроме развивается неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) и нередко желчнокаменная болезнь (рис. 1).

K. Hosono и соавт. обследовали 149 пациентов с раком ПЖ и 547 здоровых людей. Объем висцеральной жировой ткани измеряли с помощью специального режима компьютерной томографии (КТ). Выяснилось, что площадь висцерального жира достоверно позитивно коррелирует с риском развития рака ПЖ, и эта площадь существенно больше у больных в сравнении со здоровыми. Площадь подкожной жировой ткани не имела существенного отличия у больных и здоровых.

Y. Lin и соавт. (Япония) [1] провели эпидемиологическое исследование «Ожирение и рак ПЖ» (мультицентровое исследование типа «случай-контроль», ограниченное Японией). В исследование вошли более 110 тыс. пациентов из 45 регионов Японии за период 1990-2009 гг. Авторы не получили достоверной корреляции между индексом массы тела и риском развития рака ПЖ, что объяснили относительной редкостью ожирения в популяции стран Азии, в частности в Японии. В то же время в популяции населения США доказана положительная корреляция между индексом массы тела и риском развития рака ПЖ (рис. 2).

Лечение НАЖБПЖ до настоящего времени не разработано. В этом отношении перспективным представляется экспериментальное исследование K. Minato и соавт. (Япония). Авторы проводили гистологическое исследование ПЖ мышей с ожирением и без него. Изучение ПЖ выполнялось до и после лечения, которое состояло в ограничении потребления пищи с высоким содержанием жира (1-я группа) или в ограничении потребления жира в сочетании с регулярной физической нагрузкой – бег в течение 6 дней в среднем 1711±458 м/день (2-я группа). Животные с нормальной массой тела составили контрольную группу. У мышей с ожирением до лечения отмечали наличие капель жира в ацинарных клетках, фиброз паренхимы, нарушение структуры β-клеток; масса ПЖ, уровень глюкозы и триглицеридов в крови, содержание амилазы в ткани ПЖ были достоверно повышены. В крови определялись увеличенные показатели интерлейкина-6 и маркера стресса эндоплазматического ретикулума (XBP-1), инсулина (инсулинорезистентность). После лечения достоверное улучшение гистологической картины и биохимических показателей достигнуто во 2-й группе животных (рис. 3) [8].

R. Igarashi и соавт. (Япония) доложили о клиническом наблюдении пациента 82 лет с сахарным диабетом и колоректальным раком, у которого при КТ выявлено очаговое образование в области головки ПЖ. По результатам тонкоигольной биопсии под контролем эндосонографии образование оказалось фокальной жировой инфильтрацией ПЖ. Авторы проанализировали данное наблюдение в соответствии с дифференциально-диагностическими рекомендациями K. Satomi и соавт. (2006, табл. 1) [6].

Несколько докладов были посвящены НАЖБП, развившейся после панкреатэктомии или резекции ПЖ. Одной из причин НАЖБП является мальнутриция, которая развивается при ряде заболеваний органов пищеварения, в том числе при внешнесекреторной недостаточности ПЖ.

K. Ishido и соавт. (Япония) обследовали 128 больных после операции на ПЖ. Наблюдение проводили в течение года после операции (КТ, нутритивный статус). По данным КТ, НАЖБП развилась в 19 случаях. Развитие НАЖБП ассоциируется с атрофией культи ПЖ, расширением вирсунгова протока, трофологической недостаточностью и атрофией m. iliopsoas.

Y. Uesato и соавт. (Япония) обследовали 64 больных, перенесших операции на ПЖ. Изучали нутритивный статус в зависимости от наличия или отсутствия НАЖБП. Уровни альбумина и общего белка были достоверно ниже у больных с НАЖБП. Авторы сделали вывод, что больным после панкреатодуоденэктомии необходимо назначать минимикросферический ферментный препарат. Он необходим как с целью заместительной терапии при панкреатической недостаточности, так и с целью профилактики развития НАЖБП.

Необходимость и целесообразность назначения именно минимикросферического ферментного препарата подтвердили S. Satoi и соавт. (Япония). Авторы обследовали 57 больных после панкреатодуоденэктомии: непосредственно после операции, через 1 и 6 мес. 29 пациентов получали его в дозе 50-90 тыс. ЕД на основной прием пищи и 25-30 тыс. ЕД на промежуточный, 28 пациентов – микротаблетированный ферментный препарат (контроль). На рисунке 4 представлены результаты исследования [4, 5]. Оказалось, что лечение минимикросферическим ферментным препаратом снижает частоту развития НАЖБП почти в 2 раза. Это обусловлено физиологическим пассажем минимикросфер, отсутствием асинхронизма эвакуации из желудка минимикросфер и химуса, большой площадью соприкосновения минимикросфер и химуса.

J.Y. Tajima и соавт. (Япония) представили результаты гистопатологического исследования фиброза ПЖ для оценки риска развития рака (рис. 5) [10]. Авторы исследовали ткань ПЖ 83 пациентов, перенесших панкреатодуоденэктомию и 43 пациентов после дистальной резекции ПЖ по поводу аденокарциномы (исследовали операционный материал). Проводили измерение размера фиброзной ткани (междольковый фиброз, внутридольковый фиброз), оценивали активность звездчатых клеток ПЖ. Оказалось, что степень фиброза ПЖ положительно коррелирует с уровнем гликозилированного гемоглобина в крови (рис. 6) [10], а активность звездчатых клеток имеет положительную корреляцию с прогрессированием аденокарциномы. Эти данные, на наш взгляд, являются важными предпосылками для разработки лекарственных средств, тормозящих развитие фиброза и активность звездчатых клеток ПЖ.

K. Kikuta и соавт. (Япония) рассказали о консервативном лечении ХП в Японии. Авторы оценили результаты терапии более 4 тыс. больных, которых лечили в соответствии с рекомендациями Японского панкреатологического общества. Все пациенты получали рекомендации по отказу от алкоголя. У 40% больных достигнута реальная абстиненция, из них в 20% случаев – временное облегчение боли, в 13,4% случаев абстиненция в отношении уменьшения боли была неэффективной.

Около половины пациентов получали внутрь ингибитор протеаз камостат мезилат для облегчения боли, торможения прогрессирования заболевания, предотвращения и лечения обострений панкреатита.

Эндоскопическое извлечение конкрементов из главного панкреатического протока было эффективно в 80% случаев. Показания к стентированию: стриктуры протока, необходимость дренирования кисты или лечения внутренней фистулы, pancreas divisum.

Результаты стентирования:

60% больных не нуждались в повторном стентировании;
22,5% больным необходимо повторное стентирование;
7,9% больных направлены на оперативное лечение.

Показания к ферментной терапии:

мальдигестия – 68% (для лечения трофологической недостаточности назначали минимикросферический ферментный препарат);
боль – 36% (для купирования боли назначали Виоказе);
потеря веса – 16%.

Лечение сахарного диабета:

40% пациентов получали инсулин;
30% больных получали пероральные сахароснижающие препараты.

Профессор D. Whitcomb (США) рассказал о работе над новыми международными рекомендациями по диагностике и лечению ХП. Сформулировано новое определение: ХП – патологический фибровоспалительный синдром у индивидуумов с генетическими, внешними
и/или другими факторами риска, которые приводят к развитию персистирующего патологического ответа на повреждение паренхимы или стресс.

Характеристики ХП. Общие признаки при установленном диагнозе ХП и на его поздних стадиях включают атрофию и фиброз паренхимы, абдоминальную боль, неравномерность протоков и их стеноз, кальцификацию, нарушение внешне- и внутрисекреторной функций ПЖ, дисплазию.

На примере наследственного панкреатита профессор D. Whitcomb показал, что в течении ХП есть латентный период до появления клинических проявлений (рис. 7 – период до 20 лет). На основе анализа течения ХП и наличия латентного периода без клинических проявлений разработана гипотеза «цепочки» патологии ПЖ, ведущая от ОП к аденокарциноме ПЖ (рис. 8) [2]. В этой цепочке впервые предложен термин «ранний ХП», соответствующий латентному периоду течения. Были также представлены характеристики каждого этапа течения патологии ПЖ (табл. 2), обоснование выделения на практике диагноза раннего ХП (рис. 9) [2].

В дискуссии выступил профессор L. Frulloni (Италия), который привел аргументы за и против такого диагноза. За: объяснение болевого синдрома, своевременный прогноз, выделение больных с повышенным риском развития рака ПЖ, возможность сравнения данных различных исследователей. Против: отсутствие специфической антифибротической, противовоспалительной терапии, то есть ранняя диагностика ХП не повлияет на прогрессирование заболевания; сложно диагностировать → большие финансовые расходы; более поздняя диагностика не влияет на клинический исход; многие больные не имеют симптомов на стадии раннего ХП, а диагноз ставится на стадии доказанного или позднего ХП при наличии клинических симптомов, то есть лечение в любом случае будет назначено при появлении симптомов. Мы можем согласиться с аргументами профессора L. Frulloni. На наш взгляд, диагноз раннего ХП на настоящем этапе невозможен в клинической практике. Необходимо более широкое распространение эндосонографии, что даст возможность ставить такой диагноз.

В этом отношении представляет интерес исследование K. Ohtsubo и соавт. (Япония), которые предложили выделить следующие ранние эндосонографические изменения ПЖ, характерные для раннего ХП: дольчатость без ячеистости паренхимы ПЖ; гиперэхогенные фокусы, не дающие тень; тонкие фиброзные тяжи; гиперэхогенность стенки главного протока. По мнению авторов, и мы с ними согласны, ранний ХП можно диагностировать только с помощью эндосонографии, а КТ и МРТ недостаточно информативны.

Важные для практики выводы о том, что при неэффективности эндоскопического вмешательства хирургическое лечение ХП должно проводиться как можно раньше, сделали T. Matsui и соавт. (Япония) [11]. При этом операцией выбора авторы считают операцию Фрея. Они обследовали 26 больных ХП с абдоминальной болью, не уступающей медикаментозному лечению, которым была выполнена операция Фрея, после чего они наблюдались в среднем в течение 85 мес. Результаты представлены на рисунке 10.

Два клинических наблюдения напомнили нам, что возможна не только патология ПЖ вследствие желчнокаменной болезни, но и наоборот: патология желчных путей в результате панкреатита. Это наблюдения O. Tsuyoshi Sanuki и соавт. (Япония) острого холецистита, вызванного вклинением панкреатического конкремента в ампулу Фатера, и E. Kimura и соавт. (Япония) острого холангита, развившегося по той же причине.

H. Okamoto и соавт. (Япония) описали несколько наблюдений hemosuccus pancreaticus при ХП. Эти кровотечения обычно связаны с аррозией сосудов при кистозных образованиях ПЖ. Желудочно-кишечные кровотечения в 10-20% случаев связаны с патологией ПЖ. При hemosuccus pancreaticus план обследования должен включать эндоскопию с боковой оптикой, КТ с контрастированием, допплеровское исследование и при необходимости ангиографию.

Безусловно, на объединенной встрече Международной ассоциации панкреатологов, Японского панкреатологического общества и Азиатско-Тихоокеанской ассоциации панкреатологов в Сендае было еще очень много интересного. К сожалению, нам сложно интерпретировать хирургические аспекты, а хирурга-представителя нашего Клуба на конгрессе не было. Очень интересными были видеосессии, на которых демонстрировались эндоскопические и оперативные вмешательства при различных заболеваниях ПЖ.

Достижения панкреатологии, о которых мы узнали в Японии, кажутся головокружительными и недосягаемыми. Однако мы должны учитывать их и стремиться к прогрессу.

Литература

Association between variations in the fat mass and obesity-associated gene and pancreatic cancer risk: a case-control study in Japan / Y. Lin, J. Ueda, K. Yagyu et al. // BMC Cancer. – 2013. – Vol. 13, No 337. –
P. 1471-2407.
Chronic pancreatitis: an international draft consensus proposal for a new mechanistic definition / D.C. Whitcomb, L. Frulloni, P. Garg et al. // Pancreatology. – 2016. – Vol. 16, No 2. – P. 218-224.
Clinical and genetic characteristics of hereditary pancreatitis in Europe / N.R. Howes, M.M. Lerch, W. Greenhalf et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. – 2004. – Vol. 2, No 3. – P. 252-261.
Clinical efficacy of pancrelipase delayed-release capsules on nonalcoholic fatty liver disease after pancreaticoduodenectomy / S. Satoi, M. Sho, M. Nagai et al. // Joint meeting of the International Association of pancreatology, the Japan Pancreas Society and Asian Oceanic Pancreatic Association 2016 // J. Jpn. Panc. Soc. – 2016. – Vol. 31, No 3. – P. 036.
Do pancrelipase delayed-release capsules have a protective role against nonalcoholic fatty liver disease after pancreatoduodenectomy in patients with pancreatic cancer? A randomized controlled trial / S. Satoi, M. Sho, H. Yanagimoto et al. // J. Hepatobiliary Pancreat. Sci. – 2016. – Vol. 23, No 3. – P. 167-173.
Focal pancreatic lesion: can a neoplasm be confidently excluded? / K. Satomi, S.S. Siegelman, D.A. Bluemke et al. // Br. J. Radiol. – 2006. – Vol. 79, No 943. – P. 627-629.
Joint meeting of the International Association of pancreatology, the Japan Pancreas Society and Asian Oceanic Pancreatic Association 2016 // J. Jpn. Panc. Soc. – 2016. – Vol. 31, No 3. – 630 p.
Minato K. Chronic exercise improves disruption of pancreatic B-cells morphology in WBN/Kob-Fatty rats / K. Minato, Y. Shiroya, H. Yamauchi // Joint meeting of the International Association of pancreatology, the Japan Pancreas Society and Asian Oceanic Pancreatic Association 2016 // J. Jpn. Panc. Soc. – 2016. – Vol. 31, No 3. – P. 258.
Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults / E.E. Calle, C. Rodriguez, K. Walker-Thurmond, M.J. Thun // N. Engl. J. Med. – 2003. – Vol. 348, No 17. –
P. 1625-1638.
The significance of histopathological evaluation of pancreatic fibrosis to estimate pancreas cancer progression / J.Y. Tajima, S. Osada, T. Sakuratani et al. // Joint meeting of the International Association of pancreatology, the Japan Pancreas Society and Asian Oceanic Pancreatic Association 2016 // J. Jpn. Panc. Soc. – 2016. – Vol. 31, No 3. – P. 076.
Surgical outcomes and long-term pain relief after Frey procedure for chronic pancreatitis / T. Matsui, A. Tanemura, Y. Iizawa et al. // Joint meeting of the International Association of pancreatology, the Japan Pancreas Society and Asian Oceanic Pancreatic Association 2016 // J. Jpn. Panc. Soc. – 2016. – Vol. 31, No 3. – P. 224.
Visceral abdominal obesity and pancreatic cancer risk / K. Hosono, A. Iwasaki, T. Sato et al. // Joint meeting of the International Association of pancreatology, the Japan Pancreas Society and Asian Oceanic Pancreatic Association 2016 // J. Jpn. Panc. Soc. – 2016. – Vol. 31, No 3. – P. 90.

Номер: Тематичний номер «Гастроентерологія, гепатологія, колопроктологія» № 1 (43), березень 2017 р.