2 квітня, 2017
Неалкогольная жировая болезнь печени как независимый фактор риска субклинического атеросклероза
В настоящее время неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является одним из самых распространенных заболеваний в гепатологии, приводящим к ухудшению качества жизни больных, а в дальнейшем – к их инвалидизации и смерти. В первую очередь это обусловлено высоким риском прогрессирования НАЖБП с развитием неалкогольного стеатогепатита, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы. Общая распространенность НАЖБП в мировой популяции колеблется от 10 до 40%.
На очередном заседании Украинского общества атеросклероза был представлен доклад заместителя директора по научной работе ГУ «Институт терапии им. Л. Т. Малой НАМН Украины» (г. Харьков), доктора медицинских наук Елены Вадимовны Колесниковой, посвященный НАЖБП как независимому фактору риска субклинического атеросклероза.
Е. В. Колесникова в своем выступлении информировала об эпидемиологических данных, назвала патогенетические механизмы, объясняющие связь жирового поражения печени с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), а также рассказала о современных рекомендациях по лечению НАЖБП, в частности по применению статинов.
По словам докладчика, сегодня ведется поиск нетрадиционных факторов риска ССЗ, коррекция которых способна предотвратить возникновение или замедлить прогрессирование болезней сердца и сосудов. Все чаще в качестве органа-мишени терапевтического воздействия, призванного снизить риск кардиоваскулярной патологии, рассматривается печень. Стеатоз печени, впоследствии переходящий в неалкогольный стеатогепатит, цирроз печени или гепатоцеллюлярную карциному, является широко распространенной начальной стадией патогенетической цепи жирового поражения печени у пациентов с патологией сердечно-сосудистой системы (ССС) и сопровождается у них более высоким, в сравнении с таковым в общей популяции, кардиометаболическим риском (Ratziu V. et al., 2015; Byrne C. D., Targher G., 2015; Ahmed A. et al., 2015).
Распространенность НАЖБП в Европе составляет в среднем 23,7%. Этот показатель характеризуется тенденцией к повышению с возрастом: у пациентов 30-39 лет распространенность НАЖБП находится на уровне 22,43%, 40-49 – 26,53%, 50-59 – 27,40%, 60-69 – 28,90%, 70-79 лет – 33,99%. Наличие неалкогольного стеатогепатита гистологически подтверждается приблизительно у 59% больных НАЖБП, а средний показатель распространенности стеатогепатита в общей популяции составляет 1,5-6,45%. Метаанализ 15 клинических исследований показал, что НАЖБП повышает риск возникновения атеросклероза и ССЗ более чем в 2 раза (19,8 vs 8,2% у лиц без НАЖБП; p<0,001) (Younossi Z. M. et al., 2015).
Вместе с тем НАЖБП уделяется недостаточно внимания в учреждениях первичной медицинской помощи. Например, соответствующие рекомендации относительно модификации образа жизни получили только 14,7% пациентов исследования P. Blais и соавт. (2015). Это отчасти можно объяснить тем, что основной причиной для прицельного гепатологического обследования является повышенный уровень печеночных трансаминаз, которые при неалкогольном стеатогепатите могут находиться в границах нормы (Blais P. et al., 2015). Исследование M. Maximos и соавт. (2015) демонстрирует, что плазменные трансаминазы не могут считаться точными маркерами активности НАЖБП, поскольку колебания их концентраций не коррелируют с гистологической стадией заболевания (стеатоз, воспаление, баллонная дистрофия, цирроз).
Наиболее ранними маркерами, свидетельствующими о наличии субклинического атеросклероза у пациентов с НАЖБП, являются утолщение комплекса интима-медиа, изменение сердечных объемов и проявления эндотелиальной дисфункции. Последняя, образно говоря, является первым шагом к атеросклерозу. Именно на этапе формирования стеатоза печени обнаружение эндотелиальной дисфункции посредством оценки потокопосредованной дилатации сосудов позволяет уменьшить темпы прогрессирования атеросклероза у пациентов с НАЖБП. Доказательством связи эндотелиальной дисфункции и НАЖБП служат результаты исследования Pugh (2014), в котором показано, что у больных с НАЖБП, верифицированной по содержанию жира в печени ≥5,5%, регистрируются достоверно меньшие показатели эндотелийзависимой вазодилатации сосудов в сравнении с соответствующим показателем у лиц без НАЖБП. Исследование Framingham Heart Study (n=3529) показало более высокую частоту как клинически выраженных ССЗ (инфаркт миокарда, инсульт, транзиторная ишемическая атака и т. п.), так и субклинических изменений со стороны ССС, в т. ч. наличие кальцификатов коронарных сосудов, у пациентов с НАЖБП (Mellinger et al., 2015). НАЖБП является независимым предиктором раннего каротидного атеросклероза: каждый квартиль повышения доли жировой ткани в печени сопровождался достоверным повышением толщины комплекса интима-медиа (LIDO Study group, 2016). Это же исследование подтвердило, что у больных с метаболическим синдромом (МС) и высоким риском развития сердечно-сосудистых событий стеатоз печени способствует раннему атеросклерозу и его прогрессированию независимо от традиционных факторов кардиоваскулярного риска. Полученные результаты подтверждают необходимость тщательного скрининга стеатоза печени у больных с признаками МС.
Таким образом, на данный момент установлена связь НАЖБП с клиническими и субклиническими ССЗ. Это взаимодействие является комплексным, поскольку звенья патологического процесса, объединяющего эти состояния, включают и повышение уровня адипоцитокинов, вырабатываемых жировой тканью, и дисфункцию микробиоты кишечника, и нарушение толерантности к глюкозе, и возникновение прооксидативных состояний (Francque S. M. et al., 2016). Однако влияние лечения НАЖБП на прогноз ССЗ и ассоциация гистологической стадии жирового поражения печени с кардиоваскулярной патологией нуждаются в дальнейшем тщательном изучении. Появление подобных исследований позволит создать обобщенные и обширные клинические рекомендации по тактике ведения больных с НАЖБП с кардиоваскулярным риском.
В настоящее время взаимосвязь ССЗ и НАЖБП рассматривается в рамках концепции гепатокардиального континуума, где печень играет ведущую роль, запуская каскад кардиометаболических событий путем влияния на топическое расположение жировой ткани и, соответственно, на формирование провоспалительного статуса и неблагоприятного адипоцитокинового профиля.
В рекомендациях Американской ассоциации по изучению болезней печени (AASLD, 2012) связь НАЖБП с ССЗ отмечена только в разделе, посвященном лечению статинами. В нем говорится, что НАЖБП сопровождается повышенным риском кардиоваскулярных заболеваний и поэтому больные с НАЖБП должны быть стратифицированы в соответствии с величиной этого риска для дальнейшего наблюдения за ними. В Рекомендациях Европейской ассоциации по изучению печени (EASL, 2015) указывается, что все пациенты с НАЖБП должны быть прицельно обследованы на наличие ССЗ с дальнейшей переоценкой раз в 1-2 года в зависимости от кластеризации факторов риска. В совместных клинических рекомендациях по лечению НАЖБП Европейской ассоциации по изучению печени, Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета и Европейской ассоциации по изучению ожирения (EASL/EASD/EASO, 2016) отмечено, что сердечно-сосудистые осложнения влияют на течение НАЖБП и диктуют необходимость обязательного скрининга ССЗ у всех пациентов для оценки факторов риска. В этих же рекомендациях утверждается, что для уменьшения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) и снижения сердечно-сосудистого риска без негативного влияния на состояние печени могут быть использованы статины.
Оптимальным по соотношению эффективности и безопасности гиполипидемическим препаратом является розувастатин, поскольку он практически не метаболизируется в печени: только 10% поступившего препарата подвергается переработке печеночными ферментами. Небольшое количество розувастатина метаболизируется в основном ферментами CYP2C9, не принимающими участия в метаболизме большинства других лекарственных препаратов, что обусловливает очень низкий потенциал взаимодействия с другими фармакологическими средствами. Особенно актуальным это является в тех случаях, когда пациент вынужден принимать большое количество препаратов для лечения ССЗ и коррекции сопутствующих патологических состояний (McTaggart F., 2003; Goshman L. et al., 1999).
Профиль безопасности розувастатина во всем диапазоне доз превосходит другие статины по влиянию на функцию печени, а улучшение липидного состава крови под его действием является более выраженным. В сравнении с другими статинами розувастатин позволяет более эффективно достигать целевых уровней липидов. В процессе анализа данных 12 569 пациентов не было обнаружено ни одного случая рабдомиолиза на фоне приема розувастатина, а миопатии, определенные как наличие симптомов со стороны мышц в сочетании с повышением сывороточного уровня креатинкиназы в 10 раз, наблюдалась приблизительно у 0,03% больных, принимавших этот препарат. Таким образом, розувастатин характеризуется крайне высоким соотношением «польза/риск» (Brewer H., 2003; Davidson M., 2004).
В исследовании S. Antonopoulus и соавт. (2006) применение розувастатина в дозе 10 мг на протяжении 8 мес привело не только к достоверному уменьшению общего ХС, ХС ЛПНП и триглицеридов при повышении антиатерогенного ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), но и к достоверному снижению уровней трансаминаз и γглутамилтранспептидазы (p≤0,001). Следует отметить, что, кроме прямого гиполипидемического действия, розувастатин также способствует перераспределению объема жировой ткани из висцеральных в подкожные жировые депо (Neto-Ferreira et al., 2013), что является подтверждением плейотропных эффектов этого представителя класса статинов – опосредованного влияния на инсулинорезистентность.
В проведенном Е. В. Колесниковой исследовании пациенты с НАЖБП и умеренным кардиоваскулярным риском на протяжении 12 мес соблюдали персонифицированную диету, выполняли дозированные физические упражнения, получали диетическую добавку на основе аргинина и бетаина, а также препарат розувастатина (Роксера, КРКА, Словения) в дозе 10 мг/сут. В динамике (через 6 мес) оценивались клинико-биохимические и антропометрические параметры (индекс массы тела, окружность талии), степень стеатоза печени. На фоне терапии было отмечено достоверное снижение проатерогенных липидных факторов: общего ХС и ХС ЛПНП, а также достоверное повышение антиатерогенного ХС ЛПВП. Помимо этого, авторы обнаружили тенденцию к снижению толщины комплекса интима-медиа под влиянием комплексной терапии с использованием препарата Роксера. Через полгода проводимой терапии получены достоверные изменения выраженности степени стеатоза печени: исходно у 25% участников исследования наблюдалась I степень выраженности стеатоза, у 55% – II и у 20% – III. После проведенного лечения III степень стеатоза не отмечалась ни у одного из пациентов, у 35% была зафиксирована II степень и у 65% – I.
Таким образом, клинические исследования демонстрируют взаимосвязь патологии печени и кардиоваскулярной системы, подтверждая значение НАЖБП в качестве независимого фактора риска клинических и субклинических форм ССЗ. Механизмы, опосредующие эту связь, довольно разнообразны и включают эндотелиальную дисфункцию, оксидативный стресс, нарушения липидного обмена и др. Это обусловливает необходимость комплексной оценки состояния ССС пациента с учетом не только классических факторов кардиоваскулярного риска, но и признаков субклинического поражения сердца и сосудов.
Ранняя профилактика, диагностика и лечение ССЗ при НАЖБП особенно оправданны, если учесть актуальную в наше время концепцию метаболической памяти. С целью снижения кардиоваскулярного риска у больных с НАЖБП применяются статины, в частности розувастатин, характеризующийся минимальным метаболизмом в печени, низкой частотой развития побочных явлений, выраженным гиполипидемическим действием и благоприятными плейотропными эффектами.
Подготовила Лариса Стрильчук
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 5 (402), березень 2017 р.