Наружная терапия в дерматологии: новые подходы и тенденции

12-14 октября 2016 г. состоялись очередные, 11-е по счету, Киевские дерматологические дни. Событие, которое привлекает к себе повышенное внимание всех практикующих дерматологов Украины, по сложившейся традиции, прошло в атмосфере плодотворной работы, оживленных дискуссий и обмена опытом. Заполненные залы на протяжении всех трех дней конференции демонстрировали активный интерес медицинской общественности к мероприятию, а обширный спектр затронутых в ходе конференции вопросов красноречиво свидетельствовал о научном уровне отечественной дерматологии. В работе Киевских дерматологических дней приняли участие как ведущие украинские специалисты, так и зарубежные гости. Особое внимание на конференции было уделено выступлениям, в которых сообщалось о достижениях и новых подходах к наружной терапии дерматологических заболеваний. Предлагаем обзор этих докладов в формате «вопрос – ответ».

Клинические формы витилиго и методы терапии

Ответы на вопросы о патогенезе и лечении витилиго представил в своем докладе председатель Белорусской общественной организации дерматовенерологов и косметологов, заведующий кафедрой Витебского государственного медицинского университета, доктор медицинских наук, профессор Владимир Петрович Адаскевич.

? Что такое витилиго и что мы знаем об этом заболевании?

Витилиго – приобретенное заболевание неизвестной этиологии, сопровождающееся нарушением пигментации, которое клинически характеризуется развитием белых пятен, связанных с селективной потерей меланоцитов. Распространенность данной патологии в разных странах варьирует от 0,1 до 8%, в Европе и США затрагивая около 1% населения. Болезнь развивается на всех типах кожи, с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Хотя дифференциальный диагноз при потере пигментации довольно обширен, биопсия для диагностики витилиго требуется достаточно редко.

? Какие причины заболевания нам известны?

На сегодня предложено несколько основных гипотез этиологии витилиго, однако наибольшее число данных свидетельствует в пользу аутоиммунного феномена с генетической предрасположенностью. Указанную гипотезу подтверждают частая связь витилиго с аутоиммунными заболеваниями, присутствие в крови пациентов циркулирующих аутоантител, обнаружение в коже вокруг очагов депигментации активированных Т-клеток с фенотипом CD8+. При этом специфические для меланоцитов Т-клетки определяются в периферической крови больных с аутоиммунным витилиго, в нейтрофилах обнаруживается повышенная экспрессия IL-17 и гена COX-2. Также доказано, что Ig G пациентов с витилиго могут проникать в культуру меланоцитов, провоцируя апоптоз этих клеток.

? Когда следует заподозрить витилиго? C чего начать обследование такого пациента?

Наиболее частыми заболеваниями, ассоциированными с витилиго, являются болезнь Аддисона, гнездная алопеция, атопический дерматит, аутоиммунный тиреоидит, хроническая крапивница, ихтиоз, псориаз, ревматоидный артрит, пернициозная анемия и др.

В рамках современной классификации витилиго дифференцируют локализованную, генерализованную и универсальную формы. Локализованная, в свою очередь, подразделяется на ограниченную и сегментарную формы, а также витилиго слизистых оболочек. Генерализованное витилиго встречается в акрофациальной, вульгарной и смешанной формах. Типичная локализация очагов поражения при витилиго показана на рисунках 1-3.

Согласно Европейским рекомендациям (Guideline on Vitiligo, European Dermatology Forum, 2014), диагноз витилиго должен стать основанием для:

• исследования антитиреопериксидазных и антитиреоглобулиновых антител;
• изучения уровней гормонов щитовидной железы;
• исключения других аутоиммунных заболеваний;
• консультации иммунолога и эндокринолога при наличии показаний.

? Каков порядок действий, если диагноз витилиго вероятен, но не установлен на основе клинической картины?

Пациенту следует провести пункционную биопсию из очага поражения и непораженной кожи, а также микологические, молекулярно-биологические исследования при наличии показаний. Индекс тяжести поражения кожи оценивается по шкале VIMAN, характеризующей локализацию и выраженность поражений в диапазоне от 0 до 1800 баллов (0-300 – легкая форма; 301-800 – средняя; 801-1800 – тяжелая). Также оценивается индекс прогредиентности витилиго, характеризующий стадии стабильности либо прогрессирования заболевания. Кроме того, общепринятыми оценочными показателями являются индекс распространенности витилиго VASI; индекс степени тяжести заболевания VETI.

? Какие подходы к терапии витилиго существуют?

При витилиго следует придерживаться определенной диеты, основные особенности которой отражены ниже.

Алгоритм терапии у взрослых и детей представлен ниже:

? Как на выбор препарата влияет тот факт, что терапию необходимо применять длительно, от 6 мес и дольше?

Действительно, терапия таких пациентов по времени занимает несколько месяцев, а то и лет, поэтому выбор препарата основан как на эффективности, так и на безопасности. Особое значение эти критерии имеют в детской практике, а также в случае поражения чувствительных участков кожи. Хорошо себя зарекомендовали препараты из группы ингибиторов кальциневрина. Они полностью соответствуют требованиям длительной противовоспалительной терапии и могут применяться в том числе и на чувствительных участках кожи. Механизм действия ТИК связан с селективным ингибированием продукции и высвобождения цитокинов и медиаторов из Т-лимфоцитов и тучных клеток. Ярким представителем этой группы является пимекролимус, обладающий селективной противовоспалительной активностью, ассоциированной с низкой способностью вызывать системный иммунный ответ. Лекарственная форма Элидела – крем, что позволяет безопасно и комфортно для пациента проводить терапию таких участков, как область половых органов, лицо, веки, шея и др. При длительном (≥6 мес) применении крема, содержащего 1% пимекролимуса, констатируют отсутствие появления свежих очагов, прекращение периферического роста уже имеющихся и частичное восстановление пигментации (рис. 4, 5).

Аллергия на белок коровьего молока и атопический дерматит у детей: современные подходы к лечению

О возможностях использования ингибиторов кальциневрина в терапии атопического дерматита у детей рассказал главный врач Одесского областного детского кожно-венерологического диспансера, кандидат медицинских наук Олег Иванович Ниточко.

Атопический дерматит (АД) – генетически детерминированное воспалительное заболевание кожи с хроническим рецидивирующим течением. АД сопровождается интенсивным зудом, зачастую нарушающим сон. Заболевание поражает все возрастные группы, но особенно часто оно встречается у детей, при этом у 50% пациентов отмечается аллергия как минимум на 1 пищевой продукт.

? Какая связь атопии с аллергией на белок коровьего молока?

В ходе множества клинических исследований доказано, что пищевая аллергия играет ключевую роль в развитии АД. При этом исключение соответствующего продукта из рациона приводит к улучшению течения заболевания, в то время как повторное употребление – к обострению. Аллергия на белок коровьего молока (АБКМ) встречается у 2-3% детей. Важно заметить, что АД является одним из наиболее частых проявлений АБКМ: примерно у трети детской популяции с АД выявляют АБКМ, а у 40-50% детей первого года жизни с АБКМ имеются проявления АД. У детей с АД риск развития сенсибилизации к белку коровьего молока (БКМ) в 4 раза, а к яичному белку – в 8 раз выше, чем у здоровых детей. Тем не менее исключение коровьего молока из рациона ребенка не останавливает дальнейшее развитие атопии.

? Что мы знаем об АБКМ? Как она проявляется?

АБКМ чаще всего обнаруживается у детей первых лет жизни, когда молочные продукты составляют значительную часть рациона. Важно отметить, что АБКМ подвержены дети, находящиеся как на грудном, так и на искусственном и смешанном вскармливании. Кожными проявлениями АБКМ являются зуд без высыпаний, крапивница, ангионевротический отек, обострение АД. Разумеется, все это происходит на фоне желудочно-кишечных (рвота, диарея, запоры, абдоминальная боль, примесь крови в стуле и др.), респираторных и других проявлений.

? Мой опыт менеджмента (терапии) таких пациентов

Своевременное установление диагноза АБКМ является важной мерой как для перевода ребенка на соответствующую диету, так и для предотвращения введения ненужных ограничений для детей без сенсибилизации к БКМ. Золотым стандартом диагностики АБКМ считается элиминация БКМ из рациона ребенка с последующим проведением провокационной пробы.

Терапия АД у детей с АБКМ заключается в элиминационном режиме, уходе за кожей (с применением эмолиентов и регидратантов), применении топических кортикостероидов (ТКС) или ингибиторов кальциневрина. Элиминационный режим подразумевает исключение молочных продуктов из диеты матери (если ребенок находится на грудном вскармливании). В этом случае рацион матери должен включать не менее 1000 мг кальция в сутки для предупреждения дефицита кальция. При искусственном вскармливании ребенку назначают смесь с глубоким гидролизом белка коровьего молока или безмолочную смесь на основе аминокислот. Применяется также системное лечение.

Важно заметить, что толерантность к БКМ развивается у 50% детей к концу 1-го года жизни. К двум годам толерантными являются 70% детей, к трем – 85%, к 5-10 – 90-95%.

? Каковы основные подходы к длительной наружной терапии у детей?

Наружная терапия должна быть направлена на коррекцию иммунной дисфункции как основного механизма развития заболевания с целью предупреждения его прогрессирования, обострений и продления периодов ремиссии. В зависимости от степени тяжести АД, локализации поражений и возраста пациента противовоспалительное лечение предусматривает использование ТКС и/или ингибиторов кальциневрина. В случае необходимости длительного лечения препараты для наружной терапии должны быть безопасными и хорошо переноситься пациентами. Важно заметить, что использование ТКС в течение длительного периода может быть осложнено развитием побочных эффектов (атрофия кожи и повреждение эпидермального барьера, присоединение вторичной инфекции, системная абсорбция).

Согласно положениям Европейского консенсуса, лечение АД легкой и средней степени тяжести предусматривает: «Первые 3-4 дня необходимо использовать ТКС 2 р/день до улучшения. Далее необходимо чередовать ТКС и 1% пимекролимус 1 р/день или применять только пимекролимус 2 р/день».

На украинском рынке 1% пимекролимус представлен в виде крема Элидел^®. К преимуществам использования данного препарата самостоятельно или в комплексной терапии с ТКС стоит отнести:

• эффективное устранение воспаления без развития синдрома отмены после ТКС благодаря комбинированному использованию пимекролимуса и ТКС;
• уменьшение стероидной нагрузки;
• восстановление эпидермиса после агрессивной терапии ТКС;
• модификацию иммунного ответа на триггеры;
• снижение риска присоединения вторичной инфекции;
• сохранение местного иммунитета;
• повышение способности кератиноцитов угнетать рост S. aureus.

Чем раньше включен Элидел^® в схему терапии пациентов с атопией, тем лучше контроль воспаления, меньше вероятность синдрома отмены, риск рецидивов и сохраннее местный иммунитет и эпидермис после терапии стероидами. Особенно это важно в педиатрической практике.

Клинические аспекты ведения пациента с актиническим кератозом

В следующем своем выступлении профессор В. П. Адаскевич рассказал об аспектах современной терапии актинического кератоза (АК).

? Как часто встречается АК и кто в группе риска?

АК – кожная неоплазия, состоящая из пролифератов цитологически аберрантных эпидермальных кератиноцитов, возникающих вследствие длительного воздействия ультрафиолетового излучения. В северном полушарии 11-25% взрослой популяции страдают АК, а в Австралии число пациентов с диагностированным АК достигает 40-60%. В среднем у 34% мужчин и 18% ­женщин в возрасте >70 лет обнаружен АК.

К факторам риска развития АК можно отнести:

• индивидуальную предрасположенность;
• пожилой возраст;
• мужской пол;
• светлую кожу (с веснушками);
• русые или рыжие волосы;
• светлые глаза;
• кумулятивное воздействие ультрафиолетового облучения;
• иммуносупрессию;
• АК или неоплазии кожи в анамнезе;
• генетические синдромы;
• пигментную ксеродерму;
• синдромы Блума и Ротмунда-Томсона и др.

Клинически АК выглядит как участок повышенной васкуляризации, поверхность кожи слегка шершавая. Постепенно формируются плотно прилегающие к поверхности кожи желтые острые чешуйки. При удалении чешуек возможно кровотечение. Размеры большинства очагов варьируют от 3 до 6 мм. Утолщенные очаги могут трансформироваться в плоскоклеточную карциному, стать клинически неотличимыми от нее. Уплотнение, воспаление и мокнутие указывают на малигнизацию. К клиническим вариантам АК относят эритематозный, воспаленный, гипертрофический, кожный рог, актинический хейлит, пигментированный, пролиферативный, АК конъюнктивы.

? Что следует помнить при выборе терапии?

Терапия АК делится на зональную и очаговую. Последняя представляет собой криотерапию жидким азотом, кюретаж с/без электрокаустики, бритвенное иссечение. Зональная, в свою очередь, подразделяется на процедурную (криопилинг, дермабразия, срединный и глубокий химический пилинг, лазерная шлифовка, фотодинамическая терапия) и топическую (имиквимод 5% крем; 5-фторурацил крем, раствор; диклофенак 3% крем; ингенол мебутат гель 0,015%, 0,05%).

Важным патогенетическим и клиническим аспектом является возможность терапии поля канцеризации при АК с помощью имиквимод крема 5% (рис. 6).

Имиквимод 5% крем (Алдара^®) является иммуномодулятором с противовирусным и противоопухолевым эффектом. Стимулирует врожденный и клеточно-опосредованный иммунный ответ. Механизм действия Алдары заключается в активации толл-подобных рецепторов (TLR7), экспрессированным моноцитами, макрофагами и дендритными клетками. Активация этих рецепторов индуцирует продукцию цитокинов (IFN-α, TNF, IL-1, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12) и хемокинов (GM CSF, MIP-1α, MIP-1β, MCP-1), участвующих во врожденном иммунитете, а также усиливает активность NK-клеток. Все это вызывает миграцию клеток Лангерганса в регионарные лимфоузлы, что повышает презентацию антигена Т-клеткам. Гистологическое исследование кожи после локального нанесения имиквимода демонстрирует лимфоцитарную инфильтрацию.

? Каковы особенности терапии с применением 5% крема с имиквимодом (Алдара)?

В лечебной практике Алдара^® показана к применению при:

• малых поверхностных базальноклеточных карциномах;
• АК;
• наружных генитальных или пери­анальных кондиломах.

Алдара^® используется в виде 5% кре­ма в пакетиках по 250 мг для разовой обработки примерно до 25 см2 пораженной поверхности. Максимальная разовая доза – 1 пакетик. Максимальная длительность лечения – 16 нед. В процессе терапии имиквимодом возможны воспалительные реакции, которые являются желательными и не требуют отмены препарата. Эти особенности следует знать и предупреждать о них пациента.

• Пациентам с воспалительными реакциями рекомендуется использовать мягкое очищающее средство – гель, который совместим с рН кожи.
• Для снятия боли, воспаления и/или отека используют спреи с термальной водой.
• При эрозивных поражениях или корках назначают дермокосметику 2 раза в день.
• Эмоленты при сухости кожи.
• При сильной воспалительной реакции рекомендован перерыв в лечении.
• Кортикостероидных препаратов следует избегать, т. к. их противовоспалительное действие может препятствовать местным воспалительным реакциям, которые нужны для эффективности агента.
• Необходимо применение фотопротективных средств на обработанных зонах, особенно в весенний и летний периоды, чтобы избежать фотосенсибилизации и риска поствоспалительной пигментации.
• Иногда лучше отложить лечение АК до осени или зимы.

В исследовании N. Krawtchenko и соавт. (2007) сравнивалась эффективность имиквимода 5% (n=22), 5-фторурацила (n=23), криотерапии (n=17) в предупреждении рецидивов в течение 12 мес после лечения больных с АК. Анализ полученных данных показал: число случаев рецидивов спустя год составило во всех трех группах 12, 43 и 59% соответственно, что свидетельствует о высокой эффективности имиквимода в профилактике рецидивов и удлинении периодов ремиссии.

В последнее время спектр применения имиквимода расширяется. Некоторые состояния, в отношении которых крем демонстрирует эффективность, еще не включены в список показаний в инструкции. Так, в 2016 г. опубликованы результаты метаанализа (Hanna E., Abadi R., Abbas O.), позволяющие говорить о высокой эффективности имиквимода в терапии неопластических дерматозов, таких как болезнь Боуэна, узловая форма базальноклеточного рака, меланома in situ, кератоакантома, экстрамаммарная болезнь Педжета, интраэпителиальная неоплазия вульвы, кожная дисплазия у пациентов с трансплантацией, актинический хейлит, лейкоплакия слизистой оболочки полости рта.

? Как предупредить актинический кератоз?

Меры профилактики АК:

• защита от избыточной инсоляции;
• использование солнцезащитных средств;
• ежемесячный осмотр кожи;
• посещение дерматолога 1 раз в год.