12 березня, 2017

Наружная терапия в дерматологии: новые подходы и тенденции

Автори:

В.П. Адаскевич, О.И. Ниточко

12-14 октября 2016 г. состоялись очередные, 11-е по счету, Киевские дерматологические дни. Событие, которое привлекает к себе повышенное внимание всех практикующих дерматологов Украины, по сложившейся традиции, прошло в атмосфере плодотворной работы, оживленных дискуссий и обмена опытом. Заполненные залы на протяжении всех трех дней конференции демонстрировали активный интерес медицинской общественности к мероприятию, а обширный спектр затронутых в ходе конференции вопросов красноречиво свидетельствовал о научном уровне отечественной дерматологии. В работе Киевских дерматологических дней приняли участие как ведущие украинские специалисты, так и зарубежные гости. Особое внимание на конференции было уделено выступлениям, в которых сообщалось о достижениях и новых подходах к наружной терапии дерматологических заболеваний. Предлагаем обзор этих докладов в формате «вопрос – ответ».

Клинические формы витилиго и методы терапии

Ответы на вопросы о патогенезе и лечении витилиго представил в своем докладе председатель Белорусской общественной организации дерматовенерологов и косметологов, заведующий кафедрой Витебского государственного медицинского университета, доктор медицинских наук, профессор Владимир Петрович Адаскевич.

? Что такое витилиго и что мы знаем об этом заболевании?

Витилиго – приобретенное заболевание неизвестной этиологии, сопровождающееся нарушением пигментации, которое клинически характеризуется развитием белых пятен, связанных с селективной потерей меланоцитов. Распространенность данной патологии в разных странах варьирует от 0,1 до 8%, в Европе и США затрагивая около 1% населения. Болезнь развивается на всех типах кожи, с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Хотя дифференциальный диагноз при потере пигментации довольно обширен, биопсия для диагностики витилиго требуется достаточно редко.

? Какие причины заболевания нам известны?

На сегодня предложено несколько основных гипотез этиологии витилиго, однако наибольшее число данных свидетельствует в пользу аутоиммунного феномена с генетической предрасположенностью. Указанную гипотезу подтверждают частая связь витилиго с аутоиммунными заболеваниями, присутствие в крови пациентов циркулирующих аутоантител, обнаружение в коже вокруг очагов депигментации активированных Т-клеток с фенотипом CD8+. При этом специфические для меланоцитов Т-клетки определяются в периферической крови больных с аутоиммунным витилиго, в нейтрофилах обнаруживается повышенная экспрессия IL-17 и гена COX-2. Также доказано, что Ig G пациентов с витилиго могут проникать в культуру меланоцитов, провоцируя апоптоз этих клеток.

? Когда следует заподозрить витилиго? C чего начать обследование такого пациента?

Наиболее частыми заболеваниями, ассоциированными с витилиго, являются болезнь Аддисона, гнездная алопеция, атопический дерматит, аутоиммунный тиреоидит, хроническая крапивница, ихтиоз, псориаз, ревматоидный артрит, пернициозная анемия и др.

В рамках современной классификации витилиго дифференцируют локализованную, генерализованную и универсальную формы. Локализованная, в свою очередь, подразделяется на ограниченную и сегментарную формы, а также витилиго слизистых оболочек. Генерализованное витилиго встречается в акрофациальной, вульгарной и смешанной формах. Типичная локализация очагов поражения при витилиго показана на рисунках 1-3.

Согласно Европейским рекомендациям (Guideline on Vitiligo, European Dermatology Forum, 2014), диагноз витилиго должен стать основанием для:

исследования антитиреопериксидазных и антитиреоглобулиновых антител;
изучения уровней гормонов щитовидной железы;
исключения других аутоиммунных заболеваний;
консультации иммунолога и эндокринолога при наличии показаний.

? Каков порядок действий, если диагноз витилиго вероятен, но не установлен на основе клинической картины?

Пациенту следует провести пункционную биопсию из очага поражения и непораженной кожи, а также микологические, молекулярно-биологические исследования при наличии показаний. Индекс тяжести поражения кожи оценивается по шкале VIMAN, характеризующей локализацию и выраженность поражений в диапазоне от 0 до 1800 баллов (0-300 – легкая форма; 301-800 – средняя; 801-1800 – тяжелая). Также оценивается индекс прогредиентности витилиго, характеризующий стадии стабильности либо прогрессирования заболевания. Кроме того, общепринятыми оценочными показателями являются индекс распространенности витилиго VASI; индекс степени тяжести заболевания VETI.

? Какие подходы к терапии витилиго существуют?

При витилиго следует придерживаться определенной диеты, основные особенности которой отражены ниже.

Алгоритм терапии у взрослых и детей представлен ниже:

? Как на выбор препарата влияет тот факт, что терапию необходимо применять длительно, от 6 мес и дольше?

Действительно, терапия таких пациентов по времени занимает несколько месяцев, а то и лет, поэтому выбор препарата основан как на эффективности, так и на безопасности. Особое значение эти критерии имеют в детской практике, а также в случае поражения чувствительных участков кожи. Хорошо себя зарекомендовали препараты из группы ингибиторов кальциневрина. Они полностью соответствуют требованиям длительной противовоспалительной терапии и могут применяться в том числе и на чувствительных участках кожи. Механизм действия ТИК связан с селективным ингибированием продукции и высвобождения цитокинов и медиаторов из Т-лимфоцитов и тучных клеток. Ярким представителем этой группы является пимекролимус, обладающий селективной противовоспалительной активностью, ассоциированной с низкой способностью вызывать системный иммунный ответ. Лекарственная форма Элидела – крем, что позволяет безопасно и комфортно для пациента проводить терапию таких участков, как область половых органов, лицо, веки, шея и др. При длительном (≥6 мес) применении крема, содержащего 1% пимекролимуса, констатируют отсутствие появления свежих очагов, прекращение периферического роста уже имеющихся и частичное восстановление пигментации (рис. 4, 5).

Аллергия на белок коровьего молока и атопический дерматит у детей: современные подходы к лечению

О возможностях использования ингибиторов кальциневрина в терапии атопического дерматита у детей рассказал главный врач Одесского областного детского кожно-венерологического диспансера, кандидат медицинских наук Олег Иванович Ниточко.

Атопический дерматит (АД) – генетически детерминированное воспалительное заболевание кожи с хроническим рецидивирующим течением. АД сопровождается интенсивным зудом, зачастую нарушающим сон. Заболевание поражает все возрастные группы, но особенно часто оно встречается у детей, при этом у 50% пациентов отмечается аллергия как минимум на 1 пищевой продукт.

? Какая связь атопии с аллергией на белок коровьего молока?

В ходе множества клинических исследований доказано, что пищевая аллергия играет ключевую роль в развитии АД. При этом исключение соответствующего продукта из рациона приводит к улучшению течения заболевания, в то время как повторное употребление – к обострению. Аллергия на белок коровьего молока (АБКМ) встречается у 2-3% детей. Важно заметить, что АД является одним из наиболее частых проявлений АБКМ: примерно у трети детской популяции с АД выявляют АБКМ, а у 40-50% детей первого года жизни с АБКМ имеются проявления АД. У детей с АД риск развития сенсибилизации к белку коровьего молока (БКМ) в 4 раза, а к яичному белку – в 8 раз выше, чем у здоровых детей. Тем не менее исключение коровьего молока из рациона ребенка не останавливает дальнейшее развитие атопии.

? Что мы знаем об АБКМ? Как она проявляется?

АБКМ чаще всего обнаруживается у детей первых лет жизни, когда молочные продукты составляют значительную часть рациона. Важно отметить, что АБКМ подвержены дети, находящиеся как на грудном, так и на искусственном и смешанном вскармливании. Кожными проявлениями АБКМ являются зуд без высыпаний, крапивница, ангионевротический отек, обострение АД. Разумеется, все это происходит на фоне желудочно-кишечных (рвота, диарея, запоры, абдоминальная боль, примесь крови в стуле и др.), респираторных и других проявлений.

? Мой опыт менеджмента (терапии) таких пациентов

Своевременное установление диагноза АБКМ является важной мерой как для перевода ребенка на соответствующую диету, так и для предотвращения введения ненужных ограничений для детей без сенсибилизации к БКМ. Золотым стандартом диагностики АБКМ считается элиминация БКМ из рациона ребенка с последующим проведением провокационной пробы.

Терапия АД у детей с АБКМ заключается в элиминационном режиме, уходе за кожей (с применением эмолиентов и регидратантов), применении топических кортикостероидов (ТКС) или ингибиторов кальциневрина. Элиминационный режим подразумевает исключение молочных продуктов из диеты матери (если ребенок находится на грудном вскармливании). В этом случае рацион матери должен включать не менее 1000 мг кальция в сутки для предупреждения дефицита кальция. При искусственном вскармливании ребенку назначают смесь с глубоким гидролизом белка коровьего молока или безмолочную смесь на основе аминокислот. Применяется также системное лечение.

Важно заметить, что толерантность к БКМ развивается у 50% детей к концу 1-го года жизни. К двум годам толерантными являются 70% детей, к трем – 85%, к 5-10 – 90-95%.

? Каковы основные подходы к длительной наружной терапии у детей?

Наружная терапия должна быть направлена на коррекцию иммунной дисфункции как основного механизма развития заболевания с целью предупреждения его прогрессирования, обострений и продления периодов ремиссии. В зависимости от степени тяжести АД, локализации поражений и возраста пациента противовоспалительное лечение предусматривает использование ТКС и/или ингибиторов кальциневрина. В случае необходимости длительного лечения препараты для наружной терапии должны быть безопасными и хорошо переноситься пациентами. Важно заметить, что использование ТКС в течение длительного периода может быть осложнено развитием побочных эффектов (атрофия кожи и повреждение эпидермального барьера, присоединение вторичной инфекции, системная абсорбция).

Согласно положениям Европейского консенсуса, лечение АД легкой и средней степени тяжести предусматривает: «Первые 3-4 дня необходимо использовать ТКС 2 р/день до улучшения. Далее необходимо чередовать ТКС и 1% пимекролимус 1 р/день или применять только пимекролимус 2 р/день».

На украинском рынке 1% пимекролимус представлен в виде крема Элидел^®. К преимуществам использования данного препарата самостоятельно или в комплексной терапии с ТКС стоит отнести:

эффективное устранение воспаления без развития синдрома отмены после ТКС благодаря комбинированному использованию пимекролимуса и ТКС;
уменьшение стероидной нагрузки;
восстановление эпидермиса после агрессивной терапии ТКС;
модификацию иммунного ответа на триггеры;
снижение риска присоединения вторичной инфекции;
сохранение местного иммунитета;
повышение способности кератиноцитов угнетать рост S. aureus.

Чем раньше включен Элидел^® в схему терапии пациентов с атопией, тем лучше контроль воспаления, меньше вероятность синдрома отмены, риск рецидивов и сохраннее местный иммунитет и эпидермис после терапии стероидами. Особенно это важно в педиатрической практике.

Клинические аспекты ведения пациента с актиническим кератозом

В следующем своем выступлении профессор В. П. Адаскевич рассказал об аспектах современной терапии актинического кератоза (АК).

? Как часто встречается АК и кто в группе риска?

АК – кожная неоплазия, состоящая из пролифератов цитологически аберрантных эпидермальных кератиноцитов, возникающих вследствие длительного воздействия ультрафиолетового излучения. В северном полушарии 11-25% взрослой популяции страдают АК, а в Австралии число пациентов с диагностированным АК достигает 40-60%. В среднем у 34% мужчин и 18% женщин в возрасте >70 лет обнаружен АК.

К факторам риска развития АК можно отнести:

индивидуальную предрасположенность;
пожилой возраст;
мужской пол;
светлую кожу (с веснушками);
русые или рыжие волосы;
светлые глаза;
кумулятивное воздействие ультрафиолетового облучения;
иммуносупрессию;
АК или неоплазии кожи в анамнезе;
генетические синдромы;
пигментную ксеродерму;
синдромы Блума и Ротмунда-Томсона и др.

Клинически АК выглядит как участок повышенной васкуляризации, поверхность кожи слегка шершавая. Постепенно формируются плотно прилегающие к поверхности кожи желтые острые чешуйки. При удалении чешуек возможно кровотечение. Размеры большинства очагов варьируют от 3 до 6 мм. Утолщенные очаги могут трансформироваться в плоскоклеточную карциному, стать клинически неотличимыми от нее. Уплотнение, воспаление и мокнутие указывают на малигнизацию. К клиническим вариантам АК относят эритематозный, воспаленный, гипертрофический, кожный рог, актинический хейлит, пигментированный, пролиферативный, АК конъюнктивы.

? Что следует помнить при выборе терапии?

Терапия АК делится на зональную и очаговую. Последняя представляет собой криотерапию жидким азотом, кюретаж с/без электрокаустики, бритвенное иссечение. Зональная, в свою очередь, подразделяется на процедурную (криопилинг, дермабразия, срединный и глубокий химический пилинг, лазерная шлифовка, фотодинамическая терапия) и топическую (имиквимод 5% крем; 5-фторурацил крем, раствор; диклофенак 3% крем; ингенол мебутат гель 0,015%, 0,05%).

Важным патогенетическим и клиническим аспектом является возможность терапии поля канцеризации при АК с помощью имиквимод крема 5% (рис. 6).

Имиквимод 5% крем (Алдара^®) является иммуномодулятором с противовирусным и противоопухолевым эффектом. Стимулирует врожденный и клеточно-опосредованный иммунный ответ. Механизм действия Алдары заключается в активации толл-подобных рецепторов (TLR7), экспрессированным моноцитами, макрофагами и дендритными клетками. Активация этих рецепторов индуцирует продукцию цитокинов (IFN-α, TNF, IL-1, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12) и хемокинов (GM CSF, MIP-1α, MIP-1β, MCP-1), участвующих во врожденном иммунитете, а также усиливает активность NK-клеток. Все это вызывает миграцию клеток Лангерганса в регионарные лимфоузлы, что повышает презентацию антигена Т-клеткам. Гистологическое исследование кожи после локального нанесения имиквимода демонстрирует лимфоцитарную инфильтрацию.

? Каковы особенности терапии с применением 5% крема с имиквимодом (Алдара)?

В лечебной практике Алдара^® показана к применению при:

малых поверхностных базальноклеточных карциномах;
АК;
наружных генитальных или перианальных кондиломах.

Алдара^® используется в виде 5% крема в пакетиках по 250 мг для разовой обработки примерно до 25 см2 пораженной поверхности. Максимальная разовая доза – 1 пакетик. Максимальная длительность лечения – 16 нед. В процессе терапии имиквимодом возможны воспалительные реакции, которые являются желательными и не требуют отмены препарата. Эти особенности следует знать и предупреждать о них пациента.

Пациентам с воспалительными реакциями рекомендуется использовать мягкое очищающее средство – гель, который совместим с рН кожи.
Для снятия боли, воспаления и/или отека используют спреи с термальной водой.
При эрозивных поражениях или корках назначают дермокосметику 2 раза в день.
Эмоленты при сухости кожи.
При сильной воспалительной реакции рекомендован перерыв в лечении.
Кортикостероидных препаратов следует избегать, т. к. их противовоспалительное действие может препятствовать местным воспалительным реакциям, которые нужны для эффективности агента.
Необходимо применение фотопротективных средств на обработанных зонах, особенно в весенний и летний периоды, чтобы избежать фотосенсибилизации и риска поствоспалительной пигментации.
Иногда лучше отложить лечение АК до осени или зимы.

В исследовании N. Krawtchenko и соавт. (2007) сравнивалась эффективность имиквимода 5% (n=22), 5-фторурацила (n=23), криотерапии (n=17) в предупреждении рецидивов в течение 12 мес после лечения больных с АК. Анализ полученных данных показал: число случаев рецидивов спустя год составило во всех трех группах 12, 43 и 59% соответственно, что свидетельствует о высокой эффективности имиквимода в профилактике рецидивов и удлинении периодов ремиссии.

В последнее время спектр применения имиквимода расширяется. Некоторые состояния, в отношении которых крем демонстрирует эффективность, еще не включены в список показаний в инструкции. Так, в 2016 г. опубликованы результаты метаанализа (Hanna E., Abadi R., Abbas O.), позволяющие говорить о высокой эффективности имиквимода в терапии неопластических дерматозов, таких как болезнь Боуэна, узловая форма базальноклеточного рака, меланома in situ, кератоакантома, экстрамаммарная болезнь Педжета, интраэпителиальная неоплазия вульвы, кожная дисплазия у пациентов с трансплантацией, актинический хейлит, лейкоплакия слизистой оболочки полости рта.

? Как предупредить актинический кератоз?

Меры профилактики АК:

защита от избыточной инсоляции;
использование солнцезащитных средств;
ежемесячный осмотр кожи;
посещение дерматолога 1 раз в год.

Ключевые аспекты лечения розацеа

Еще одна из наиболее актуальных проблем дерматологии – эффективные методы борьбы с розацеа – получила освещение в докладе профессора В. П. Адаскевича.

– Розацеа – хроническое дерматологическое заболевание – поражает преимущественно участки в центре лица. От 2,5 до 10% европейской популяции (в основном люди со светлой кожей, средний возраст пациентов 30-50 лет) страдают от этой болезни. При этом у женщин ее выявляют в 3 раза чаще, чем у мужчин.

? Какие факторы провоцируют проявление розацеа?

К факторам, провоцирующим появление розацеа, следует отнести:

климат (воздействие солнечного света, экстремальные температуры: жара или холод, влажность, резкий ветер);
эмоции (гнев, волнение, смущение, стресс);
пищу (алкоголь, избыточное употребление горячей и острой пищи, молочных продуктов, шоколада, ванили, соевого соуса, уксуса, некоторых овощей и фруктов);
пребывание в условиях повышенной температуры (сауна, горячая ванна, работа на улице в жаркое время года, чрезмерные физические нагрузки, подъем и перенос тяжестей);
прием некоторых лекарств (вазодилататоры, никотиновая кислота, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы кальциевых каналов, гиполипидемическая терапия) и использование косметических средств (очищающие гели и лосьоны, содержащие спирт, кремы и мыло с парфюмированными отдушками и т. д.).

? Как чаще всего проявляется розацеа?

Клинические признаки розацеа дифференцируют на 2 группы: основные (транзиторная или стойкая эритема, папулы и пустулы, телеангиэктазии) и второстепенные (жжение или покалывание кожи, бляшки, сухость кожи, отек лица, признаки поражения глаз, экстрафациальная локализация, фиматозные изменения).

Основные клинические формы розацеа:

эритематозно-телеангиэктатическая (главный признак – приливы и стойкая гиперемия в центре лица);
папулопустулезная (папулы, пустулы, телеангиэктазии на фоне стойкой гиперемии лица);
фиматозная (утолщенная кожа с неравномерной структурой – ринофима, гнатофима, метофима, отофима, блефарофима);
офтальморозацеа (поражение глаз и век);
особые формы розацеа (стероидиндуцированная, грамнегативная, фульминантная, гранулематозная).

? Какие особенности терапии розацеа в зависимости от клинической формы?

Терапия той или иной формы розацеа имеет свои особенности. Так, при эритематозно-телеангиэктатическом розацеа используют средства местной (метронидазол, азелаиновая кислота, перметрин, ретиноиды, солнцезащитные средства, пимекролимус – Элидел^®) и процедурной (импульсный лазер на красителях, пульсирующий лазер на красителях, калий-титанил-фосфатный лазер, двухчастотный лазер с диодной накачкой, интенсивный импульсный свет и др.) терапии. Лечение папулопустулезного розацеа проводится как системно (доксициклин, миноциклин, тетрациклин, метронидазол, изотретиноин), так и местно (азелаиновая кислота, метронидазол, ретиноиды, клиндамицин, пимекролимус, препараты серы). Терапия ринофимы осуществляется в 3 стадии: на 1-й пациенту рекомендуется тетрациклин или изотретиноин перорально; на 2-й назначают дермабразию, лазерную терапию, вапоризацию, антибиотики до и после процедуры; на 3-й проводят хирургическое удаление, лазеротерапию, электрокаутеризацию, вапоризацию, назначают антибиотики до и после операции (рис. 7, 8).

? Что Вы рекомендуете таким пациентам?

Правила по уходу за кожей для пациентов с розацеа состоят в том, чтобы:

избегать перегревания;
защищать кожу лица от ветра и холода;
перед выходом на улицу наносить на кожу солнцезащитное средство, которое должно содержать окись цинка или двуокись титана и иметь фактор защиты не менее 30;
осуществлять регулярный специальный уход за кожей, избегая применения скрабов и массажа лица;
закрепляя лаком прическу, следить за тем, чтобы он не попадал на кожу лица;
использовать в макияже минимум средств декоративной косметики.

Тематика проблем, которые были затронуты участниками Киевских дерматологических дней, была традиционно разнообразной. Большой интерес вызвали также доклады, посвященные вопросам венерологии, гормональной терапии дерматологических заболеваний, косметологии. Активное внимание делегатов к материалам конференции и высокий научно-практический уровень выступлений дают основание считать, что Киевские дерматологические дни воспринимаются специалистами как своеобразный бренд, гарантирующий качество и широкий спектр накопленных знаний в области современной дерматологии, венерологии, косметологии.

Подготовил Роман Меркулов

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 4 (401), лютий 2017 р.

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 4 (401), лютий 2017 р.