5 червня, 2017
Антибиотикорезистентность: причины, механизмы возникновения, пути преодоления
Антибиотикорезистентность (АБР) – важнейшая проблема мирового здравоохранения. Инфекции, обусловленные мультирезистентными возбудителями, ассоциируются с более высоким уровнем смертности и увеличением длительности пребывания в стационаре по сравнению с заболеваниями, вызываемыми антибиотикочувствительной микрофлорой. Распространенным осложнением при назначении антибактериальных препаратов (АБП) являются сопутствующие инфекции, сопряженные с Clostridium difficile, что приводит к удорожанию лечения в связи с необходимостью назначения дорогостоящих АБП, увеличением продолжительности госпитализации (наибольшие затраты), а также с расходами на скрининг и наблюдение, применение эрадикационных схем, повышенной потребностью в использовании расходных материалов для профилактики перекрестных инфекций (перчаток, халатов, фартуков и т. п.).
АБР – в значительной мере следствие бытующих представлений о необходимости использования АБП. Рациональное назначение антибиотикотерапии (АБТ) способствует восстановлению чувствительности микроорганизмов или, по крайней мере, предотвращает появление устойчивых штаммов либо замедляет его темп. По данным метаанализа, охватывающего свыше 200 исследований, проведенных в последние годы (главным образом в Северной Америке (n=96) и в Европе (n=87), меры касательно рационального использования АБТ снижают длительность применения АБП (с 11,0 до 9,05 дня) и продолжительность госпитализации (с 12,9 до 11,8 дня). Оказалось, что рекомендации по применению АБП соблюдались в среднем в 43% случаев (в 58% – если предпринимались меры по повышению приверженности врачей следованию протоколам АБТ).
Рациональное назначение АБП в амбулаторной практике
Применение АБП может приводить к развитию резистентности, но при неправильном выборе схемы АБТ наблюдаются случаи суперинфекции, аллергические реакции и прочие осложнения. Тенденция перехода от госпитального ведения пациентов с острыми заболеваниями к преимущественно амбулаторному также приводит к росту АБР. В США, например, в течение года амбулаторным больным прописываются около 260 млн курсов АБТ. Чаще всего АБП рекомендуют пациентам 2 возрастных групп: детям в возрасте ≤2 лет и людям старше 65 лет. По имеющимся сведениям, более половины случаев амбулаторного назначения АБП либо не обязательны, либо неправильны. По мнению экспертов, это результат совместного влияния 3 факторов: действий больных, ошибок врачей и недостатков системы здравоохранения. Специалисты первичного звена обязаны знать, когда необходимо только наблюдение, а в каких случаях показано назначение АБП; ориентироваться в том, какие именно препараты лучше использовать у конкретного больного.
Высокие уровни АБР регистрируются при лечении таких внебольничных инфекций (ВБИ), как инфекции кожных покровов, вызванные Staphylococcus aureus; респираторных нарушений, обусловленных Streptococcus pneumoniae; инфекций мочевых путей (ИМП), причиной которых является Escherichia coli или другие энтеробактерии, а также для инфекций, передающихся половым путем (в частности, гонореи).
Большинство ВБИ имеют легкое течение и ассоциируются с кожей и мягкими тканями; ВБИ, спровоцированные метициллинрезистентным S. aureus (МRSA), представлены пневмонией, тромбофлебитом и некротическим фасциитом. Механизм устойчивости МRSA включает экспрессию модифицированных пенициллинсвязывающих белков, имеющих сниженную аффинность к β-лактамам. МRSA может также проявлять устойчивость к макролидам, аминогликозидам, фторхинолонам и клиндамицину. ВБИ, обусловленные МRSA, как правило, не связаны с таким же уровнем множественной резистентности, как нозокомиальные штаммы, но продуцируют т. н. PVL (Panton-Valentine leukocidin) – токсин, вызывающий деструкцию лейкоцитов и локальные некрозы.
Неосложненные ВБИ, спровоцированные МRSA (инфекции кожи и мягких тканей), обычно хорошо поддаются хирургическому лечению – вскрытию и дренированию очага – при условии, что больной (или его родители) проинструктирован о необходимости придерживаться рекомендаций по гигиене и обработке раны. АБП, как правило, сохраняются в качестве резервной терапии для пациентов с обширными либо множественными поражениями или системной симптоматикой, гнойным целлюлитом без дренируемых очагов, септическим флебитом, а также при неэффективности выполнения только вскрытия и дренирования. Экстремальный возраст может рассматриваться как аргумент в назначении АБП. Больным с более тяжелой патологией, такой как пневмония, тромбофлебит или некротический фасциит, необходимо неотложное лечение и внутривенное назначение АБП.
Эмпирическая терапия препаратами первого ряда в амбулаторных условиях должна проводиться либо триметопримом/сульфаметоксазолом, либо тетрациклинами пролонгированного действия. Клиндамицин применяют только тогда, когда есть возможность делать посевы с целью исключить индуцибельный тип резистентности; он является предпочтительным препаратом для беременных. Топическое применение мупироцина показано детям с незначительными или вторично инфицированными поражениями кожи. Пероральное назначение линезолида и тедизолида также возможно при лечении ВБИ, сопряженных с МRSA, но от них зачастую приходится отказываться из-за дороговизны и возможного побочного действия. Однако линезолид ингибирует продукцию PVL-токсина и может быть полезен при более серьезных заболеваниях, например некротическом фасциите.
Рекомендуется придерживаться таких схем (табл. 1).
Меры по предотвращению рецидива инфекции включают личную и общественную гигиену. Также следует использовать для санации 2% мупироцин интраназально и хлоргексидиновое мыло.
S. pneumoniae – грамположительный диплококк, который является частой причиной синуситов, острых средних отитов (ОСО) и внебольничных пневмоний у амбулаторных больных, а также менингитов среди госпитализированных больных. S. pneumoniae – вирулентный штамм стрептококка, с которым связаны повышенная заболеваемость и летальность у детей раннего возраста, а также у пожилых больных.
Появление лекарственной резистентности
На протяжении многих лет для лечения ВБИ, вызываемых S. pneumoniae, использовали пенициллины, цефалоспорины и макролиды, но в 1990-х гг. появились штаммы S. pneumoniae, устойчивые к пенициллину, что обусловлено модифицированием пенициллинсвязывающих белков. Вызывает опасения устойчивость S. pneumoniae к макролидам и клиндамицину. По данным проведенных в 2010 г. исследований, частота устойчивости к пенициллину составляла около 5%, цефалоспоринам – 3%, макролидам – 30%, триметоприму/сульфаметоксазолу – 20%. Резистентность S. pneumoniae к левофлоксацину встречается крайне редко (менее 1%).
Резистентность к пенициллину является причиной неблагоприятных клинических исходов у пациентов с менингитами, которые получали лечение стандартными дозами пенициллина или цефалоспоринов (в то же время ее влияние на результативность терапии неменингеальных инфекций не настолько очевидно). Резистентность к макролидам и фторхинолонам приводит к отсутствию терапевтических эффектов и неблагоприятным исходам заболевания. Фторхинолоны используют при повышенном риске побочных реакций и при диарее, вызванной C. difficile.
Основной фактор риска развития АБР при инфекциях, обусловленных S. рneumoniae, – недавнее использование АБП. Дополнительными факторами риска являются:
- возраст менее 2 и старше 65 лет;
- АБТ в течение предшествующих 3 мес;
- сопутствующие заболевания (сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, патология легких, печени и почек);
- иммуносупрессия;
- контакт с детьми в детских дошкольных учреждениях;
- алкоголизм;
- курение.
Дифференциальная диагностика бактериальной и вирусной инфекции при заболеваниях верхних дыхательных путей затруднена, но крайне важна для принятия решения о назначении АБТ. Необходимо шире использовать системы экспресс-диагностики и посевы на чувствительность возбудителей к АБП. Критически важно назначать АБП при респираторных инфекциях только при необходимости, так как высокий уровень использования АБП коррелирует с возрастанием уровней резистентности S. pneumoniae.
Рекомендации Американского общества по инфекционным болезням
При острых бактериальных риносинуситах (ОБРС) АБТ следует начинать только при наличии следующих критериев:
- персистирующая симптоматика на фоне отсутствия улучшения ≥10 дней;
- тяжелые нарушения, сохраняющиеся в течение 3-4 дней;
- ухудшение симптоматики после первоначального улучшения.
При ОСО показано тщательное наблюдение, если больной ребенок старше 2 лет и не имеет серьезных симптомов (оталгия более 48 ч, температура ≥39 °C за последние 48 ч).
При подозрении на выделение штаммов S. pneumoniae, устойчивых к пенициллину, оправданно применение высоких доз амоксициллина (обнаружено, что указанная стратегия обеспечивает преодоление данного типа резистентности). Фторхинолоны и цефалоспорины, как правило, используются в качестве препаратов резерва, когда существует подозрение на лекарственную аллергию или обнаруживается резистентность к средствам первого ряда.
Лечение АБР ИМП
Подавляющее большинство внебольничных ИМП вызывается E. coli и другими энтеробактериями, например Klebsiella pneumoniae и Proteus mirabilis. С 2000-х гг. существенно возросла резистентность E. coli к традиционно используемым АБП, в частности к ципрофлоксацину, триметоприму/сульфаметоксазолу и некоторым β-лактамам (амоксициллину и цефалексину). К тому же среди патогенов все чаще встречаются энтеробактерии, продуцирующие β-лактамазы.
Лечение неосложненного цистита является сложной задачей по ряду причин: растущая АБР грамотрицательных возбудителей, отсутствие данных по локальной устойчивости внебольничных штаммов, ограниченный выбор препаратов для перорального применения. ИМП, обусловленные такими резистентными возбудителями, как энтеробактерии, продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра, связаны с недавним приемом АБП, рецидивирующими ИМП, недавней госпитализацией, пожилым возрастом, множественными сопутствующими заболеваниями, гемодиализом, недавними зарубежными поездками, катетеризацией мочевых путей. При наличии у больного хотя бы одного из перечисленных факторов риска назначать АБП следует только после выполнения посева мочи и определения чувствительности микрофлоры. В качестве препаратов первого ряда при лечении неосложненного цистита используются нитрофурантоин, триметоприм/сульфаметоксазол (в регионах с уровнем устойчивости уропатогенов <20%) и фосфомицин.
Для лечения инфекций, спровоцированных мультирезистентными патогенами, применяются нитрофурантоин, фосфомицин и в некоторых случаях фторхинолоны (табл. 3). Внутривенное введение АБП может быть показано для больных с тяжелым течением инфекции или проживающих в учреждениях длительного ухода.
Возобновление использования т. н. старых АБП
Существует потребность в АБП для лечения ИМП, вызванных резистентными к хинолонам микроорганизмами, которые продуцируют β-лактамазы широкого спектра. Эти инфекции часто встречаются у женщин активного возраста, которым не требуется госпитализация по поводу цистита или неосложненного пиелонефрита.
Предпочтительны пероральные АБП для беременных с бессимптомной бактериурией, вызываемой микроорганизмами, продуцирующими β-лактамазы, чтобы избежать госпитализации для внутривенного введения АБП. Нитрофурантоин, фосфомицин или мециллинам могут заполнить эту нишу.
В терапии ВБИ кожи и мягких тканей, вызванных МRSA, подходящим препаратом будет триметоприм/сульфаметоксазол.
В госпитальных условиях потребность в появлении новых (или возобновления использования старых) АБП объясняется преимущественно жизненными показаниями, а не необходимостью повышения удобства применения. Смертность от внутригоспитальных (нозокомиальных) инфекций, вызываемых карбапенемрезистентными штаммами грамотрицательных бактерий, в мире достигает 30-40%. Новые АБП проходят клинические испытания или апробацию для применения. Тем не менее активность цефтазидима/авибактама, меропенема/ваборбактама и имипенема/релебактама ограничена бактериями, устойчивость которых обусловлена сериновыми карбапенемазами KPC; они не активны в отношении штаммов, продуцирующих металло-β-лактамазы класса В. Спектр активности полимиксинов, АБП 60-летней давности включает все грамотрицательные карбапенемрезистентные бактерии (продуцирующие и не продуцирующие карбапенемазы), а также Acinetobacter и Pseudomonas spp., устойчивые к карбапенемам. Ни один из комбинированных препаратов на основе β-лактамов, уже разрешенных к применению или проходящих клинические испытания, не имеет такого спектра действия.
Клинические испытания проходит новый аминогликозид плазомицин. До его апробации следует отдавать предпочтение использованию других аминогликозидов. Значительная часть карбапенемрезистентных штаммов Acinetobacter baumannii чувствительна к триметоприму/сульфаметоксазолу, миноциклину и хлорамфениколу. Их можно использовать как альтернативу полимиксину с целью воспрепятствовать появлению резистентности к полимиксину, которая наблюдается в клиниках с высоким уровнем использования АБП.
Фосфомицин характеризуется очень широким спектром действия в отношении грамположительных и грамотрицательных мультирезистентных микроорганизмов, применяется внутривенно и способен проявлять эффективность при системных инфекциях. Фосфомицин может назначаться для замещения в схемах терапии карбапенемов или полимиксинов, а также для лечения микст-инфекций.
Схемы применения т. н. старых препаратов приведены в таблице 4.
Новые АБП, которые, согласно прогнозам экспертов, пополнят арсенал врачей в ближайшее время
Как показывают различные анализы, зачастую резистентность к новым классам АБП развивается очень быстро (иногда даже до получения разрешения к применению АБП от регулирующих инстанций; рис. 1).
АБП, недавно разрешенные к применению
Цефтолозан/тазобактам
Цефтолозан – препарат с мощной антисинегнойной активностью, который комбинируется с тазобактамом, широко применяемым ингибитором β-лактамаз. Как и другие β-лактамы, цефтолозан реализует свое действие посредством влияния на пенициллинсвязывающие белки. Цефтолозан обладает активностью в отношении энтеробактерий и P. аeruginosa. Он подвержен гидролизу некоторыми β-лактамазами, поэтому применяется в сочетании с ингибитором указанных ферментов.
Данная комбинация ингибирует рост бактерий, продуцирующих пенициллиназы и β-лактамазы расширенного спектра. Цефтолозан/тазобактам представлен на рынке под торговым названием Zerbaxa® и предназначен для лечения осложненных ИМП, в том числе пиелонефрита, и инфекций брюшной полости при использовании в комбинации с метронидазолом.
Цефтазидим/авибактам
Цефтазидим использовался с середины 1980-х гг. для лечения инфекций, вызванных энтеробактериями и P. aeruginosa. В результате его широкого применения значительно повысился уровень резистентности к данному цефалоспорину, опосредованный продукцией β-лактамаз. Авибактам – представитель нового класса ингибиторов β-лактамаз с принципиально иным механизмом действия. Спектр его ингибирующей активности охватывает β-лактамазы класса А, в том числе сериновые карбапенемазы, цефалоспориназы класса С и некоторые β-лактамазы класса D.
В июне 2016 г. этот комбинированный препарат был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США для лечения ИМП и осложненных инфекций брюшной полости (в сочетании с метронидазолом) в случае, если они вызваны нечувствительными к цефтазидиму микроорганизмами, продуцирующими β-лактамазы. Европейское агентство по лекарственным средствам одобрило применение цефтазидима/авибактама (Zavicefta® в Европе) при тех же показаниях.
Несколько десятков новых АБП, механизмы действия которых отличаются по направленности на молекулярные мишени, в настоящее время находятся на разных стадиях клинических испытаний (доклинические испытания – 7, в фазе І – 11, в фазе ІІ – 13, в фазе ІІІ – 12; рис. 2).
Подготовил Геннадий Долинский
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 9 (406), травень 2017 р.