7 червня, 2017
Сартаны в кардиологической практике: заблуждения и здравый смысл
Одно заблуждение борется с другим, каждое разрушает своего противника, и из борьбы рождается истина.
Генри Томас Бокль
Это высказывание английского историка как нельзя лучше подходит к теме нашего интервью, посвященного дискуссии, актуальность которой еще и сегодня сохраняется как в Украине, так и в Европе.
Являются ли блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ (БРА) только альтернативой ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ)? Можно ли рассматривать БРА для назначения с первых шагов лечения артериальной гипертензии (АГ) и других сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и если да, то в каких ситуациях? На чем основываются мифы о сартанах и какие данные доказательной медицины можно противопоставить им? Эти вопросы мы адресовали доктору медицинских наук, профессору Анне Дмитриевне Радченко (отдел симптоматических артериальных гипертензий ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, г. Киев).
– В нашей стране БРА воспринимаются многими врачами как альтернатива ИАПФ в лечении и профилактике неосложненной АГ и ССЗ. Чем, по Вашему мнению, объясняется данная позиция?
– На мой взгляд, главной причиной является врачебная инертность – иначе нельзя объяснить достаточно сдержанное отношение к БРА со стороны украинских врачей. В развитых странах БРА в последние годы не уступают по частоте назначений ИАПФ, несмотря на их более позднее появление на фармацевтическом рынке. В Европе в среднем 23% пациентов с АГ принимают БРА и 28% – ИАПФ (Х. Girerd, J. Mourad, 2003), в США – 33 и 22% соответственно (Q. Gu et al. Circulation, 2012).
Между европейскими странами наблюдаются отличия в этом отношении. Например, во Франции доля БРА в структуре назначений при АГ значительно больше, чем ИАПФ, – 24,9 против 9,7% соответственно, в Великобритании же, наоборот, – 19,4 и 35,5% соответственно. В нашей стране эти показатели составляют 5 и 50% (Pharmstandart, January 2015, retail audit). Более широкое назначение БРА в западных странах объяснятся тем, что они обеспечивают стойкое антигипертензивное действие на протяжении 24 ч (что позволяет назначать их 1 раз в сутки), имеют низкую частоту побочных эффектов (обеспечивают высокую приверженность к лечению), обладают органопротекторными эффектами и не хуже, чем ИАПФ, профилактируют кардиоваскулярные события. По способности предупреждать развитие сахарного диабета (СД), фибрилляции предсердий (ФП) и инсульта БРА даже могут рассматриваться как более предпочтительные по сравнению с ИАПФ.
– Какие данные служат аргументами в пользу применения БРА с целью предупреждения или снижения выраженности поражения органов-мишеней?
– Влияние БРА на органы-мишени оценивали во многих исследованиях и метаанализах, и в настоящее время имеются данные, свидетельствующие о наличии выраженного кардиопротекторного эффекта БРА. Известно, что влияние на гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) зависит от степени снижения артериального давления (АД) и без эффективного снижения АД не будет значимого регресса ГЛЖ. Однако, в отличие от других антигипертензивных средств, у БРА существуют так называемые АД-независимые эффекты, которые усиливают кардиопротективное действие. Так, в метаанализе R. Fagard и соавт. (2009) показано, что при одинаковом контроле АД на фоне БРА достоверно в большей степени уменьшалась величина индекса массы миокарда по сравнению с терапией, которая не включала БРА. Авторы этой же работы отмечают, что при одинаковом снижении АД обеспечивается сопоставимый регресс ГЛЖ на фоне терапии диуретиками, антагонистами кальция или ИАПФ, с одной стороны, и препаратами сравнения – с другой.
Существует мнение, что выраженное положительное влияние БРА на ГЛЖ обусловливает их эффективность в предупреждении пароксизмов ФП. Данный уникальный эффект БРА был установлен в двух крупных исследованиях – LIFE и Val-HeFT, в которых терапия сартанами у пациентов с нарушенной внутрисердечной гемодинамикой (на фоне ГЛЖ или сердечной недостаточности) приводила к достоверному снижению частоты пароксизмов ФП на 33 и 37% соответственно.
Результаты этих исследований стали основанием для того, чтобы эксперты Европейского общества кардиологов / Европейского общества гипертензии в 2013 году рекомендовали БРА в качестве препаратов выбора у пациентов с АГ и пароксизмальной/персистирующей формой ФП. Эта позиция еще раз была подкреплена результатами обсервационного датского исследования, опубликованного в декабре 2013 года в журнале European Heart Journal. В этом исследовании показано не только превосходство блокаторов ренин-ангиотензиновой системы (РАС) – ИАПФ/БРА – над бета-блокаторами и диуретиками в профилактике ФП у пациентов с АГ, но и преимущества БРА по сравнению с ИАПФ (снижение частоты развития ФП на 32%).
Следующий доказанный и очень важный эффект БРА – нефропротекторный. Известно, что уменьшение протеинурии в течение года от начала лечения приводит к достоверному уменьшению риска развития кардиоваскулярных осложнений (исследование LIFE). Практически для каждого представителя класса сартанов получены доказательства способности уменьшать протеинурию (приводить к регрессу микроальбуминурии, предупреждать переход микроальбуминурии в макроальбуминурию). Метаанализ 12 клинических исследований, результаты которого были опубликованы в 2008 году в журнале Annals of Internal Medicine, продемонстрировал сопоставимое влияние БРА и ИАПФ на протеинурию. С этими данными перекликаются и результаты недавнего сетевого метаанализа 157 клинических исследований (более 43 тыс. пациентов с СД преимущественно 2 типа и хронической болезнью почек – ХБП), согласно которым БРА и ИАПФ превосходят антагонисты кальция и диуретики в отношении снижения выраженности протеинурии (S.C. Palmer et al., 2015).
В 2009 году в работе N.R. Robles и соавт. были показаны преимущества БРА по сравнению с ИАПФ в увеличении выживаемости пациентов с СД без почечных событий. Кроме того, БРА имеют преимущественно печеночный путь выведения, поэтому их можно назначать при нарушенной функции почек.
Все имеющиеся на сегодня рекомендации по применению антигипертензивных препаратов у пациентов с ХБП, включая рекомендации Национальной фундации почек (National Kidney Foundation) и Инициативы по улучшению глобальных исходов лечения пациентов с ХБП (KDIGO), можно представить следующим образом:
– ИАПФ и БРА должны быть назначены при наличии протеинурии даже при отсутствии АГ;
– при диабетическом поражении почек рекомендованы блокаторы РАС (ИАПФ или БРА);
– при СД 1 типа преимущества имеют ИАПФ (большинство исследований проводились именно с ними);
– при СД 2 типа и при наличии микроальбуминурии рекомендуются ИАПФ или БРА, тогда как при наличии макроальбуминурии преимущества имеют БРА;
– при недиабетическом поражении без признаков почечной недостаточности – любые антигипертензивные препараты; при недиабетическом поражении с признаками хронической почечной недостаточности – ИАПФ (в случае непереносимости – БРА);
– после трансплантации почек – любые антигипертензивные препараты (не существует доказательств преимущества каких-либо классов).
Отмечу также, что в последней версии рекомендаций Национальной фундации почек (2012) по лечению АГ у пациентов с почечной дисфункцией на первом месте находятся БРА, что объясняется результатами большого количества исследований, в которых БРА назначались пациентам с СД 2 типа и протеинурией.
Для того чтобы обеспечить необходимый нефропротекторный эффект у пациентов с поражением почек на фоне терапии блокаторами РАС, необходимо помнить о правилах назначения препаратов данного класса.
Одним из правил является использование целевых доз, поскольку в большинстве исследований с применением ИАПФ и БРА было продемонстрировано их дозозависимое влияние на протеинурию. Другим правилом является мониторирование возможных побочных явлений, среди которых особое значение имеет повышение уровня калия и снижение скорости клубочковой фильтрации – СКФ (табл.).
БРА также эффективны в профилактике поражений сосудов и головного мозга. В исследовании LIFE было показано, что терапия БРА приводит к достоверному уменьшению толщины комплекса интима-медиа по сравнению с бета-блокатором у пациентов с АГ и ГЛЖ (Е. Fossum et al., 2006); в работе Т. Nakamura и соавт. (2008) продемонстрирован сопоставимый вазопротекторный эффект сартана и антагониста кальция; Н. Ono и соавт. (2008) сообщают об уменьшении толщины комплекса интима-медиа сонных артерий на фоне приема одного из представителей группы БРА; в исследовании VAL-PREST показаны возможности замедления прогрессирования коронарного атеросклероза на фоне применения БРА (S. Peters, 2001).
БРА как препараты с выраженным и длительным антигипертензивным действием эффективны в уменьшении частоты возникновения инсультов: известно, что риск развития этих осложнений напрямую зависит от уровня АД.
В исследованиях последних лет (LIFE, MOSES, SCOPE, JIKEI HEART, KYOTO HEART) показана способность препаратов группы БРА оказывать более выраженное церебропротекторное действие по сравнению с плацебо и даже с другими препаратами первой линии антигипертензивной терапии.
Таким образом, попытки аргументировать выбор в пользу ИАПФ более выраженными органопротекторными свойствами этих препаратов не имеют под собой оснований. БРА могут быть назначены пациентам с АГ, требующим эффективной органопротекции во многих клинических ситуациях, а в некоторых случаях являются даже более предпочтительными, например у больных СД 2 типа с нефропатией, при высоком риске развития инсульта или пароксизмов ФП.
– Существует мнение, что для пациентов с АГ и сопутствующей ишемической болезнью сердца (ИБС) или хронической сердечной недостаточностью (ХСН) предпочтительными являются ИАПФ, тогда как БРА при данных заболеваниях следует назначать лишь в случае непереносимости ИАПФ. Как Вы относитесь к данной позиции?
– Это не просто мнение, это записано в рекомендациях. Причиной является то, что большинство исследований при данных патологиях проводились именно с ИАПФ. В то же время некоторые эксперты пытаются аргументировать это дополнительными эффектами ИАПФ – способностью блокировать распад брадикинина и таким образом обеспечивать дополнительную вазодилатацию. Однако в последние годы получено очень много данных, свидетельствующих о том, что угнетение киназы II, которая способствует накоплению брадикинина и других пептидных медиаторов, возможно, играет не столь существенную роль в реализации благоприятных эффектов ИАПФ при ХСН. С другой стороны, селективная блокада рецепторов ангиотензина (АТ) II 1 типа с помощью применения БРА может более выражено предотвратить эффекты АТ II при ХСН, чем торможение действия АПФ. Преимущества БРА по сравнению с ИАПФ заключаются в более полной блокаде тканевого АТ II и одновременной стимуляции рецепторов к АТ ІІ 2 типа на фоне блокады рецепторов к АТ ІІ 1 типа. Таким образом, БРА эффективно снижают активность тканевой РАС, что имеет немаловажное значение в лечении ИАПФ и ХСН.
«Сторонники» ИАПФ, говоря о преимуществах препаратов этой группы перед БРА, используют в том числе неактуальные на сегодняшний день данные, послужившие основанием для громких заявлений о наличии риска развития инфаркта миокарда (ИМ) на фоне приема сартанов. Однако дискуссия на тему «инфарктного парадокса» БРА считается исчерпанной после появления результатов нескольких крупных метаанализов, например M.R. Low и соавт. (2009), S. Bangalore и соавт. (2011), а также более поздних метаанализов, опубликованных в Journal of Hypertension в 2015 году. В них показано отсутствие увеличения частоты развития ИМ при лечении сартанами. В руководстве Европейского общества кардиологов / Европейского общества гипертензии (2007) указывается: «…Мнение, что БРА могут обладать худшим протективным действием в отношении ИМ по сравнению с другими антигипертензивными средствами… не подтверждается результатами крупных метаанализов… которые свидетельствуют о том, что частота ИМ при назначении БРА точно такая же, как и при использовании других антигипертензивных средств».
Можно утверждать, что после проведенных разными исследователями метаанализов специалисты приходят к единому мнению, что сартаны так же влияют на прогноз больных ИБС в отношении профилактики острого ИМ, как и ИАПФ.
В метаанализе 2014 года (Angiotensin receptor blocker in patients with ST segment elevation myocardial infarction with preserved left ventricular systolic function: prospective cohort study. BMJ, 2014) четко показано, что сартаны так же, как и ИАПФ, улучшают выживание пациентов (без ИМ и кардиальной смерти) с острым коронарным синдромом с элевацией сегмента ST.
Что касается ХСН, то мы располагаем данными исследований, в которых продемонстрировано положительное влияние БРА на исходы у пациентов с данным заболеванием, и в ряде случаев это влияние было сопоставимым с таковым у ИАПФ. В частности, такой вывод был сделан по результатам проведения исследований ELITE и ELITE IІ с участием пациентов с ХСН (фракция выброса ≤40% и/или ХСН II-IV функционального класса по NYHA). В этих исследованиях терапия БРА приводила к меньшей частоте госпитализаций по всем причинам по сравнению с терапией ИАПФ и к снижению уровня общей смертности и частоты случаев внезапной смерти. Для БРА также продемонстрирована способность обеспечивать сопоставимое с ИАПФ снижение смертности у больных, перенесших ИМ (исследование VALLIANT).
Эффективность БРА в лечении ХСН показана также в исследовании CHARM-Added, в ходе которого наблюдали уменьшение риска смерти от всех причин. При этом у пациентов с непереносимостью ИАПФ прием сартана приводил к снижению совокупной конечной точки сердечно-сосудистой смерти или госпитализаций по поводу ХСН на 30% по сравнению с плацебо.
В исследовании Val-HeFT с участием более 5 тыс. пациентов с ХСН добавление сартана к стандартной проводимой терапии (включая ИАПФ) обеспечивало снижение риска развития первичной комбинированной конечной точки (смертность и сердечно-сосудистая заболеваемость) на 13% по сравнению с плацебо. Наиболее выраженные клинические эффекты отмечались в группе пациентов, не получавших ИАПФ по причине непереносимости: в этой подгруппе смертность от всех причин была на 33% ниже по сравнению с группой плацебо.
В метаанализе экспертов Cochrane было показано, что ИАПФ и БРА достоверно не отличаются по влиянию на конечные точки у пациентов с ХСН и/или систолической дисфункцией ЛЖ (B.S. Heran, V.M. Musini, K. Bassett, 2012).
Поэтому, согласно современным рекомендациям, БРА являются альтернативой ИАПФ для лечения ХСН и ИБС в настоящий момент, пока не появится достаточно доказательств возможности их использования как стартовой терапии. Однако о них не следует забывать при непереносимости ИАПФ, которая может наблюдаться примерно в 20% случаев. Кроме того, ИАПФ при ХСН могут иметь преимущества только при сниженной фракции выброса. Между тем почти половина причин ХСН связана с диастолической дисфункцией ЛЖ, развивающейся на фоне его гипертрофии, а БРА лучше, чем ИАПФ, способствуют регрессу ГЛЖ.
– Нередки случаи, когда кардиологи в стационарах чаще используют ИАПФ, объясняя это более быстрым наступлением антигипертензивного эффекта на фоне их применения. Действительно ли, что антигипертензивное действие БРА проявляется более медленно по сравнению с ИАПФ?
– Особенностью БРА является его плавный и одновременно выраженный антигипертензивный эффект, что следует рассматривать как преимущество, а не как недостаток. Постепенное снижение АД более физиологично и уменьшает риск развития побочных эффектов, связанных с его резким падением. Резкое снижение АД на фоне ИАПФ часто рассматривают как следствие выраженного антигипертензивного действия. На самом деле это побочное явление, которое называется эффектом «первой дозы». Сегодня создатели новых антигипертензивных препаратов стремятся избегать этого эффекта, и он отсутствует практически у всех БРА и современных ИАПФ с длительным периодом полувыведения.
Отмечу, что принципиально БРА и ИАПФ не отличаются по времени выхода на пик антигипертензивного действия. Как правило, в полной мере антигипертензивный эффект при применении препаратов обеих групп проявляется через 2 нед. За это время осуществляется перестройка привыкшего к повышенному АД организма, который некоторое время «сопротивляется» действию препарата. И только по прошествии этого периода становится понятно: организм «победит» препарат или препарат «победит» организм. Если пациент, у которого первоначально наблюдался эффект «первой дозы», находился в стационаре, то после выписки может оказаться, что действия препарата недостаточно для поддержания целевого уровня АД. И тогда уже семейный врач начинает изменять (или, что еще хуже, отменять) терапию, и эти изменения не всегда оказываются удачными. Поэтому важно понимать особенности развития антигипертензивного эффекта препаратов и учитывать их при выборе терапии.
– Какие аргументы можно привести врачам, опасающимся увеличения риска развития онкологических заболеваний на фоне терапии БРА?
– Точка в этом вопросе была поставлена после публикации данных сетевого метаанализа с включением более 324 тыс. пациентов, принимавших БРА (S. Bangalore, 2010). Результаты метаанализа опровергают данные об увеличении риска развития рака или смерти от рака при применении БРА, ИАПФ, бета-блокаторов, антагонистов кальция и диуретиков. Однако они не позволяют исключить увеличение риска развития рака при применении комбинации ИАПФ и БРА, которая не рекомендована к назначению. Мнение о безопасности БРА в отношении риска развития онкологических заболеваний также официально высказали эксперты Управления по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США (FDA) и Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМА), поэтому дальнейшие попытки развивать эту тему можно рассматривать только как спекулятивные.
– На какие преимущества БРА Вы хотели бы обратить внимание как практический врач?
– Помимо вышеперечисленных свойств и эффектов БРА, безусловно, следует отметить лучшую переносимость этих препаратов даже по сравнению с ИАПФ: на фоне применения БРА практически не развивается сухой кашель (характерный побочный эффект ИАПФ) и эти препараты считаются наиболее безопасными среди всех антигипертензивных средств. Кроме того, у БРА отсутствует «эффект ускользания» в отличие от ИАПФ, длительное применение которых приводит к возможному снижению эффективности лечения. Все эти преимущества обеспечивают высокую приверженность пациентов к длительному приему БРА, что было продемонстрировано в исследованиях в области лечения АГ. Показано, что к терапии БРА сохраняется наиболее высокая приверженность – 67% в начале лечения и 51% через 4 года приема. Все основные классы антигипертензивных препаратов, в том числе ИАПФ, уступают БРА в этом отношении (Conlin et al., 1999-2010).
– Наибольший интерес сегодня вызывают представители последнего поколения БРА. Какой из этих препаратов, на Ваш взгляд, заслуживает особого внимания?
– Перспективным выглядит относительно новый представитель группы БРА азилсартан (Эдарби). В специально спланированных исследованиях был продемонстрирован выраженный антигипертензивный эффект азилсартана, который не уступает, а в некоторых случаях и превосходит таковой у других сартанов и ИАПФ рамиприла (D. Sica, 2011; G. Bonne, 2013; G. Bakris, 2011; W.B. White, 2011).
Уникальность азилсартана заключается в том, что его химическая структура по сравнению с другими, одобренными на сегодняшний день к применению БРА, обеспечивает наиболее стойкую связь с рецепторами АТ ІІ 1 типа и наиболее медленную диссоциацию комплекса блокатор/АТ1-рецептор (М. Ojima et al., 2011), что и определяет в значительной степени длительность антигипертензивного эффекта препарата.
Дополнительные бонусы можно получить при применении азилсартана у пациентов с СД 2 типа и нарушением функции почек. Так, очень хорошие результаты в контроле АД продемонстрированы при назначении азилсартана больным с предиабетом и СД 2 типа (W. White, 2012). Установлено также, что азилсартан увеличивает потребление глюкозы инсулиночувствительными тканями у больных СД (Iwai et al., 2007).
Интересны экспериментальные данные, свидетельствующие о наличии у азилсартана еще одного уникального эффекта – способности улучшать солевую чувствительность. Солевая чувствительность зависит от соотношения уровня клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции натрия: чем меньше СКФ и больше реабсорбция Na, тем выше солевая чувствительность. В экспериментальном исследовании азилсартан улучшал солевую чувствительность (увеличивал экскрецию Na) у животных с субтотальной нефрэктомией (Masaki Hatanaka et al., 2016).
Также получены важные результаты и в исследовании Takanori Kusuyama и соавт. (2014), в котором было показано, что азилсартан более эффективен в снижении АД по сравнению с другими БРА у пациентов, находящихся на гемодиализе.
В дальнейшем это преимущество было подтверждено при сравнении азилсартана с другим БРА последнего поколения –
олмесартаном – в лечении пациентов с неконтролируемой АГ, пребывающих на гемодиализе.
K. Kusumoto и соавт. (2011) показали, что перевод пациентов с почечной дисфункцией с терапии олмесартаном на прием азилсартана способствует уменьшению выраженности протеинурии.
Важно, что пациенты с любой степенью хронической почечной недостаточности не нуждаются в коррекции дозы азилсартана, поскольку данное состояние не влияет на фармакокинетику препарата.
Экспериментальные данные показали, что азилсартан стабилизирует атеросклеротическую бляшку и уменьшает кардиальный фиброз после ИМ, что является предпосылкой для его возможного эффективного использования при ИБС, но это требует подтверждения в клинических рандомизированных исследованиях.
В целом данные, полученные для азилсартана, свидетельствуют о его широких перспективах в клинической практике, ведь мы все чаще сталкиваемся с больными АГ, имеющими множественные поражения органов-мишеней и такие сопутствующие заболевания, как СД 2 типа, ХБП, драматически ухудшающие прогноз. У данных категорий пациентов органопротекторные эффекты азилсартана и его способность хорошо снижать и удерживать уровень АД имеют особенно важное значение.
Таким образом, нам не следует увлекаться мифами о сартанах, а необходимо руководствоваться рекомендациями, здравым смыслом и собственным опытом, который может появиться при условии более широкого использования сартанов в своей клинической практике. В мировой же практике БРА уже занимают более чем достойные позиции.
Подготовила Наталья Очеретяная
Статья напечатана при содействии ООО «Такеда Украина».
UA/EDA/0517/0001