7 червня, 2017
Эффективность комбинации валсартана 160 мг и амлодипина 5 мг по сравнению с удвоением дозы амлодипина при недостаточном снижении артериального давления
Введение
Когда монотерапии недостаточно для контроля артериального давления (АД), на следующем шаге можно повысить дозу или добавить второй препарат, обычно с другим механизмом действия. В ряде исследований оценивалась эффективность комбинации блокатора кальциевых каналов (БКК) и блокатора рецепторов к ангиотензину (БРА) по сравнению с монотерапией одним из препаратов. В большинстве из них сравнивали комбинированную терапию с монотерапией в той же дозе (T. Philipp et al., 2011; Y. Ke et al., 2010; H. Schunkert et al., 2009; D. Zhu et al., 2013). В других исследованиях после неудачной стартовой монотерапии изучалась только одна ветвь комбинированной терапии без группы сравнения (Y. Allemann et al., 2008; J. Brachmann et al., 2008).
Проводились исследования по сравнению валсартана в дозе 160 мг с комбинацией амлодипин/валсартан 5/160 или 10/160 мг (W. Sinkiewicz et al., 2009), а также монотерапии с комбинацией в различных дозировках в качестве стартовой терапии артериальной гипертензии (АГ) 2 стадии (J.M. Flack et al., 2009). Метаанализ 42 исследований с участием в общей сложности 11 тыс. пациентов с АГ подтвердил, что комбинация обеспечивает значительно большее снижение АД, чем удвоение дозы монотерапии (D.S. Wald et al., 2009).
В недавнем исследовании (H. Ogawa et al., 2012) сравнивали исходы в результате терапии двойной дозой БРА (олмесартан) и комбинированной терапии БРА и БКК. В группе комбинированной терапии отмечено достоверное, но умеренное дополнительное снижение систолического АД (САД; примерно на 3 мм рт. ст.), а снижение риска сердечно-сосудистых событий наблюдалось только в подгруппе пациентов, которые уже имели кардиоваскулярные заболевания.
Данное исследование (COmbination therapy vs. MOnotherapy in Doubled dose in hypertensive patients with inadequate REsponse to monotherapy, COMMODORE) планировалось для ответа на часто возникающий в клинической практике вопрос: является ли комбинация БКК и БРА (амлодипин/валсартан 5/160 мг) более эффективной, чем монотерапия с удвоением дозы БКК (амлодипин 10 мг) у пациентов, АД которых не достаточно контролируется стандартной начальной монотерапией амлодипином в дозе 5 мг?
Дизайн исследования
COMMODORE – многоцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование. Участники должны были соответствовать следующим критериям: 1) мужчины и женщины от 20 до 80 лет с диагнозом АГ; 2) монотерапия амлодипином в дозе 5 мг как минимум в течение последних 4 нед; 3) АД недостаточно контролируется, что определялось по результатам 24-часового амбулаторного мониторирования (среднее дневное САД ≥135 мм рт. ст., диастолическое АД (ДАД) ≥85 мм рт. ст.; у пациентов с сахарным диабетом – САД ≥125 мм рт. ст., ДАД ≥75 мм рт. ст.).
Схема проведения исследования представлена на рисунке 1.
Включали как пациентов с впервые установленным диагнозом АГ, так и пациентов, которые уже принимали амлодипин в дозе 5 мг с недостаточным эффектом. В первом случае пациентам назначали стартовую терапию амлодипином в дозе 5 мг на 4 нед, после чего их включали в исследование, если эффект снижения АД был недостаточным по результатам суточного мониторирования в последнюю неделю. Офисное АД измерялось на каждом визите сфигмоманометром; значения, полученные в день рандомизации (на фоне терапии амлодипином в дозе 5 мг), фиксировались как исходные значения офисного АД.
Результаты
С сентября 2009 по ноябрь 2011 года в исследование включили 230 пациентов на базе 10 клиник. 9 пациентов исключили на скрининговом этапе, в результате рандомизировали 221 пациента, из которых 190 полностью выполнили 8-недельный протокол исследования. Группы терапии амлодипином (А) и амлодипином/валсартаном (АВ) были хорошо сбалансированы по исходным характеристикам пациентов, включая офисные и амбулаторные значения АД, а также представленность коморбидных заболеваний.
В течение 8 нед терапии отмечалось достоверное снижение АД в обеих группах. Как САД, так и ДАД, измеренное на визитах в клинику в положении сидя, достоверно больше снижалось в группе АВ, чем в группе А. По результатам амбулаторного мониторирования, степень снижения дневного САД и ДАД, достигаемая в группе АВ, была достоверно выше. Средние значения АД за сутки также снижались в большей степени у пациентов, которые получали комбинированную терапию.
Различия достигнутого ночного снижения АД остались на границе статистической достоверности. Различия между группами составили приблизительно 5/4 мм рт. ст. (рис. 2, табл.). Процент достижения контроля АД был выше в группе АВ, чем в группе А (30,9 против 14,4%; p<0,01), по критерию среднего дневного САД <135 мм рт. ст., ДАД <85 мм рт. ст. По критерию среднего 24-часового САД <130 мм рт. ст. и ДАД <80 мм рт. ст. различия также были в пользу комбинированной терапии: 24,5 против 7,2% в группе монотерапии (p<0,001).
Показатели выбывания пациентов и побочных эффектов не различались достоверно между группами. Частота развития побочных явлений, которые были расценены как связанные с приемом препаратов, составила 6,3 и 4,5% в группах А и АВ соответственно; чаще всего это были отеки ног и обморочные состояния. Серьезные осложнения возникли у 3 пациентов, но они не относились к проведению клинического исследования.
Обсуждение
Результаты нашего исследования демонстрируют отчетливое превосходство комбинации амлодипин/валсартан 5/160 мг над монотерапией амлодипином в двойной дозе (10 мг), на что указывают достоверные различия степени снижения АД по данным суточного амбулаторного мониторирования.
Как амлодипин, так и его комбинация с валсартаном являются популярными антигипертензивными средствами. Двойная терапия широко применяется в форме фиксированной комбинации в одной таблетке. Предыдущие исследования не дали ответа на вопрос, какой из вариантов продолжения терапии лучше – удвоение дозы амлодипина или добавление второго препарата при недостаточной эффективности монотерапии амлодипином.
Во многих исследованиях изучали эффективность комбинации по сравнению с продолжением монотерапии в той же дозе. Например, Ke и соавт. сравнивали эффективность амлодипина в дозе 5 мг и комбинации амлодипин/валсартан 5/80 мг; Schunkert и соавт. сравнивали амлодипин 10 мг и амлодипин/валсартан 10/160 мг.
В некоторых исследованиях сравнение проводилось между валсартаном в дозе 160 мг и комбинацией амлодипин/валсартан 5/160 или 10/160 мг. В одном исследовании с похожим дизайном было показано превосходство комбинированной терапии (J. Schrader et al., 2009), но только по критерию снижения среднего АД, измеренного в положении сидя. Ни в одном из исследований не применялся 24-часовой амбулаторный мониторинг АД, а наши данные показывают лучшие результаты комбинированной терапии в отношении контроля АД на протяжении суток, включая ночное время.
В нашем исследовании при использовании комбинированной терапии достигалось дополнительное снижение амбулаторного САД примерно на 5 мм рт. ст. по сравнению с высокодозовой монотерапией. Это несколько большее различие, чем в похожем исследовании, в котором результат различался примерно на 3 мм рт. ст. между группами монотерапии олмесартаном в дозе 40 мг и комбинациями олмесартана 20 мг с амлодипином или азелнидипином (H. Ogawa et al., 2012).
В группе амлодипина отмечались преимущественно типичные для сосудорасширяющих БКК побочные эффекты, такие как отеки голеней, приливы жара и ощущение сердцебиения. В группе амлодипин/валсартан отмечались преимущественно эпизоды предобморочных состояний, которые, по всей видимости, отражают более значительный гипотензивный эффект комбинации.
Таким образом, можно заключить, что комбинация амлодипин/валсартан в дозах 5/160 мг более эффективна, чем амлодипин в дозе 10 мг, у пациентов с АГ, которые не достаточно отвечали на монотерапию амлодипином в дозе 5 мг. Это позволяет рекомендовать назначение комбинированной терапии как более рациональный путь достижения контроля АД.
Korean Circulation Journal, 2016; 46 (2): 222-228.
Сокращенный перевод с англ. Дмитрия Молчанова