27 травня, 2017

Тіара Тріо: місце фіксованих комбінацій у терапії метаболічного синдрому та АГ

Комплекс метаболічних, гормональних і клінічних порушень, в основі яких лежить резистентність до інсуліну та компенсаторна гіперінсулінемія, відомий під назвою «метаболічний синдром» (МС), або «синдром інсулінорезистентності». Це захворювання частіше зустрічається серед чоловіків, у жінок імовірність його виникнення зростає в період менопаузи. Клінічна значущість порушень у рамках МС полягає в тому, що вони значно прискорюють розвиток і прогресування атеросклерозу та серцево-судинних захворювань (ССЗ), які, за оцінками ВООЗ, займають чільне місце серед причин смерті населення в усьому світі. За даними літератури, серед хворих з МС летальність унаслідок ішемічної хвороби серця (ІХС) у 2-3 рази вища, ніж у загальній популяції.

Одним з найбільш ранніх проявів МС є артеріальна гіпертензія (АГ). Загальна розповсюдженість АГ у світі та в Україні залишається на високому рівні, проте лише частина хворих контролюють свій артеріальний тиск (АТ). За даними Фрамінгемського дослідження, підвищення АТ на 10 мм рт. ст. зумовлює зростання загрози розвитку ССЗ на 30%. АГ – це доведений фактор ризику кардіоваскулярних подій із високою летальністю в осіб працездатного віку. Отже, основною метою лікування хворих з МС та АГ є зниження серцево-судинного (СС) ризику та пов’язаної з ним летальності.

У розвитку АГ при МС основне значення має комплексний вплив гіперінсулінемії та метаболічних порушень, що її супроводжують. Основними механізмами впливу хронічної гіперінсулінемії на АТ є:

блокада трансмембранних механізмів обміну іонів (Na⁺-, K⁺-, Ca²⁺-залежної АТФ-ази), що сприяє підвищенню внутрішньоклітинного Na⁺ та Ca²⁺ і зниженню концентрації K⁺; це призводить до збільшення чутливості судинної стінки до пресорного впливу;
підвищення реабсорбції Na⁺ в проксимальних і дистальних канальцях нефрона, затримка рідини з розвитком гіперволемії, підвищення вмісту Na⁺ та Ca²⁺ в стінках судин;
стимуляція проліферації лейоміоцитів судинної стінки, внаслідок чого відбувається звуження артеріол зі збільшенням судинного опору;
стимуляція активності симпатичної нервової системи, що призводить до збільшення судинного тонусу;
стимуляція ренін-ангіотензинової системи.

Усі ці ефекти в підсумку сприяють підвищенню АТ. У разі МС розвивається дисфункція ендотелію судин, зокрема, порушується синтез оксиду азоту в судинній стінці. Як відомо, оксид азоту є потужним вазодилататором; він гальмує проліферацію лейоміоцитів, адгезію моноцитів до ендотелію судин, знижує перекисне окислення ліпідів, тобто комплексно запобігає ушкодженню судинної стінки.

Основою медикаментозної терапії АГ є підбір оптимальної комбінації лікарських засобів (ЛЗ), що впливають на всі ланки патогенезу та мають належний профіль ефективності й безпеки при одночасному використанні. Відповідно до сучасних клінічних настанов з терапії АГ до антигіпертензивних препаратів висувають такі вимоги:

наявність стабільного тривалого (≥24 год) ефекту;
зручність прийому;
позитивний вплив та сприяння регресу патологічних змін в органах-мішенях;
мінімальна кількість побічних ефектів;
доступна вартість.

Головною метою лікування пацієнта з АГ є досягнення цільового рівня АТ (<140/90 мм рт. ст.). Очевидно, що під час призначення терапії хворим на АГ потрібно враховувати ступінь ризику розвитку СС ускладнень. При високому та дуже високому ризику, що притаманный пацієнтам з МС та хворим на АГ II-III ст., лікування слід розпочинати з комбінованої терапії, оскільки саме цей підхід визнано пріоритетною лікувальною стратегією (ESH/ESC Guidelines, 2013). При цьому рекомендовано надавати перевагу фіксованим комбінаціям, які, поруч із доведеною клінічною ефективністю та безпекою, підвищують прихильність пацієнтів до терапії. Окрім того, комбінована терапія нівелює можливий негативний вплив окремих антигіпертензивних компонентів, який часто спостерігається при застосуванні монопрепаратів. Стратегію використання фіксованих комбінацій ЛЗ для терапії АГ відображено в чинних клінічних протоколах, затверджених наказом МОЗ від 24.05.2012 № 384.

Стартова комбінована антигіпертензивна терапія включає блокатор ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ) або блокатор рецепторів ангіотензину ІІ – БРА) і блокатор кальцієвих каналів (БКК) або діуретик. Така комбінація дозволяє досягти впливу на основні ланки патогенезу АГ: нейрогуморальну дисрегуляцію, затримку Na⁺ та ендотеліальну дисфункцію, а також на процеси ремоделювання серця і судин. Разом із тим подібна двокомпонента терапія не завжди дозволяє досягти цільових рівнів АТ, тому більш патогенетично обґрунтованим є поєднання трьох антигіпертензивних засобів із додаванням діуретика.

Трикомпонентна терапія забезпечує кращий контроль АТ і більш значиме зниження СС ризику. У метааналізі 147 досліджень за участю 958 тис. пацієнтів було виявлено, що така стратегія знижує ризик кардіоваскулярних подій на 63-74% залежно від вихідного рівня систолічного АТ (Bakris G.L. et al., 2004).

Відповідно до рекомендацій ESH/ESC (2013) як ефективну та безпечну комбінацію запропоновано використовувати поєднання БРА, БКК та тіазидного діуретика. Ефективність потрійної комбінації (валсартан, амлодипін, гідрохлортіазид) доведено в численних клінічних випробуваннях.

Результати досліджень Ex-FAST (2008) та Ex-STAND (2009) продемонстрували високий рівень контролю АТ на тлі терапії комбінацією валсартану, амлодипіну та гідрохлортіазиду.

D.A. Calhoun і співавт. (2009) у проспективному рандомізованому подвійному сліпому дослідженні (n=2271) довели ефективність та безпеку щоденного однократного застосування трикомпонентної комбінації валсартану (160 мг), амлодипіну (5 мг) та гідрохлортіазиду (12,5 мг) в порівнянні з трьома варіантами двокомпонентної терапії (валсартан 160 мг / амплодипін 5 мг; валсартан 160 мг / гідрохлортіазид 12,5 мг; амлодипін 5 мг / гідрохлортіазид 12,5 мг). Період спостереження тривав 8 тиж; уже через 2 тиж у групі пацієнтів, що отримували трикомпонентну терапію, було зареєстровано достовірне зниження рівня денного, нічного та добового АТ (середній вихідний рівень АТ становив 170/107 мм рт. ст.). У групі трикомпонентної терапії значно рідше виникали побічні ефекти (периферичні набряки), ніж у групі двокомпонентної терапії; було доведено, що валсартан у складі фіксованої трикомпонентної комбінації запобігає розвитку гіпокаліємії, пов’язаної з прийомом діуретика, знижуючи таким чином частоту розвитку метаболічних і клінічних побічних ефектів, притаманних монопрепаратам. Валсартан також зменшує надмірний вазодилатуючий вплив амлодипіну на периферичні артеріоли, зумовлюючи дилатацію венул, знижуючи в такий спосіб збільшення градієнта тиску артеріоли/венули й усуваючи причину периферичних набряків.

Зниження ризику побічних явищ при використанні комбінації валсартану, амлодипіну та гідрохлортіазиду пояснюється їхнім впливом на контррегуляторні механізми при застосуванні в низьких дозах (Бубнова М.Г., 2011).

У 2016 р. на український фармацевтичний ринок було виведено препарат Тіара Тріо (ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця»). Це єдина зареєстрована вітчизняна трикомпонентна фіксована комбінація, що має доказову базу та схвалена Управлінням з контролю продуктів харчування і лікарських засобів США (FDA). До складу препарату входять БРА валсартан (160 мг), БКК амлодипін (5 або 10 мг) та тіазидний діуретик гідрохлортіазид (12,5 мг). Основою фіксованої комбінації є валсартан, який має найбільшу доказову базу в групі БРА. Його ефективність щодо контролю АТ і зниження СС ризику було доведено в таких масштабних клінічних дослідженнях, як VALUE (n=15245), VALIANT (n=14703), ValHeFT (n=5010). Встановлено, що комбінація валсартану з амлодипіном є ефективною в пацієнтів, які не досягають контролю систолічного АТ на тлі прийому комбінації ІАПФ і БКК (Trenkwalder et al., 2007).

Валсартан пригнічує всі опосередковані АТ₁-рецепторами ефекти ангіотензину ІІ включно із секрецією альдостерону та вазопресорним впливом. Валсартан має плавний початок дії, тривалий гіпотензивний ефект (≥24 год), що не залежить від години прийому, а отже, позитивно впливає в разі недостатнього зниження АТ у нічний час у пацієнтів із добовим профілем АТ типу non-dipper.

Валсартан демонструє виражену органопротекторну дію, сприятливий вплив на вуглеводний і ліпідний обмін, тому може використовуватися в пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД), МС, ІХС, хронічними захворюваннями нирок тощо. Препарат добре переноситься пацієнтами, не впливає на частоту серцевих скорочень і не призводить до розвитку синдрому відміни.

Другим компонентом препарату Тіара Тріо є амлодипін – представник класу БКК. Прямий вазодилатуючий вплив амлодипіну полягає в пригніченні трансмембранного входу Ca²⁺ в непосмуговані м’язи судин. У терапевтичних дозах амлодипін викликає вазодилатацію в пацієнтів з АГ без впливу на ЧСС і виявляє гіпотензивну дію незалежно від положення пацієнта (стоячи, лежачи). Окрім антигіпертензивної дії, препарату притаманна низка інших ефектів, як-от: антиангінальний, кардіопротекторний, антисклеротичний.

Амлодипін є метаболічно нейтральним, а отже, універсальним препаратом, який добре комбінується з будь-якими антигіпертензивними засобами і не має протипоказань при застосуванні в пацієнтів із порушенням обміну інсуліну, що є значущим фактором за наявності МС.

Ефективність і безпеку амлодипіну доведено більш ніж у 350 клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з АГ.

Третім компонентом фіксованої комбінації Тіара Тріо є діуретик гідрохлортіазид, який інгібує переносники Na⁺ і Cl^-, безпосередньо посилюючи їхню екскрецію, знижуючи рівень К⁺ й опосередковано підвищуючи рівень реніну в плазмі крові і сприяючи збільшенню секреції альдостерону. Таким чином, гідрохлортіазид має виражену антигіпертензивну дію, підсилюючи гіпотензивний ефект валсартану й амплодипіну.

Ефективність і безпека гідрохлортіазиду доведені в таких дослідженнях, як STOP-HYPERTENSION, STOP-HYPERTENSION-2, CONVINCE, EWPHE, HAPPY та ін.

У ході вітчизняного багатоцентрового рандомінізованого порівняльного дослідження ТІАРА (2015) було показано клінічну ефективність та високий профіль безпеки трикомпонентної фіксованої комбінації Тіара Тріо, причому ці показники визнані еквівалентними таким оригінального препарату Ко-Ексфорж. У дослідженні брали участь 90 пацієнтів з АГ ІІ-ІІІ ст., учасники основної групи (n=45) отримували препарат Тіара Тріо, контрольної (n=45) – референтний ЛЗ. У ході дослідження було виявлено статистично значиме зниження АТ в обох групах. Цільового рівня АТ досягли 81,4% пацієнтів основної групи та 75,6% – контрольної. Рівень офісного систолічного АТ у хворих основної групи знизився в середньому на 40,49 мм рт. ст., діастолічного – на 23,74 мм рт. ст., контрольної – на 37, 89 та 19,94 мм рт. ст. відповідно.

Оцінка переносимості обох ЛЗ здійснювалася на підставі об’єктивних даних огляду пацієнтів в основній і контрольній групах, результатів лабораторних досліджень (загальний і біохімічний аналізи крові, загальний аналіз сечі), суб’єктивних відчуттів пацієнтів тощо. Під час курсу лікування незначні небажані явища, що не вимагали відміни препаратів, було зафіксовано тільки у 2 пацієнтів основної групи та 2 учасників контрольної; у 95,6% включених у дослідження будь-які небажані ефекти були відсутні.

На підставі отриманих у ході дослідження даних було зроблено висновок про те, що трикомпонентна фіксована комбінація Тіара Тріо характеризується високою ефективністю, надійним профілем безпеки і за цими показниками є зіставною з референтним препаратом. Трикомпонентна фіксована комбінація Тіара Тріо рекомендована в першу чергу пацієнтам, які не досягли цільового рівня АТ при застосуванні двокомпонентної антигіпертензивної терапії (ІАПФ + діуретик, ІАПФ + БКК, ІАПФ + БРА; БРА + діуретик, БРА + БКК). Саме стратегія включення третього компонента замість підвищення доз двох компонентів відповідає сучасним міжнародним стандартам. Важливим є те, що трикомпонентна комбінація валсартан/амлодипін/гідрохлортіазид може бути оптимальною для застосування в пацієнтів з коморбідними станами (ІХС, ЦД, МС тощо) та неконтрольованою АГ. Комбінація валсартану з алодипіном і гідрохлортіазидом має органопротекторні властивості, що реалізуються у вигляді ефективного зменшення гіпертрофії лівого шлуночка серця; покращує функцію ендотелію, значною мірою усуваючи патологічне ремоделювання судинної стінки; забезпечує вазо- та церебропротекцію, гальмує прогресування атеросклерозу.

Таким чином, трикомпонентна фіксована комбінація Тіара Тріо (ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця») – перша і єдина в Україні генерична комбінація валсартану, амлодипіну та гідрохлортіазиду, синергічна дія яких забезпечує ефективне покращення контролю АТ і виявляє органопротекторні властивості.

Використання трикомпонентної фіксованої комбінації в паці- єнтів з АГ ІІ-ІІІ ст. та коморбідними станами (ІХС, атеросклероз, МС тощо) є не лише ефективним і безпечним при тривалому застосуванні, а й дозволяє підвищити та зберегти прихильність пацієнтів до терапії, що значно зменшує ризик розвитку кардіоваскулярних ускладнень.

Підготувала Наталія Позднякова

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 8 (405), квітень 2017 р.

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 8 (405), квітень 2017 р.