9 травня, 2017
Вплив інгібіторів натрійзалежного котранспортера глюкози-2 на ризик розвитку кардіоваскулярних подій і смертність, а також результати щодо їх безпеки у дорослих пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу: систематичний огляд і метааналіз
Обґрунтування. Відомо, що у хворих на цукровий діабет (ЦД) 2 типу інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози‑2 (НЗКГ‑2) знижують рівень цукру в крові, артеріальний тиск і масу тіла, але підвищують рівень холестерину ліпопротеїнів низької щільності та частоту урогенітальних інфекцій. Паралельно з кардіоваскулярною протекцією для цих лікарських засобів не виключена можливість небажаних реакцій, таких як кетоацидоз і ламкість кісток. Метою представленого огляду/аналізу було вивчення впливу інгібіторів НЗКГ‑2 на ризик розвитку кардіоваскулярних ускладнень та питань їх безпеки у дорослих пацієнтів із ЦД 2 типу як для цілої фармакологічної групи, так і для окремих препаратів.
Методи. Для цього систематичного огляду й метааналізу був проведений пошук із використанням баз даних MEDLINE, Embase, Cochrane Library та веб-сайтів регуляторних органів США (Управління з контролю якості продуктів харчування та лікарських засобів — FDA), Європи (Європейське агентство з лікарських засобів — EMA) та Японії (Japanese Pharmaceutical and Medical Device Agency) з 1 січня 1950 по 30 вересня 2015 року. Аналізували дані проспективних рандомізованих контрольованих досліджень, у яких оцінювали ефекти інгібіторів НЗКГ‑2 порівняно з контролем.
Виключали дублюючі повідомлення, дослідження з використанням комбінованих засобів, тривалістю 7 днів і менше, у яких не оцінювали визначені кінцеві точки, а також роботи з узагальненими даними, у яких неможливо ідентифікувати результати окремих досліджень. Первинною кінцевою точкою вважали великі кардіоваскулярні ускладнення (МАСЕ), що включали кардіоваскулярну смерть, нефатальний інфаркт міокарда (ІМ) та нефатальний інсульт. Вторинними точками були кардіоваскулярна смерть, нефатальний ІМ, нефатальний інсульт, госпіталізація у зв’язку з нестабільною стенокардією, серцева недостатність і загальна смертність. Оцінювали сумарні відносні ризики (ВР) із застосуванням відповідних статистичних методів для оцінювання гетерогенних результатів.
Результати. Аналіз включав матеріали 6 звітів регуляторних органів (37 525 пацієнтів) та 57 опублікованих досліджень (33 385 пацієнтів), які стосувалися 7 різних інгібіторів НЗКГ‑2 — канагліфлозину, дапагліфлозину, емпагліфлозину, іпрагліфлозину, лусеогліфлозину, тофогліфлозину, ертугліфлозину. Препарати зменшували ризик розвитку великих кардіоваскулярних ускладнень (ВР 0,84; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,75-0,95; р=0,006), кардіоваскулярної смерті (ВР 0,63; 95% ДІ 0,51-0,77; р<0,0001), серцевої недостатності (ВР 0,65; 95% ДІ 0,50-0,85; р=0,002) та смерті від будь-яких причин (ВР 0,71; 95% ДІ 0,61-0,83; р<0,0001). Не було виявлено вірогідного впливу на частоту розвитку нефатального ІМ (ВР 0,88; 95% ДІ 0,72-1,07; р=0,18) та стенокардії (ВР 0,95; 95% ДІ 0,73-1,23; р=0,70), проте відзначено певне зростання ризику розвитку нефатального інсульту (ВР 1,30; 95% ДІ 1,00-1,68; р=0,049) (рис. 1). Автори не знайшли чітких доказів того, що окремі препарати по-різному впливають на серцево-судинні події чи смертність (для всіх засобів І2<43%). Аналіз побічних реакцій продемонстрував стійке підвищення частоти статевих інфекцій (дані регуляторних звітів: ВР 4,75; 95% ДІ 4,00-5,63; наукові роботи: ВР 2,88; 95% ДІ 2,48-3,34), хоча результати істотно відрізнялися залежно від джерела інформації — звіт регуляторних органів або дослідження, опубліковані в науковій літературі (рис. 2).
Обговорення. Отримані результати підтверджують позитивний ефект інгібіторів НЗКГ‑2 щодо запобігання кардіоваскулярним ускладненням і смерті. Дані, що стосувалися терапевтичної ефективності, здебільшого пов’язані з використанням емпагліфлозину (до того ж єдиного з інгібіторів НЗКГ‑2, безпечність якого перевіряли в довготривалому дослідженні), проте не було виявлено чітких відмінностей для інших препаратів цього класу. Побічні реакції тяжче оцінювати, ніж терапевтичну ефективність, але видається, що окремі лікарські засоби з групи інгібіторів НЗКГ‑2 відрізняються за певними даними з безпеки. Результати поточних досліджень матимуть вирішальне значення для обґрунтованого використання різних препаратів зазначеної групи, але й наявна інформація підтверджує сприятливу дію НЗКГ‑2 у пацієнтів із ЦД 2 типу, які мають високий ризик розвитку кардіоваскулярних ускладнень.