2 квітня, 2017

Ранолазин покращує прогноз пацієнтів з ішемічною хворобою серця: результати дослідження

В Україні ішемічна хвороба серця (ІХС) – основна причина смерті, яка щороку забирає сотні тисяч життів. Однак сучасна медицина надає переконливі докази того, що ця хвороба не вирок і є реальні можливості суттєво змінити прогноз хворих. Для більшості хворих на ІХС основою лікування є якісна медикаментозна терапія, що за ефективністю та економічністю здатна конкурувати з інвазивними методами реваскуляризації.

Згідно з рекомендаціями Європейського товариства кардіологів (ESC, 2013) пріоритетною метою фармако-терапії стабільної стенокардії є поліпшення прогнозу життя пацієнтів, запобігання виникненню загрозливих кардіоваскулярних ускладнень та збільшення тривалості життя. Доведену здатність зменшувати частоту ускладнень та смертність при ІХС мають антитромбоцитарні препарати, статини, β-блокатори та інгібітори АПФ. Значний інтерес для практичної кардіології становить вивчення дії гемодинамічно нейтральних препаратів (без впливу на артеріальний тиск і частоту серцевих скорочень) з новим механізмом антиангінальної дії.

Ранолазин – інноваційний антиангінальний препарат, селективний інгібітор пізнього току натрієвих каналів, який діє на ішемізовані кардіоміоцити, перешкоджаючи внутрішньоклітинному перенавантаженню іонами натрію і, відповідно, іонами кальцію. Це, у свою чергу, сприяє покращенню діастолічного розслаблення міокарда. За рахунок цього покращується коронарний кровоток, оскільки заповнення коронарних артерій відбувається в діастолу. Клінічний ефект ранолазину полягає в зменшенні частоти нападів стенокардії та потреби в нітрогліцерині. На відміну від нітратів, β-блокаторів та антагоністів кальцію ранолазин не чинить суттєвого впливу на артеріальний тиск та частоту серцевих скорочень. Гемодинамічна нейтральність ранолазину дозволяє проводити ефективну антиангінальну терапію в пацієнтів зі схильністю до гіпотонії або брадикардії.

У пацієнтів з ІХС високий симпатичний тонус і кардіальна автономна нейропатія (КАН; визначається як дуже низька парасимпатична активність) асоціюються з гострими коронарними подіями, застійною серцевою недостатністю (ЗСН), злоякісними шлуночковими аритміями і підвищеною смертністю. Високий симпатичний тонус є предиктором майбутніх коронарних подій, тоді як нормальний парасимпатичний тонус захищає від них.

У 2014 р. американські дослідники G. Murray і спів-авт. встановили, що за наявності ЗСН ранолазин знижує високий симпатичний тонус і підвищує парасимпатичний тонус, покращуючи симпатовагальний баланс (СВБ). Автори припустили, що завдяки цим ефектам ранолазин може знижувати частоту гострих коронарних подій і смерті в пацієнтів з ІХС. Щоб перевірити це припущення, у 2016 р. G. Murray і J. Colombo провели нове дослідження, в якому проаналізували вплив терапії ранолазином на парасимпатичну і симпатичну активність, а також частоту кардіоваскулярних подій у пацієнтів з ІХС та ЗСН.

У ході дослідження пацієнти (n=51) з попередньою успішною реваскуляризацією отримували ранолазин 500-1000 мг 2 р/день перорально. Для участі в дослідженні були обрані пацієнти з реваскуляризацією в анамнезі, оскільки в цій популяції частота ВКП є очікувано вищою порівняно з пацієнтами, у яких реваскуляризація не проводилася. Важливо, що ранолазин призначався додатково до стандартної терапії, яка включала аспірин, статини, інгібітори АПФ / блокатори рецепторів ангіотензину II, β-блокатори і/або блокатори кальцієвих каналів.

Пацієнтів спостерігали на предмет виникнення великих кардіальних подій (ВКП). Під ВКП вбачали гострі коронарні синдроми (ГКС), у тому числі нестабільну стенокардію, інфаркт міокарда з елевацією і без елевації сегмента ST; планову реваскуляризацію або кардіальну смерть. Результати в пацієнтів групи ранолазину порівнювали з такими в 54 успішно реваскуляризованих пацієнтів без стенокардії, які не отримували ранолазин.

Для оцінки парасимпатичної і симпатичної функції автори використовували неінвазивний метод – автономний монітор ANX-3.0. Показники парасимпатичної і симпатичної активності розраховували одночасно і незалежно, ґрунтуючись на паралельних безперервних частотно-часових аналізах дихальної активності і варіабельності серцевого ритму. Парасимпатичну активність оцінювали за респіраторним частотним діапазоном (RFa), симпатичну – за низькочастотним діапазоном (LFa). СВБ вважали високим при відношенні LFa/RFa >3,0 (визначено в лабораторії при обстеженні 260 здорових добровольців). Також визначали E/I (відношення максимального інтервалу R-R до мінімального інтервалу R-R, приведене до середнього за 6 циклів), індекс 30:15 (відношення максимального інтервалу R-R на 30-му ударі до мінімального інтервалу R-R на 15-му ударі) і коефіцієнт Вальсальви VR (відношення максимального інтервалу R-R у IV фазі до мінімального інтервалу R-R у II фазі).

На додаток до оцінки парасимпатичної і симпатичної активності за допомогою стандартного автономного тесту (після 5-вилинного відпочинку, 1 хв дихання зі швидкістю 6 дихальних рухів за хвилину, проби Вальсальви з 15-секундним маневром і швидкого вставання з наступним 5-хвилинним стоянням у спокої) один раз на рік пацієнтам проводили однофотонну емісійну комп’ютерну томографію з візуалізацією перфузії міокарда (SPECT MPI).

Згідно з отриманими результатами, ВКП спостерігались у 15 з 51 (29%) пацієнта групи ранолазину і в 25 з 54 (46%) пацієнтів контрольної групи (рис.). ГКС зустрічалися у 2,77 раза частіше без лікування ранолазином: 9 із 25 подій (36%) у контрольній групі та 2 з 15 подій у групі ранолазину (13%).

Пацієнти групи ранолазину мали нижчий СВБ (1,99 vs 2,34 у контрольній групі; р=0,0346), більший RFa (0,85 vs 0,73 уд./м²; p=0,0262) і нижчу частоту високого СВБ або КАН (13 з 51 пацієнта, 25,5% vs 19 з 54 пацієнтів; р=0,0439) (табл.). Крім того, пацієнти з ВКП мали високий СВБ частіше порівняно з пацієнтами без подій (17 із 40 пацієнтів, 42,5% vs 7 із 65 пацієнтів, 10,8%; р=0,0237) (табл.).

При порівнянні показників симпатичної і парасимпатичної активності в пацієнтів двох груп (ранолазин vs контроль) залежно від наявності ВКП автори виявили одну суттєву (р<0,05) відмінність: до лікування високий СВБ був у 9 з 36 (36%) пацієнтів групи ранолазину без ВКП, після лікування він залишився високим лише в 3 із цих 9 хворих (8,3%); у контрольній групі до лікування високий СВБ спостерігався в 7 з 29 (24%) пацієнтів без ВКП, після лікування високий СВБ зберігся в 4 із цих 7 хворих (13,8%; р=0,02275 для динаміки високого СВБ).
На думку авторів, головний результат проведеного дослідження полягає в тому, що в пацієнтів групи ранолазину частота ВКП була на 37% нижчою порівняно з контрольною групою: 15 з 51 (29%) vs 25 з 54 (46%) відповідно; ця різниця досягалася переважно за рахунок зменшення частоти ГКС на 64%.

Ранолазин блокує Nav1.7 через локальний анестетичний рецептор. Ймовірно, це є механізмом, завдяки якому ранолазин безпосередньо знижує високий СВБ і покращує RFa в пацієнтів із ЗНС. Оскільки високий симпатичний тонус асоціюється з гострими коронарними подіями і є їх предиктором, а парасимпатичний тонус, навпаки, захищає від таких подій, ранолазин може забезпечувати унікальні корисні ефекти в пацієнтів з ІХС. Дійсно, у групі ранолазину спостерігали нижчий СВБ і більший RFa порівняно з контрольною групою. Крім того, пацієнти з ВКП мали вищий СВБ і нижчий RFa, у тому числі більш виражену КАН (що свідчить передусім про дуже низький парасимпатичний тонус) порівняно з пацієнтами без ВКП.

Важливо, що 9 із 36 пацієнтів (36%) групи ранолазину без ВКП протягом спостереження мали високий СВБ до початку лікування, і лише в 3 пацієнтів СВБ залишився високим після лікування. У цілому ВКП розвинулись у 17 з 24 пацієнтів (71%) зі стійким підвищенням СВБ. Зважаючи на це, за умови персистування високого СВБ у 9 пацієнтів групи ранолазину ВКП розвинулись би ще у 6 хворих, а загальна частота ВКП становила б 21 з 51 (41%) у групі ранолазину vs 25 з 54 (46%) у контрольній групі. Отже, значне зниження частоти ВКП у групі ранолазину відбулося завдяки нормалізації симпатичної і парасимпатичної активності.

У багатьох попередніх дослідженнях було продемонстровано, що КАН асоціюється з німим інфарктом міокарда, підвищеною смертністю, ЗСН і злоякісними шлуночковими аритміями. Найчастіше цей стан діагностують у пацієнтів з діабетом. Наявність КАН свідчить про критично низький RFa незалежно від LFa. У проведеному дослідженні КАН мали лише 8 пацієнтів: 4 із 40 (10%) з ВКП vs 4 з 65 (6,2%) без ВКП (р=0,245), і 3 з 51 (5,8%) у групі ранолазину vs 5 з 54 (9,2%) у контрольній групі (р=0,0791). Очевидно, надто мала кількість пацієнтів з КАН не дозволила отримати статистично значиму різницю. Проте слід зазначити, що RFa був значно більшим у групі ранолазину порівняно з контрольною групою – 0,85 vs 0,73 уд./м² відповідно (р=0,0262), так само як у пацієнтів без подій порівняно з пацієнтами з ВКП – 0,88 vs 0,54 уд./м² відповідно (р=0,0268). Ці результати узгоджуються з тим, що ранолазин підвищує парасимпатичний тонус і його захисний ефект.

Автори не змогли встановити, чому ранолазин не знизив СВБ у пацієнтів із ВКП до рівня цього показника в пацієнтів без ВКП. Дозування препарату в цих хворих було однаковим. Втім серед пацієнтів із ВКП частіше зустрічалася багатосудинна ІХС, яка, як відомо, асоціюється з підвищеною симпатичною активністю.

Отже, ґрунтуючись на отриманих результатах, Murray і Сolombo дійшли висновку, що в пацієнтів з ІХС ранолазин може знижувати ризик ВКП, зокрема ГКС. На додаток до покращення кровопостачання міокарда як запропонованого механізму полегшення стенокардії ранолазин нормалізував показники парасимпатичної і симпатичної активності, що є новим механізмом дії, завдяки якому препарат може покращувати прогноз.

Підготував Олексій Терещенко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 5 (402), березень 2017 р.

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 5 (402), березень 2017 р.