14 березня, 2017
Призначення НПЗП пацієнтам високого серцево-судинного ризику: який препарат обрати?
У практиці терапевтів, кардіологів та інших фахівців нерідко трапляються випадки, коли пацієнт із серцево-судинними захворюваннями (ССЗ) і «букетом» факторів ризику (гіпертензією, дисліпідемією, курінням, обтяженим сімейним анамнезом тощо) одночасно потребує тривалої протизапальної та знеболювальної терапії, наприклад із приводу хронічної ревматичної патології.
Який нестероїдний протизапальний препарат (НПЗП) обрати для лікування пацієнтів із ревматологічним захворюванням і високим серцево-судинним ризиком? Це запитання дедалі частіше постає перед лікарями в повсякденній практиці. Щоб відповісти на нього, ми звернулися до провідних фахівців у галузі кардіології та ревматології з проханням висловити власну точку зору щодо зазначеної проблеми.
Думку кардіолога щодо цієї проблеми висловила кандидат медичних наук, старший науковий співробітник відділу атеросклерозу та хронічної ішемічної хвороби серця ННЦ «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска» НАМН України Ганна Федорівна Лисенко.
– Щоденно у світі НПЗП приймають понад 30 млн осіб, що за чисельністю можна зіставити з дорослим населенням нашої країни. Разом із тим добре відомі побічні реакції, які виникають унаслідок застосування цих популярних лікарських засобів. Окрім уражень шлунково-кишкового тракту, серйозну увагу наразі приділяють ризику розвитку серцево-судинних ускладнень, що виникають унаслідок прийому НПЗП. Систематичне вивчення їх безпечності щодо кардіоваскулярних подій розпочали після того, як у 2004 році компанія Merck оголосила про повне вилучення з аптечного продажу та відкликання реєстрації свого препарату рофекоксиб, призначення якого асоціювалося зі збільшенням частоти розвитку інфарктів та інсультів. Через кілька місяців на вимогу Управління з контролю якості продуктів харчування та лікарських препаратів США (FDA) до інструкції вальдекоксибу, ще одного препарату цієї самої фармакологічної групи, додали протипоказання щодо його застосування у хворих після аортокоронарного шунтування. Подальший аналіз даних клінічних, обсерваційних, епідеміологічних досліджень підтвердив наявність певного ризику розвитку інфарктів міокарда (ІМ), інсультів, периферичних тромбозів, пов’язаних із НПЗП. Крім того, з’ясувалося, що подібні ризики притаманні не лише селективним інгібіторам циклооксигенази 2 типу – ЦОГ‑2 (так званим коксибам), а й неселективним препаратам.
Результати Датського національного реєстру свідчать, що навіть короткочасне (протягом 7-14 днів) застосування більшості НПЗП асоціюється з підвищеним ризиком смерті чи повторного ІМ у пацієнтів із перенесеним інфарктом в анамнезі (Schjerning Olsen et al., 2011). За даними субаналізу дослідження INVEST, у хворих із поєднанням артеріальної гіпертензії (АГ) і стенокардії тривалий прийом НПЗП асоціювався з підвищенням на 47% частоти досягнення комбінованої кінцевої точки, котра включала смерть від будь-яких причин, нефатальний ІМ та нефатальний інсульт. Проте не все так однозначно: багато досліджень продемонстрували, що НПЗП розрізняються за впливом на серцево-судинний ризик.
Garcia-Rodriguez і співавт. (2008) продемонстрували, що за умови використання середніх терапевтичних доз ризик розвитку ускладнень залежить від фармакологічних особливостей препарату, зокрема від ступеня блокади ЦОГ‑2. Singh і співавт. (2005) у дослідженні за участю 15 343 хворих із гострими порушеннями коронарного кровообігу (61 372 особи становили контрольну групу) вивчали ризик розвитку ІМ для НПЗП, які застосовують найчастіше. Прийом кетопрофену асоціювався з найменшим відносним ризиком (0,88); дещо більший показник продемонстрували напроксен (1,08) та ібупрофен (1,11). Метааналіз 31 великомасштабного рандомізованого контрольованого дослідження, в яких вивчали 7 різних НПЗП, показав, що для диклофенаку ризик розвитку ІМ не перевищує такого порівняно з плацебо (1,3). Для інших НПЗП ризик був вищим за плацебо: ібупрофен — 1,61; целекоксиб — 1,35; рофекоксиб — 2,12; луміракоксиб — 2,0 (Trelle et al., 2012). Слід відзначити, що ризик виникнення серцево-судинних подій значною мірою пов’язують із дозами лікарських засобів. Наприклад, для ібупрофену безпечною була визнана доза не більш як 1200 мг на добу.
Ще одна проблема, яка виникає за необхідності використання НПЗП у кардіологічних хворих, пов’язана з одночасним призначенням ацетилсаліцилової кислоти (АСК). Підтверджений діагноз ішемічної хвороби серця (ІХС), а тим більше ІМ, потребує обов’язкового прийому антитромбоцитарних засобів (для покращення прогнозу), серед яких АСК залишається препаратом першого вибору. Разом із тим відомо, що між деякими НПЗП і АСК існує конкурентна взаємодія, здатна впливати на терапевтичну активність останньої. Результати експериментальних робіт T. Hohlfeld і співавт. (2013) показали, що різні НПЗП значно відрізняються за своєю здатністю взаємодіяти з АСК на рівні тромбоцитарної ЦОГ‑1. Так, парацетамол, диклофенак і кетопрофен у терапевтичних концентраціях узагалі не взаємодіяли з АСК, тоді як напроксен, німесулід, ібупрофен, метамізол та низка інших препаратів знижували антиагрегантний ефект АСК. Зменшення або нівелювання антитромбоцитарної дії АСК під час прийому деяких НПЗП частково може пояснити розвиток серцево-судинних ускладнень у пацієнтів високого ризику, незважаючи на прийом АСК.
Вважається, що взаємодія з АСК не має клінічного значення у разі епізодичного застосування ібупрофену. Проте в ході популяційного дослідження Singh і співавт. (2006) з’ясувалося, що у пацієнтів, які приймали низькі дози АСК, ризик розвитку ІМ зменшувався за одночасного використання целекоксибу і мав протилежну тенденцію за умови застосування ібупрофену. За даними MacDonald і Wei (2003), на тлі регулярного прийому АСК у комбінації з ібупрофеном протягом 30 днів у хворих на ССЗ, що перебували на стаціонарному лікуванні, спостерігалося підвищення ризику загальної (на 93%) і серцево-судинної смерті (на 73%) порівняно з тими, хто приймав лише АСК. Ці дані знайшли відображення у міжнародних документах щодо безпеки НПЗП — у 2015 році FDA внесло рекомендації про обмеження одночасного прийому ібупрофену з АСК. Очевидно, що серед інгібіторів ЦОГ препаратами вибору в лікуванні пацієнтів високого серцево-судинного ризику (наприклад, з ІХС), які мають супутні ревматичні захворювання і потребують одночасного прийому АСК і НПЗП, можна вважати парацетамол, диклофенак і кетопрофен.
Серед небажаних ефектів деяких НПЗП — вплив на артеріальний тиск (АТ), і актуальність цієї проблеми зумовлена частим поєднанням АГ та ревматичних захворювань. Згідно зі статистикою у Європі близько 40% пацієнтів з АГ мають супутню патологію суглобів, тобто потребують регулярного прийому знеболювальних засобів, іноді у високих дозах. Мабуть, в Україні цей показник не менший. За рахунок простагландинових механізмів і затримки рідини НПЗП здатні провокувати підвищення АТ і зменшувати ефективність антигіпертензивних засобів, включаючи інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), діуретики, бета-адреноблокатори. Препаратами вибору у хворих на АГ, які потребують тривалої терапії НПЗП, вважають блокатори кальцієвих каналів. Позитивні результати у таких пацієнтів Polonia і співавт. (1993) отримали під час використання пролонгованої форми ніфедипіну, Johnston і співавт. (1994) — амлодипіну. Обираючи НПЗП для хворих на АГ, слід віддавати перевагу засобам, що мають найменший вплив на АТ (напроксен, целекоксиб). Крім того, важливо поінформувати пацієнта про необхідність регулярного контролю АТ і своєчасного призначення чи корекції відповідного лікування.
Для хворих із симптомною серцевою недостатністю (СН) зі зниженою фракцією викиду (<40%) НПЗП віднесені в окрему категорію засобів, які протипоказані для прийому (клас рекомендацій ІІІ, рівень доказовості В), оскільки вони суттєво погіршують перебіг захворювання, підвищують ризик дестабілізації і, відповідно, потребу в госпіталізаціях. Окрім того, ці засоби створюють передумови для розвитку резистентності до діуретичної терапії і можуть спричиняти погіршення функції нирок.
У підсумку слід зазначити, що у багатьох клінічних випадках обійтися без прийому НПЗП неможливо. Разом із тим чинні міжнародні документи (ЕМА, FDA) з безпеки НПЗП рекомендують виважено підходити до їх призначення, ретельно оцінювати співвідношення користі та ризиків. У разі застосування НПЗП усі пацієнти похилого віку, із ССЗ, цукровим діабетом, захворюванням нирок належать до категорії підвищеного ризику тромботичних ускладнень. Особлива обережність із вибором конкретного препарату, дозування і тривалості лікування необхідна у хворих, які вже перенесли ІМ, інсульт/транзиторну ішемічну атаку, тромбоз периферичних судин, процедури з реваскуляризації міокарда. Усі без винятку НПЗП необхідно призначати у мінімальних ефективних дозах протягом максимально короткого проміжку часу. Для препаратів диклофенаку й ібупрофену рекомендовані обмеження щодо використання високих дозувань. Ураховуючи можливість появи небажаних побічних ефектів, навіть за умови найретельнішого підбору лікарського засобу, пацієнти, які тривалий час використовують НПЗП, потребують регулярного медичного нагляду, моніторингу рівня АТ, контролю водно-електролітного балансу і функції нирок.
Сучасні рекомендації щодо проведення знеболювальної терапії у пацієнтів із ревматичними захворюваннями, а також деякі практичні аспекти щодо одночасного призначення НПЗП і АСК висвітлив головний науковий співробітник відділу некоронарогенних хвороб серця та клінічної ревматології ННЦ «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска» НАМН України, доктор медичних наук, професор Олег Петрович Борткевич.
– Розробка новітніх лікарських засобів у ревматології дала змогу значно зменшити частоту використання НПЗП у пацієнтів із запальними артропатіями, системними захворюваннями сполучної тканини та іншими аутоімунними захворюваннями. Однак, незважаючи на розвиток нових синтетичних і біологічних хворобомодифікуючих препаратів, неселективні та селективні інгібітори ЦОГ‑2 відіграють важливу роль у лікуванні запальних і дегенеративних ревматичних хвороб. Терапія НПЗП — невід’ємний аспект лікування пацієнтів з остеоартрозом. Ці хворі, з одного боку, змушені часто повторювати курси прийому НПЗП, з другого — часто мають супутні захворювання, які потребують ретельного вибору препарату.
Відповідно до різних міжнародних рекомендацій із лікування остеоартрозу препаратом першої лінії є парацетамол, у разі його неефективності рекомендовано призначати пероральні форми НПЗП. Наприклад, згідно з рекомендаціями Європейської антиревматичної ліги (EULAR) парацетамол слід використовувати як початкову терапію. НПЗП у локальній формі є ефективними й безпечними, і їх також можна призначати на початковому етапі лікування у вигляді монотерапії або в комбінації з парацетамолом у пацієнтів із гонартрозом. У пацієнтів із дегенеративними ураженнями суглобів — остеоартрозом — ефективність локальних засобів зіставна з пероральними НПЗП, при цьому спостерігається значно вищий профіль безпечності. Пероральні НПЗП необхідно застосовувати у разі відсутності ефекту парацетамолу у хворих без вираженої коморбідності. У рекомендаціях Американської колегії ревматологів (ACR) зазначено, що парацетамол за наявності показань необхідно застосовувати як початкову терапію з максимальною дозою 3 г на добу. Однак парацетамол характеризується лише аналгетичним і антипіретичним (без протизапального) ефектами, тому в ревматології його традиційно класифікують як аналгетик. Необхідно також ураховувати невелику широту терапевтичної дії парацетамолу й потенційні побічні ефекти — підвищення АТ, нефро- та гепатотоксичність тощо. В рекомендаціях Міжнародного товариства з вивчення остеоартрозу йдеться про те, що парацетамол можна призначати пацієнтам без значущих коморбідностей, дозування та тривалість лікування препаратом мають бути обмежені. Отже, перед призначенням НПЗП слід ретельно оцінити серцево-судинні та інші фактори ризику пацієнта. Слід віддавати перевагу НПЗП із коротким періодом напіввиведення, уникати ретардних форм, намагатися насамперед використовувати локальні форми НПЗП. Проте без пероральних форм НПЗП у багатьох випадках важко обійтися.
Одночасне призначення в клінічній практиці АСК та неселективних НПЗП у пацієнтів із високим серцево-судинним ризиком — надзвичайно важливе питання. АСК незворотно блокує молекули ЦОГ‑1-тромбоцитів, тож навіть у разі зниження концентрації препарату в сироватці антитромботичний ефект зберігається.
На відміну від АСК під час прийому неселективних НПЗП, зокрема ібупрофену, ЦОГ‑1 блокується зворотно, тому ефект на агрегацію тромбоцитів залежить від концентрації препарату в крові та втрачається в середньому через 24-48 год. Якщо пацієнт приймає АСК і НПЗП (наприклад, ібупрофен) одночасно, частина молекул ЦОГ‑1 блокується зворотно. Через деякий час блокада ЦОГ‑1 препаратами НПЗП нівелюється, а разом із цим і антитромбоцитарний ефект, оскільки для кардіопротекції мають бути заблоковані понад 95% молекул ЦОГ‑1-тромбоцитів. На підставі цієї властивості лікарських засобів у повсякденній лікарській діяльності рекомендовано призначати прийом АСК перед НПЗП (принаймні за 2 год) або через деякий час після прийому НПЗП, залежно від періоду напіввиведення НПЗП (наприклад, через 8-10 год).
Отже, ризики, пов’язані із застосуванням НПЗП, не завжди є обґрунтуванням для відмови від призначення цих препаратів. Поки що ми не маємо альтернативи НПЗП, які ефективно зменшують біль і запалення, дають пацієнтам змогу не втрачати рухливість і переходити до нового етапу лікування, зберігаючи задовільну якість життя. В Україні впродовж багатьох років золотим стандартом терапії остеоартрозу та інших захворювань суглобів є застосування диклофенаку. Висока ефективність у лікуванні больового синдрому дають можливість призначати його широкому колу пацієнтів.
Підготував Дмитро Молчанов