20 квітня, 2017
Ефективність і безпечність ібупрофену: звіт FDA США
Ібупрофен – нестероїдний протизапальний препарат (НПЗП) із похідних фенілпропіонової кислоти, який уперше з’явився на фармринку США 1974 року як рецептурний засіб для лікування артриту в добових дозах до 2400 мг. Пізніше було схвалено застосування ібупрофену в дозах до 3200 мг/добу для лікування легкого або помірного болю. 1984 року ібупрофен почав застосовуватися як безрецептурний препарат, і з того часу лише в США було продано більш ніж 200 млрд таблеток. У ХХI сторіччі безрецептурний ібупрофен займає третину ринку безрецептурних аналгетиків і є одним з найбільш використовуваних лікарських засобів у США.
Ефективність
Упродовж десятиліть безрецептурного застосування ібупрофен вивчався в численних клінічних дослідженнях у пацієнтів з широким спектром больових станів, у тому числі болем після стоматологічних і загальнохірургічних втручань, болем у суглобах, ортопедичним болем, міалгією, болем у горлі, головним болем напруги, мігренню і дисменореєю.
Дослідження з використанням різноманітних моделей болю показали, що ібупрофен 200-400 мг демонструє клінічно й статистично значимий дозозалежний знеболювальний ефект (рис. 1). Обидві дози створюють ефективні концентрації (EC50) 6-10 мкг/мл протягом перших 30 хв після прийому з досяганням пікових ефектів приблизно через 1-2 години, проте доза 400 мг забезпечує покращену аналгезію з більшим піковим ефектом і дещо довшою дією порівняно з дозою 200 мг. Важливо, що саме доза 400 мг має максимальну знеболювальну дію; вищі дози лише незначно збільшують тривалість ефекту.
Багато досліджень ібупрофену при гострому болю були проведені на моделі зубного болю, яка вважається найбільш чутливою і достовірною для оцінки відносної ефективності і дозозалежної відповіді НПЗП. У цих дослідженнях були отримані такі результати:
- ібупрофен 400 мг значно ефективніший, ніж аспірин 650 мг і парацетамол 1000 мг; перевага ібупрофену навіть більш вражаюча в пацієнтів з початковим тяжким болем (рис. 2);
- ібупрофен 400 мг забезпечує значно кращу ефективність, ніж комбінація парацетамолу з кодеїном;
- ібупрофен 400 мг має ефективність, подібну до такої рофекоксибу 50 мг, і клінічно значно ефективніший за целекоксиб 200 мг у перші 4-6 год після прийому (рис. 3).
В інших дослідженнях було доведено, що ібупрофен 400 мг є високоефективним і набагато кращим, ніж аспірин або парацетамол, при болю в горлі, головному болю, спортивних травмах і епізіотомічному болю.
Безпека
Дані щодо безпеки ібупрофену збиралася починаючи з 1984 року, коли він отримав статус безрецептурного препарату, з таких джерел:
- клінічні дослідження компанії-виробника;
- опублікована література з ефективності й безпеки ібупрофену;
- база даних післямаркетингового нагляду;
- повідомлення, надіслані в Американську асоціацію токсикологічних центрів (AAPC).
Слід наголосити, що база даних післямаркетингового нагляду безрецептурного ібупрофену є надзвичайно великою. Ібупрофен був схвалений FDA за процедурою NDA (New Drug Application), тобто як новий препарат; отже, усі повідомлення про побічні ефекти, отримані виробником із 1984 року, мали надсилатись до FDA. На відміну від цього, оскільки аспірин і парацетамол є монографними препаратами, їх виробники були звільнені від обов’язку надсилати повідомлення про побічні ефекти до FDA.
Контрольовані клінічні, епідеміологічні дослідження і багаторічний досвід свідчать про те, що тривалий прийом рецептурних доз ібупрофену асоціюється з підвищеним ризиком серйозних гастроінтестинальних побічних ефектів, але ібупрофен має найбільш сприятливий профіль безпеки серед усіх рецептурних НПЗП (рис. 4). У безрецептурних дозах і за нетривалого прийому (тобто до 10 днів) профіль гастроінтестинальної безпеки ібупрофену є ще більш сприятливим, з надзвичайно низьким ризиком серйозних гастроінтестинальних ускладнень.
Безпека ібупрофену в безрецептурних дозах (до 1200 мг/добу) з тривалістю лікування до 10 днів вивчалася в проспективних рандомізованих подвійних сліпих дослідженнях.
У дослідженні PAIN порівнювали безпеку ібупрофену 1200 мг/добу, аспірину 3000 мг/добу і парацетамолу 3000 мг/добу в лікуванні гострого болю у 8677 пацієнтів. Ібупрофен асоціювався зі значно нижчою частотою скарг з боку шлунково-кишкового тракту порівняно з аспірином і парацетамолом. Жодної тяжкої гастроінтестинальної події в групі ібупрофену не було, на відміну від груп аспірину і парацетамолу. Також у групі ібупрофену була найнижча частота дострокової відміни лікування. У дослідженнях MUST I і MUST II ібупрофен 1200 мг/добу (тривалість лікування 10 днів) за частотою гастроінтестинальних симптомів не відрізнявся від целекоксибу і плацебо.
Крім широкого використання в дорослих пацієнтів, ібупрофен має довгу історію безпечного застосування в дітей. У великих дослідженнях CAMP і Boston Fever Study (загалом 114 359 учасників) було продемонстровано, що ібупрофен не асоціюється з підвищеним ризиком гастроінтестинальних побічних ефектів порівняно з парацетамолом.
Безпека ібупрофену також вивчалася в сотнях інших досліджень. Їх результати свідчать, що в безрецептурних дозах гастроінтестинальна безпека ібупрофену подібна до такої плацебо.
Багаторічний досвід використання безрецептурного ібупрофену свідчить, що ібупрофен є дуже безпечним для нирок. У дослідженнях PAIN, MUST I і MUST II серед 4478 пацієнтів, які отримували ібупрофен, не було жодного випадку погіршення ниркової функції. Так само в дослідженнях CAMP і Boston Fever Study серед 76 тис. дітей, які приймали ібупрофен, не зафіксовано жодного випадку гострої ниркової недостатності. Поодинокі ниркові події, про які повідомлялося в інших дослідженнях, мали легкий характер і проходили без наслідків після відміни ібупрофену.
Порівняно з аспірином і парацетамолом передозування ібупрофену значно рідше призводило до тяжких ускладнень або смерті. Серед 528 396 повідомлень про передозування ібупрофену фатально завершилися лише 49 випадків (0,009%) порівняно з 769 випадками смерті з 978 014 повідомлень про передозування парацетамолу (0,079%) і 576 випадків смерті з 221 356 повідомлень про передозування аспірину (0,26%).
Ключові висновки звіту
Епідеміологічні, контрольовані клінічні дослідження і післямаркетинговий нагляд безпеки в умовах реальної практики свідчать про таке.
- Не всі НПЗП мають однаковий профіль безпеки.
- Для будь-яких НПЗП ризик розвитку тяжких побічних ефектів безпосередньо залежить від дози і тривалості застосування.
- Ібупрофен має найбільш сприятливий профіль гастроінтестинальної безпеки серед усіх НПЗП.
- Схвалена доза безрецептурного ібупрофену (1200 мг/добу) становить 37,5% від максимальної рецептурної дози (3200 мг/добу); ібупрофен у дозах 200 або 400 мг забезпечує високоефективне знеболення.
- За умови застосування в безрецептурних дозах (200-400 мг за прийом; 1200 мг/добу) при гострих епізодах болю (тобто до 10 днів) профіль гастроінтестинальної безпеки ібупрофену є кращим за такий рецептурних доз; ризик тяжких гастроінтестинальних подій є надзвичайно низьким.
- Метааналіз епідеміологічних досліджень показав, що в разі призначення ібупрофену в щоденних дозах 1500-1800 мг відносний ризик гастроінтестинальних подій статистично не відрізняється від такого в загальній популяції.
- Було проведене дослідження типу «випадок/контроль», спеціально сплановане для оцінки відносного ризику гастроінтестинальних кровотеч, асоційованих з безрецептурними дозами напроксену натрію та ібупрофену, які реєструвалися протягом перших 2 тижнів лікування серед пацієнтів Medicaid (середня доза напроксену та ібупрофену ≤600 і ≤1200 мг/добу відповідно). Аналіз показав, що ризик кровотеч для обох препаратів є надзвичайно низьким (ібупрофен – 0,012%, напроксен – 0,026%).
- Ризик ниркових побічних ефектів безрецептурного ібупрофену є дуже низьким (у середньому 2 повідомлення на рік), що свідчить про хорошу переносимість.
- Упродовж 18 років безрецептурний ібупрофен підлягав такому самому суворому післямаркетинговому нагляду, як і рецептурний ібупрофен, і за цей період не було визначено жодних нових значних ризиків для здоров’я.
- Згідно з даними, зібраними Американською асоціацією токсикологічних центрів (AAPC) з 1987 по 2000 рік, ібупрофен становить значно нижчу небезпеку передозування порівняно з парацетамолом.
Список літератури знаходиться в редакції.
Стаття друкується в скороченні.
За матеріалами www.fda.gov
Переклав з англ. Олексій Терещенко
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 6 (403), березень 2017 р.