Безопасность и эффективность антиэпилептических препаратов у женщин

30.01.2017

Статья в формате PDF.

Эпилепсия – ​хроническое заболевание, которым в популяции страдают 0,5-1% людей; при этом 33% из них – ​это женщины детородного возраста (B. Shneker, N. Fountain, 2003). Благодаря адекватному лечению около 70% больных с эпилепсией могут вести нормальный образ жизни (R. Sridharan, 2002). Хотя, как показывают наблюдения, качество жизни у таких людей отличается от здоровых лиц аналогичного пола и возраста (K. Stavem et al., 2000). Плохой количественной оценке качества жизни у пациентов с эпилепсией кроме беспокойства о возникновении самих припадков способствуют функциональные нарушения, интеллектуальное снижение, межличностные проблемы и депрессия. Как свидетельствуют данные исследования A. Guekht и соавт. (2007), у больных с парциальными или генерализованными эпилептическими судорогами показатель качества жизни, относящийся к сфере здоровья (шкала SF‑36), достоверно ниже в сравнении с группой контроля, которую составляли здоровые люди. Как считает C. Panayotopoulos (2007), обеспечение высоких показателей качества жизни, наряду с отсутствием приступов и клинически значимых побочных эффектов, должно быть важным составляющим стратегии лечения эпилепсии. Следовательно, антиэпилептическая терапия должна обеспечить объективное уменьшение количества приступов и минимизацию побочных эффектов от принимаемых препаратов. При этом отмечается, что монотерапия – предпочтительнее комбинированного применения антиконвульсантов, поскольку последняя повышает риск возникновения побочных эффектов и лекарственного взаимодействия, увеличивает стоимость терапии и снижает приверженность пациента к лечению (L. Kaminow et al., 2003).

И хотя эпилепсия в одинаковой степени встречается как у женщин, так и у мужчин, существует специфическая обусловленная полом взаимосвязь между женскими гормонами и приступами (C. Frye, 2008). Женщины детородного возраста вынуждены сталкиваться с дополнительными трудностями – ​нарушением менструального цикла и фертильными проблемами. Кроме того, приходится говорить об особенностях взаимодействия антиэпилептических препаратов (АЭП) с гормональными оральными контрацептивами. Также не стоит забывать и о потенциальном тератогенном эффекте АЭП, который влияет на принятие решения пациентками относительно их беременности. Отмечается, что у женщин, принимающих АЭП, число мальформаций плода в два раза выше, чем в популяции – ​7 против 3% (P. Crawford, 1999).
Большинству женщин репродуктивного возраста, страдающих эпилепсией, необходимо планировать свою беременность из-за тератогенных эффектов АЭП и неблагоприятных последствий, которые оказывают судороги на беременность. В таких случаях для женщин с эпилепсией критически важно минимизировать тератогенный риск, исходящий от АЭП, и оптимизировать контроль за судорогами еще до начала беременности. В процессе ведения беременных с эпилепсией возникает дилемма, которая заключается в том, как минимизировать воздействие на плод АЭП и избежать появления судорог. Большинству женщин с активной эпилепсией советуют остановить свой выбор на наименьшей дозе наиболее подходящего для их типа припадков препарате и продолжить его прием во время беременности (N. Adab et al., 2006). Возникновение тератогенных эффектов большей степенью обусловлено классом и дозой АЭП. При этом наибольший тератогенный риск связан с приемом вальпроатов, фенитоина, карбамазепина (M. Oguni et al., 2004). Однако говорить об абсолютно безопасном в этом плане препарате также нельзя.
Женщины, страдающие эпилепсией, также вынуждены сталкиваться и с высоким риском возникновения репродуктивных расстройств, в том числе бесплодия и синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), который характеризуется олиго- и ановуляцией, а также фенотипическими и серологическими признаками гиперандрогенизма (M. Morrell et al., 2003). Также СПКЯ ассоциируется с бесплодием, метаболическими расстройствами – ​ожирением, повышенной толерантностью к глюкозе, гиперинсулинемией, дислипидемией и эндометриальной карциномой (C. Solomon, 1999).
В междисциплинарных исследованиях было показано, что женщины с эпилепсией, получающие вальпроаты, более склонны к возникновению СПКЯ, чем пациентки, принимающие другие АЭП. К примеру, M. Morrell и соавт. (2008), изучая частоту развития компонентов СПКЯ и самого СПКЯ у женщин с эпилепсией, принимающих вальпроаты или ламотри­джин, показали, что гиперандрогенизм встречается значительно чаще у пациенток, которые получают препараты вальпроевой кислоты, особенно, если их прием был начат до 26 лет.
Вальпроевая кислота индуцирует гормональные и метаболические изменения, приводящие не только к снижению фертильности, но и к повышению вероятности развития атеросклеротического поражения сосудов (Luef et al., 2002). Так, согласно данным Grundy и соавт. (2005) пациенты с диагностированным метаболическим синдромом имеют больший риск возникновения сахарного диабета второго типа, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. В своей работе J.Y. Kim и соавт. (2007) продемонстрировали, что женщины с эпилепсией, которые получают монотерапию вальпроевой кислотой, чаще страдают ожирением и имеют метаболический синдром. Вместе с тем ламотриджин или топирамат являются более безопасными препаратами для назначения пациентам с высоким риском кардиоваскулярных заболеваний.
Как известно, вальпроевая кислота, так же как и ламотриджин, являются наиболее часто используемыми антиэпилептическими препаратами первой линии. Вальпроевая кислота эффективна при генерализованных тонико-клонических припадках и парциальной эпилепсии, а также служит препаратом выбора для лечения абсансов и миоклонических судорог (E. Perucca, 2002). В то же время ламотриджин – ​один из представителей нового поколения АЭП – ​эффективен в терапии генерализованной и фокальной эпилепсии (H. Allain et al., 2007), а также считается предпочтительным препаратом для женщин детородного возраста с эпилепсией.
Кроме того, применение ламотриджина позволяет существенно снизить риски возникновения сексуальной и репродуктивной дисфункции (A. Gil-Nagel, 2005). Одним из важных преимуществ данного лекарственного средства является и то, что он, в отличие от других АЭП, в минимальном объеме влияет на когнитивные функции и практически не вызывает седацию (Aldenkamp et al., 2001).
Еще одно отличие ламотриджина от других АЭП – ​путь его биотрансформации, которая осуществляется посредством конъюгации ламотриджина с глюкуроновой кислотой (Dickins, 2002). Путем глюкуронизации также метаболизируются и эстрогеновые субстраты, поэтому комбинированные оральные контрацептивы, в состав которых входят эстрогены, могут снижать уровень плазменной концентрации ламотриджина (J.  Christensen, 2007). При этом сочетание АЭП, обладающих сильным индуцированием печеночной системы цитохрома Р450 (барбитураты, гидантоины, карбамазепин), с оральными контрацептивами ведет к снижению их гормональной биоактивности и последующей редукции эффективности контрацепции (R. Bansal et al., 2016), которой, нужно заметить, у женщин с эпилепсией уделяется огромное значение. Контроль за деторождением – ​важная проблема больных, живущих с данным заболеванием. При этом комбинированные оральные контрацептивы определены как наиболее подходящая форма решения данной задачи (W. Mosher et al., 2004). Интересно, что достоверного изменения плазменной концентрации ламотриджина в разные фазы физиологического менструального цикла, когда существенно колеблются уровни эстрадиола, зафиксировано не было (M. Asadollahi, 2015). При этом в исследовании, проведенном T. Tomson (2010), говорится о том, что в менопаузальном периоде у женщин в возрасте 51-55 лет наблюдается транзиторное замедление клиренса ламотриджина, ускорить который, к слову, можно, применив эстрадиол-содержащие контрацептивы либо же гормональную заместительную терапию (C. Harden et al., 2006). Как считает A.  Espinera (2016), женщины с эпилепсией, особенно детородного возраста, в вопросах контрацепции нуждаются во врачебном консультировании. Особенности взаимодействия между АЭП и средствами, используемыми для контроля над деторождением, могут привести не только к изменению частоты приступов, но также и незапланированной беременности.
Учитывая данные факты, О.А. Пылаева (2015) считает, что у женщин детородного возраста по возможности следует избегать назначения АЭП с мощным индуцированием ферментной системы печени (барбитураты, гидантоины, карбамазепин), в том числе и препаратов вальпроевой кислоты, которые, наоборот, замедляют активность печеночных энзимов. В таких случаях ученые советуют использовать новые АЭП, которые не оказывают существенного влияния на нейроэндокринные функции и репродуктивную систему.

Подготовил Виталий Мохнач

LAMO-PUB-122016-005

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Неврологія

26.03.2024 Неврологія Кардіоваскулярна безпека під час лікування нестероїдними протизапальними препаратами: збалансований підхід

Хоча нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) мають численні серйозні побічні ефекти, вони належать до найчастіше застосовуваних препаратів у всьому світі (McGettigan P., Henry D., 2013). Через часте застосування побічні дії НПЗП становлять значну загрозу для громадського здоров’я. Так, уже декілька декад тому було описано підвищення артеріального тиску та ризик загострень серцевої недостатності на тлі прийому цих препаратів (Staessen J. et al., 1983; Cannon P.J., 1986)....

24.03.2024 Неврологія Терапія та сімейна медицина Діагностика і лікування потиличної невралгії та цервікогенного головного болю

У лютому відбувся медичний форум Ukraine Neuro Global 2024, організований ГО «Українська асоціація медичної освіти» (м. Київ). Під час заходу обговорювалися найактуальніші проблеми сучасної неврології. У рамках форуму відбувся сателітний симпозіум «Актуальні питання фармакотерапії в неврології». Слово мала в.о. завідувача кафедри неврології Національного університету охорони здоров’я України ім. П.Л. Шупика (м. Київ), доктор медичних наук, професор Марина Анатоліївна Тріщинська з доповіддю «Краніоцервікалгії: особливості діагностики та лікування»....

24.03.2024 Неврологія Терапія та сімейна медицина Вестибулярні наслідки легкої черепно-мозкової травми і вибухової дії

Запаморочення є поширеним та іноді стійким симптомом після струсу мозку чи легкої черепно-мозкової травми (лЧМТ). Терміном «запаморочення» часто описують декілька симптомів, як-от головокружіння (вертиго; ілюзія руху), порушення рівноваги (нестійкість, нестабільність) і, власне, запаморочення (пресинкопальний стан). Запаморочення після струсу мозку є клінічним викликом, оскільки існує багато причин цього розладу, а його ведення залежить від етіології [1-3]. Однією з таких причин є пошкодження периферичної вестибулярної системи (внутрішнього вуха). У разі травм, отриманих під час війни, лЧМТ часто пов’язана з вибуховою дією, яка може пошкоджувати внутрішнє вухо. Лікарям важливо розуміти вестибулярні наслідки вибухової лЧМТ, оскільки ЧМТ є дуже характерною для сучасних війн [4]....

22.03.2024 Неврологія Терапія та сімейна медицина Урахування гендерних особливостей за призначення психофармакотерапії

Морфологічні й фізіологічні відмінності чоловічого і жіночого організму є підставою для гендерного підходу до вивчення та застосування лікарських засобів. Пропонуємо до вашої уваги огляд статті I. E. Sommer et al. «Sex differences need to be considered when treating women with psychotropic drugs» видання World Psychiatry (2024; 23 (1): 151–152), присвяченій дослі дженню питання вибору фармакотерапії з урахуванням фізіологічних, а відтак — фармакокінетичних і фармакодинамічних — особливостей у представників різних статей....