30 січня, 2017
Безопасность и эффективность антиэпилептических препаратов у женщин
Эпилепсия – хроническое заболевание, которым в популяции страдают 0,5-1% людей; при этом 33% из них – это женщины детородного возраста (B. Shneker, N. Fountain, 2003). Благодаря адекватному лечению около 70% больных с эпилепсией могут вести нормальный образ жизни (R. Sridharan, 2002). Хотя, как показывают наблюдения, качество жизни у таких людей отличается от здоровых лиц аналогичного пола и возраста (K. Stavem et al., 2000). Плохой количественной оценке качества жизни у пациентов с эпилепсией кроме беспокойства о возникновении самих припадков способствуют функциональные нарушения, интеллектуальное снижение, межличностные проблемы и депрессия. Как свидетельствуют данные исследования A. Guekht и соавт. (2007), у больных с парциальными или генерализованными эпилептическими судорогами показатель качества жизни, относящийся к сфере здоровья (шкала SF‑36), достоверно ниже в сравнении с группой контроля, которую составляли здоровые люди. Как считает C. Panayotopoulos (2007), обеспечение высоких показателей качества жизни, наряду с отсутствием приступов и клинически значимых побочных эффектов, должно быть важным составляющим стратегии лечения эпилепсии. Следовательно, антиэпилептическая терапия должна обеспечить объективное уменьшение количества приступов и минимизацию побочных эффектов от принимаемых препаратов. При этом отмечается, что монотерапия – предпочтительнее комбинированного применения антиконвульсантов, поскольку последняя повышает риск возникновения побочных эффектов и лекарственного взаимодействия, увеличивает стоимость терапии и снижает приверженность пациента к лечению (L. Kaminow et al., 2003).
И хотя эпилепсия в одинаковой степени встречается как у женщин, так и у мужчин, существует специфическая обусловленная полом взаимосвязь между женскими гормонами и приступами (C. Frye, 2008). Женщины детородного возраста вынуждены сталкиваться с дополнительными трудностями – нарушением менструального цикла и фертильными проблемами. Кроме того, приходится говорить об особенностях взаимодействия антиэпилептических препаратов (АЭП) с гормональными оральными контрацептивами. Также не стоит забывать и о потенциальном тератогенном эффекте АЭП, который влияет на принятие решения пациентками относительно их беременности. Отмечается, что у женщин, принимающих АЭП, число мальформаций плода в два раза выше, чем в популяции – 7 против 3% (P. Crawford, 1999).
Большинству женщин репродуктивного возраста, страдающих эпилепсией, необходимо планировать свою беременность из-за тератогенных эффектов АЭП и неблагоприятных последствий, которые оказывают судороги на беременность. В таких случаях для женщин с эпилепсией критически важно минимизировать тератогенный риск, исходящий от АЭП, и оптимизировать контроль за судорогами еще до начала беременности. В процессе ведения беременных с эпилепсией возникает дилемма, которая заключается в том, как минимизировать воздействие на плод АЭП и избежать появления судорог. Большинству женщин с активной эпилепсией советуют остановить свой выбор на наименьшей дозе наиболее подходящего для их типа припадков препарате и продолжить его прием во время беременности (N. Adab et al., 2006). Возникновение тератогенных эффектов большей степенью обусловлено классом и дозой АЭП. При этом наибольший тератогенный риск связан с приемом вальпроатов, фенитоина, карбамазепина (M. Oguni et al., 2004). Однако говорить об абсолютно безопасном в этом плане препарате также нельзя.
Женщины, страдающие эпилепсией, также вынуждены сталкиваться и с высоким риском возникновения репродуктивных расстройств, в том числе бесплодия и синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), который характеризуется олиго- и ановуляцией, а также фенотипическими и серологическими признаками гиперандрогенизма (M. Morrell et al., 2003). Также СПКЯ ассоциируется с бесплодием, метаболическими расстройствами – ожирением, повышенной толерантностью к глюкозе, гиперинсулинемией, дислипидемией и эндометриальной карциномой (C. Solomon, 1999).
В междисциплинарных исследованиях было показано, что женщины с эпилепсией, получающие вальпроаты, более склонны к возникновению СПКЯ, чем пациентки, принимающие другие АЭП. К примеру, M. Morrell и соавт. (2008), изучая частоту развития компонентов СПКЯ и самого СПКЯ у женщин с эпилепсией, принимающих вальпроаты или ламотриджин, показали, что гиперандрогенизм встречается значительно чаще у пациенток, которые получают препараты вальпроевой кислоты, особенно, если их прием был начат до 26 лет.
Вальпроевая кислота индуцирует гормональные и метаболические изменения, приводящие не только к снижению фертильности, но и к повышению вероятности развития атеросклеротического поражения сосудов (Luef et al., 2002). Так, согласно данным Grundy и соавт. (2005) пациенты с диагностированным метаболическим синдромом имеют больший риск возникновения сахарного диабета второго типа, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. В своей работе J.Y. Kim и соавт. (2007) продемонстрировали, что женщины с эпилепсией, которые получают монотерапию вальпроевой кислотой, чаще страдают ожирением и имеют метаболический синдром. Вместе с тем ламотриджин или топирамат являются более безопасными препаратами для назначения пациентам с высоким риском кардиоваскулярных заболеваний.
Как известно, вальпроевая кислота, так же как и ламотриджин, являются наиболее часто используемыми антиэпилептическими препаратами первой линии. Вальпроевая кислота эффективна при генерализованных тонико-клонических припадках и парциальной эпилепсии, а также служит препаратом выбора для лечения абсансов и миоклонических судорог (E. Perucca, 2002). В то же время ламотриджин – один из представителей нового поколения АЭП – эффективен в терапии генерализованной и фокальной эпилепсии (H. Allain et al., 2007), а также считается предпочтительным препаратом для женщин детородного возраста с эпилепсией.
Кроме того, применение ламотриджина позволяет существенно снизить риски возникновения сексуальной и репродуктивной дисфункции (A. Gil-Nagel, 2005). Одним из важных преимуществ данного лекарственного средства является и то, что он, в отличие от других АЭП, в минимальном объеме влияет на когнитивные функции и практически не вызывает седацию (Aldenkamp et al., 2001).
Еще одно отличие ламотриджина от других АЭП – путь его биотрансформации, которая осуществляется посредством конъюгации ламотриджина с глюкуроновой кислотой (Dickins, 2002). Путем глюкуронизации также метаболизируются и эстрогеновые субстраты, поэтому комбинированные оральные контрацептивы, в состав которых входят эстрогены, могут снижать уровень плазменной концентрации ламотриджина (J. Christensen, 2007). При этом сочетание АЭП, обладающих сильным индуцированием печеночной системы цитохрома Р450 (барбитураты, гидантоины, карбамазепин), с оральными контрацептивами ведет к снижению их гормональной биоактивности и последующей редукции эффективности контрацепции (R. Bansal et al., 2016), которой, нужно заметить, у женщин с эпилепсией уделяется огромное значение. Контроль за деторождением – важная проблема больных, живущих с данным заболеванием. При этом комбинированные оральные контрацептивы определены как наиболее подходящая форма решения данной задачи (W. Mosher et al., 2004). Интересно, что достоверного изменения плазменной концентрации ламотриджина в разные фазы физиологического менструального цикла, когда существенно колеблются уровни эстрадиола, зафиксировано не было (M. Asadollahi, 2015). При этом в исследовании, проведенном T. Tomson (2010), говорится о том, что в менопаузальном периоде у женщин в возрасте 51-55 лет наблюдается транзиторное замедление клиренса ламотриджина, ускорить который, к слову, можно, применив эстрадиол-содержащие контрацептивы либо же гормональную заместительную терапию (C. Harden et al., 2006). Как считает A. Espinera (2016), женщины с эпилепсией, особенно детородного возраста, в вопросах контрацепции нуждаются во врачебном консультировании. Особенности взаимодействия между АЭП и средствами, используемыми для контроля над деторождением, могут привести не только к изменению частоты приступов, но также и незапланированной беременности.
Учитывая данные факты, О.А. Пылаева (2015) считает, что у женщин детородного возраста по возможности следует избегать назначения АЭП с мощным индуцированием ферментной системы печени (барбитураты, гидантоины, карбамазепин), в том числе и препаратов вальпроевой кислоты, которые, наоборот, замедляют активность печеночных энзимов. В таких случаях ученые советуют использовать новые АЭП, которые не оказывают существенного влияния на нейроэндокринные функции и репродуктивную систему.
Подготовил Виталий Мохнач
LAMO-PUB-122016-005