18 червня, 2017
Молекулярные машины откроют новые возможности в онкологии?
В 2016 г. трое ученых – Жан-Пьер Соваж, Джеймс Фрейзер Стоддарт и Бернард Лукас Феринга – получили Нобелевскую премию в области химии за проектирование и синтез молекулярных машин. Молекулярные машины – это отдельные подвижные молекулы, которые могут выполнять конкретную задачу с вводом энергии.
Мировая общественность узнала о биологических молекулярных машинах еще в середине ХХ века. К ним относятся такие моторные белки, как миозин, отвечающий за сокращение мышц; кинезин, перемещающий груз внутри клеток от ядра вдоль микротрубочек, а также динеин, который приводит в движение реснички и жгутики. Создание искусственных молекулярных машин, способных в циклическом режиме выполнять определенную полезную работу в зависимости от ситуации, стало фундаментальным открытием в истории химии и дало толчок к новому этапу в развитии медицины.
Первые попытки синтезировать части машин на молекулярном уровне были предприняты еще в 1950-х гг., но без существенных результатов. Чтобы машина могла выполнить задачу, она должна состоять из нескольких частей, способных перемещаться относительно друг друга. Этому требованию соответствовали два сомкнутых молекулярных кольца. Для функционирования любой известной нам машины необходимы два модуля: силовой, который превращает выделенную энергию в механическое движение, и функциональный, способный придать движению нужное направление.
Химики пытались создать молекулярные цепи, в которых кольцевые молекулы были бы связаны друг с другом. Обычно молекулы удерживаются вместе сильными ковалентными связями, в которых атомы делят между собой электроны по принципу «донор – акцептор». Цель состояла в том, чтобы вместо этого создать механические связи, где молекулы блокировались бы без взаимодействия атомов друг с другом. В 1950-1960-х гг. несколько исследовательских групп синтезировали первые молекулярные цепочки, но выход реакции был небольшим, а методы синтеза – настолько сложными, что применять их в широком масштабе было бы чересчур затратно. После многих лет неудач в этой области исследований наступило затишье, и только в 1983 г. произошел научный прорыв. Используя обычный ион меди, французская исследовательская группа во главе с профессором Страсбургского университета, членом-корреспондентом Французской академии наук Жан-Пьером Соважем синтезировала катенан (лат. chain, catena) – две молекулы, образующие цепь с помощью некоего подобия электростатической связи (рис. 1).
Этому открытию способствовал накопленный ученым опыт в области фотохимии – в разработке молекулярных комплексов, способных захватывать энергию, содержащуюся в солнечных лучах, и использовать ее для возбуждения химических реакций. В процессе исследований было замечено, что модель одного из этих фотохимически активных комплексов имеет сходство с молекулярной цепью: две молекулы переплетались вокруг центрального иона меди. Используя фотохимический комплекс в качестве модели, исследовательская группа построила одну кольцевую и одну серповидную молекулу так, что они оказались притянуты к иону меди без обмена электронами. Ион меди служил своего рода когезионной силой, удерживающей молекулы вместе. На следующем этапе молекула серповидной формы была соединена с третьей молекулой, в результате чего образовалось новое кольцо, ставшее первым звеном в цепи. Далее ион меди удалялся из цепи и молекулы оставались соединенными друг с другом без этого центра притяжения.
Значимым элементом для оценки эффективности реакции является процент исходных молекул, образующих молекулу-мишень. Благодаря иону меди Ж.-П. Соваж смог увеличить выход реакции до 42%, чего не удавалось достичь в ходе предыдущих попыток создания молекулярных цепей. Молекулярные цепочки стали чем-то большим, чем просто любопытным явлением, спровоцировав бурное развитие топологической химии, в которой исследователи, зачастую используя металлические ионы, блокируют молекулы во все более сложных структурах – от длинных цепей до сложных узлов.
В 1994 г. удалось создать катенан, в котором одно кольцо контролируемым образом делало один оборот вокруг другого при добавлении энергии. Это был первый шаг к созданию небиологической молекулярной машины. Вторую ее составляющую изобрел шотландский химик сэр Джеймс Фрейзер Стоддарт, профессор Северо-Западного университета, член Национальной академии наук США и Лондонского королевского общества. Исследовательская группа под его руководством занималась синтезом и исследованием ротаксанов (рис. 2). Эти молекулярные структуры представляют собой цепочку, на которую надето кольцо не- большого диаметра. Для того чтобы кольцо не могло слететь с цепочки, на ее концах располагаются специальные большие группы атомов – стопоры.
Трансляционная изомерия ротаксанов заключалась в том, что кольцо могло перемещаться вдоль цепи, находясь в одном из нескольких устойчивых положений. В 1994 г. Д. Стоддарт и Ж.-П. Соваж независимо показали, что этой изомерией можно управлять. Для этого было достаточно поместить положительно заряженное кольцо на цепочку, содержавшую два возможных центра связывания. Добавляя окислители или восстановители, ученые увеличивали «желание» кольца оказаться на одном из этих центров связывания. В результате на ротаксанах Д. Стоддарта кольца «прыгали» то в одном, то в другом направлении (наподобие поршня), а кольца катенанов Ж.-П. Соважа начали вращаться относительно друг друга. Так в мире химии появились первые молекулярные машины.
Ротаксаны использовались для создания молекулярных машин, включая лифт, который может подниматься на 0,7 нм над поверхностью, и искусственную мышцу, способную сокращаться и растягиваться. Объединенными усилиями химиков и инженеров был разработан компьютерный чип на основе ротаксана с памятью 20 кБ.
Создание двигателей, которые постоянно вращались бы в одном направлении, стало следующей важной задачей молекулярного «машиностроения». Множество попыток в этом направлении было предпринято в 1990-х годах. Главное открытие сделал голландский ученый Бернард Лукас Феринга, профессор Университета Гронингена, член Нидерландской королевской академии наук, Европейской академии и Американской академии искусств и наук.
В 1999 г. Б. Феринга создал первый молекулярный двигатель, который вращался в одном и том же направлении. Минус такого вращения – неконтролируемость: нельзя заранее сказать, в какую сторону повернется молекула относительно конкретной связи в следующий момент. Но Б. Феринга отказался от идеи вращения вокруг одинарной связи и использовал вместо нее двойную, в норме не допускающую вращения вокруг себя. Она устроена так, что при попытке повернуть вокруг нее один из фрагментов молекулы связь непременно разорвется. Тем не менее этот оборот возможен при внешнем воздействии, например при облучении ультрафиолетом.
Феринга использовал молекулы, в которых на разных концах двойной связи находились довольно объемные, мешающие друг другу, группы атомов – лопасти. Метильная группа была прикреплена к каждой лопасти ротора. При воздействии на молекулу ультрафиолетовых лучей одна лопасть ротора подпрыгивала на 180° вокруг центральной двойной связи и возвращалась в изначальное положение. При следующем световом импульсе лопасть ротора подпрыгивала еще на 180°. И так продолжалось по кругу в том же направлении.
В 2014 г. молекулярный двигатель вращался со скоростью 12 млн оборотов в секунду. Новаторские открытия, совершенные Ж-П. Соважем, Ф. Стоддартом и Б. Ферингой в процессе создания молекулярного механизма, привели к изобретению полноприводного нанокара (рис. 3). Молекулярное шасси удерживало вместе четыре двигателя, которые функционировали, как колеса. Под действием света или изменения pH «колеса» крутятся, и молекулярная машина движется вперед по поверхности.
Также эти исследования дали толчок к изобретению набора химических структур, которые используются исследователями во всем мире для создания все более совершенных молекулярных механизмов. Одним из самых ярких примеров является молекулярный робот, который может связывать аминокислоты. Он был построен в 2013 г. на основе ротаксана. Другие исследователи соединяют молекулярные моторы с длинными полимерами для образования сложной сети.
Таким образом, исследования в области химии, приведшие к созданию молекулярных машин, открывают новые возможности для развития многих отраслей, и прежде всего медицины. В частности, уже опубликованы исследования, подтверждающие способность молекулярных машин успешно выявлять опухолевые клетки. Наномашины, запрограммированные распознавать специфические микроРНК в клетках опухоли молочной железы, при контакте с ними флюоресцировали. Однако для активации молекулярной машины нужен триггер в виде специфической для определенной болезни молекулы, а значит, машины не могут диагностировать раковые клетки в целом. Этот метод весьма перспективен для ранней диагностики заболеваний.
В основе многих современных методов лечения онкобольных или пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями лежат моноклональные антитела, которые связывают и дезактивируют целевые белки за пределами клетки. Но моноклональные антитела эффективны только против конкретных белков и не способны проникать внутрь клетки.
Ученые рассчитывают, что с помощью доработанных молекулярных машин можно будет осуществлять доставку лекарства в человеческом теле непосредственно в опухолевые клетки или в определенную область ткани, вводя их, подобно нанороботам, в кровеносное русло под контролем лечащего врача. Предполагается использовать способность молекулярных машин внедряться в очень маленькие объекты. Таким образом, молекулярная машина размером в несколько нанометров сможет проникать в живую клетку, не повреждая ее, и на атомно-молекулярном уровне совершать четко запрограммированные действия. При усовершенствовании этот метод должен значительно уменьшить отрицательное воздействие химиотерапии на здоровые клетки человеческого организма. Благодаря уникальным свойствам молекулярных машин открываются не менее фантастические перспективы: молекулярная хирургия, целевая доставка препаратов, целевая коррекция биохимических функций и т.д.
По материалам: www.nobelprize.org; www.time.com; www.chemistryworld.com; www.specialtypharmacytimes.com; www.sciencedaily.com; www.eurekalert.org; www.sciencemag.org; www.newscientist.com
Подготовила Катерина Коваль