24 березня, 2017
Курение как фактор риска возникновения злокачественных новообразований
« Курение – полезная привычка.
Для смерти»
А. Боровик
Влияние курения на риск развития злокачественных опухолей изучается давно и тщательно. Результаты эпидемиологических и экспериментальных исследований, проведенных рабочими группами Международного агентства по изучению рака (МАИР) в 1985 и 2002 гг., показали, что курение табака является канцерогенным для человека и приводит к развитию разнообразных онкологических заболеваний.
С потреблением табака связан рост смертности от рака, хотя этот показатель различается в разных странах и зависит от истории потребления табака в данной стране и общей продолжительности жизни населения. В 1995 г. в США 168 тыс. случаев, или одна треть всех смертей от рака (38% среди мужчин и 23% среди женщин), были обусловлены курением сигарет, и еще от 3 до 6 тыс. смертей от рака легкого среди некурящих лиц были вызваны пассивным курением. В мировом масштабе курение является причиной 15% смертей от рака. Прогнозируется, что этот показатель будет увеличиваться в связи с ростом распространенности курения в развивающихся странах (H. Kuper, H. Adami, P. Boffetta, 2002).
Для обобщения данных о влиянии курения на развитие злокачественных новообразований Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) в 2002 г. поставила группе экспертов из 12 стран мира задачу оценить риск возникновения рака у курильщиков. Проведенный этой группой анализ представляет собой всестороннюю оценку рисков, связанных с курением. Было изучено более 3 тыс. научных работ, опубликованных начиная с 1986 г. Эксперты пришли к выводу, что табак намного опаснее, чем считалось ранее, вне зависимости от того, курит ли человек или вдыхает сигаретный дым. Одним из наиболее тревожных результатов стало то, что табачный дым вызывает злокачественную трансформацию клеток в значительно большем количестве органов, чем считалось ранее.
Известно, что курение может стать причиной рака легкого, полости рта, пищевода, мочевого пузыря. Теперь доказано, что оно также вызывает лейкемию и злокачественные образования желудка, печени, грудной и поджелудочной желез, пениса, ануса, шейки матки и почки. Кроме того, курение способствует более агрессивному течению онкологических заболеваний. Даже в случаях с теми видами рака, которые считаются этиологически не связанными с курением, оно оказывает влияние на степень распространенности опухоли в момент постановки диагноза.
Было показано, что относительный риск (ОР) развития большинства вызванных курением новообразований снижается после того, как пациент бросает курить. Уровень и скорость такого снижения различны для разных новообразований, но наибольшее снижение риска наблюдается в течение приблизительно 5 лет после отказа от курения.
Для разных форм злокачественных опухолей, этиологически связанных с курением, показатель ОР существенно различается и зависит от возраста, в котором пациент начал курить, стажа курения и количества выкуриваемых в день сигарет. Многие исследования посвящены изучению этиологической связи между курением и злокачественными опухолями. В результате связь с курением достоверно установлена не только для злокачественных новообразований определенных локализаций, но и для конкретных подтипов опухолей.
Рак легкого, новообразования головы и шеи
Этиологическая связь между курением и раком легкого более выражена для плоскоклеточного и мелкоклеточного рака, чем для аденокарциномы. Кроме того, рак легкого у курильщиков с большей вероятностью имел метастазы в таких органах, как головной и костный мозг, надпочечники, перикард. Кроме рака легкого связь с курением доказана для рака гортани, других органов головы и шеи, мочевого пузыря, пищевода, поджелудочной железы, желудка и почки. В обзоре, сделанном специалистами Американского онкологического общества, констатируется, что в США курение обусловливает большинство случаев рака легкого, ротоглотки, гортани и пищевода, треть случаев заболеваний раком поджелудочной железы, почки, мочевого пузыря, шейки матки.
Многочисленные исследования показали, что риск развития рака гортани увеличивается пропорционально количеству выкуриваемых сигарет и продолжительности курения, а также падает при отказе от курения. До 82% случаев злокачественных образований гортани в США обусловлены курением. Курение и алкоголь усиливают действие друг друга (P. Guenel, J.F. Chastang, D. Luce et al., 1988). Европейское лонгитюдное исследование показало, что приблизительно 90% случаев рака гортани можно было бы предотвратить, отказавшись от потребления алкоголя и табака (W. Lehmann, L. Raymond, F. Faggiano et al., 1991).
Немецкие авторы показали, что суммарная доза курения 60 пачко-лет с учетом контролируемого потребления алкоголя увеличивает риск опухолей головы и шеи в 23,4 раза; потребление более 100 г этанола в день при контролируемом курении повышает риск в 21,4 раза; действие 75 г этанола в день в сочетании с дозой курения 50 пачко-лет увеличивает риск рака в 146,2 раза (H. Maier, A. Dietz, U. Gewelke et al., 1990). Показатель «пачко-годы» вычисляется, как количество пачек сигарет, выкуриваемых в день, умноженное на количество лет курения. Метаанализ исследований о влиянии алкоголя и табака на развитие злокачественных новообразований головы и шеи подтвердил наиболее существенную связь между потреблением табака и развитием рака гортани, а также потреблением алкоголя и развитием рака глотки (A. Zeka, R. Gore, D. Kriebel, 2003).
Во многих странах наблюдается рост заболеваемости раком языка. Исследование, проведенное китайскими авторами (T. Zheng, T. Holford, Y. Chen et al., 1997), обнаружило более высокий риск у нынешних (2,73%) и бывших (2,24%) курильщиков, рост риска с увеличением длительности и интенсивности курения, а также снижение риска после отказа от курения. Курение также является причиной развития никотинового лейкокератоза языка (А.М. Соловьев, М.А. Гомберг, В.А. Аковбян, 1998). Это заболевание возникает исключительно у курильщиков и, вероятнее всего, связано с воздействием смол и высокой температуры дыма. Лейкоплакии рассматриваются в качестве предраковых заболеваний.
Слюна человека содержит антиоксиданты, которые защищают организм человека от рака. Табачный дым разрушает молекулы антиоксидантов и превращает слюну в смесь опасных химических веществ. Под воздействием табачного дыма слюна не только теряет свои защитные свойства, но и способствует разрушению клеток слизистой оболочки ротовой полости. В лабораторных условиях изучалось влияние табачного дыма в отдельности и слюны, подвергшейся воздействию табачного дыма, на культуру клеток. В клетках, подвергшихся воздействию смеси табачного дыма со слюной, развивалось больше повреждений, увеличивающихся с повышением продолжительности воздействия (A. Reznick, O. Hershkovich, R. Nagler, 2004).
Курение не влияет на риск рака ободочной и прямой кишки, однако в ряде эпидемиологических испытаний выявлена связь между курением и аденоматозными полипами толстой кишки. Определена зависимость между курением и риском возникновения рака ануса.
Рак печени – влияние курения и алкоголя
В ходе исследований было сделано предположение, что курение в сочетании с употреблением алкоголя повышает риск возникновения гепатоцеллюлярного рака печени. Было показано, что, по сравнению с больными гепатоцеллюлярной карциномой, которые никогда ранее не курили, уровень смертности курильщиков в 2-4 раза выше, причем чем позднее происходил отказ от курения, тем выше был риск. Увеличение кумулятивной дозы сигарет повышало ОР до 11 раз по сравнению с таковым у лиц, никогда не куривших (M. Denissenko, A. Pao, M. Tang et al., 1996).
Кроме того, установлено, что курение увеличивает риск развития рака печени у лиц, инфицированных вирусами гепатита В и С. Не обнаружено связи между курением и холангиоцеллюлярным раком, злокачественными опухолями желчного пузыря и желчных протоков. Исследование связи между курением и раком печени в Китае показало, что риск курильщиков умереть от рака печени на 36% выше, чем некурящих. Риск был выше для тех, кто курил сигареты, по сравнению с другими видами табачных изделий, для ежедневных курильщиков и для тех, кто выкуривал 20 или более сигарет в день. В ходе исследования было установлено, что в настоящее время в Китае табак является причиной 50 тыс. смертей от рака печени в год, главным образом среди мужчин, страдающих хроническим вирусным гепатитом В (Z.M. Chen, B.Q. Liu et al., 2003). Исследование, проведенное в Греции, напротив, показало, что взаимосвязь между курением и риском развития гепатоцеллюлярной карциномы более отчетливо проявляется среди лиц, не инфицированных вирусами гепатита В или С (в этом же исследовании было выяснено, что сочетание чрезмерного потребления табака и алкоголя повышает риск в 9,6 раза) (H. Kuper, A. Tzonou et al., 2000).
Рак мочевого пузыря и почки
Связь между курением и риском развития рака почки более выражена для плоскоклеточного и переходноклеточного рака, чем для аденокарциномы. В США до 50% случаев заболевания раком мочевого пузыря у мужчин и треть у женщин обусловлены курением. Объединенный анализ 11 исследований, охватывающий данные 2600 мужчин с раком мочевого пузыря и 5524 мужчин контрольной группы, показал: у тех, кто курит 15-20 сигарет в день, риск увеличивается в 4,5 раза (P. Hartge, D. Silverman, R. Hoover et al., 1987). Аналогичный метаанализ, включивший 11 исследований и данные 685 женщин с раком мочевого пузыря и 2416 женщин контрольной группы, показал, что риск заболевания растет по мере увеличения стажа курения. У женщин, куривших менее 10 лет, риск повышался почти в 2 раза, а при стаже курения свыше 40 лет – более чем в 4 раза (P. Brennan, O. Bogillot, E. Greiser et al.,2001).
Международное агентство по исследованию рака пришло к заключению, что курение является важной причиной развития отдельных типов рака почки. Многие исследования выявили повышенный риск аденокарциномы почки у курильщиков. Кроме того, в табачном дыме были обнаружены нитрозодиметиламины, которые, как показали исследования на животных, вызывают развитие рака почки. У лиц, которые прекратили курить 30 лет назад, риск развития рака почки снижается на 50%. При меньших сроках отказа от курения авторы исследования не обнаружили достоверного снижения риска (A.S. Parker, J.R. Cerhan, C.A. Janney et al., 2003).
В апреле текущего года в журнале The Journal of Urology были опубликованы данные о существенной роли курения сигарет в обострении рака мочевого пузыря и уротелиальной карциномы верхних мочевых путей. Курение сигарет является достоверно установленным фактором риска для рака мочевых путей, но его роль в прогнозе уротелиального рака не была определена. В метаанализе 24 исследований авторы изучали историю курения и его роль в рецидиве рака мочевого пузыря, прогрессирование и показатели выживаемости пациентов. В этот метаанализ были включены данные о 13 114 пациентах с раком мочевого пузыря и 2259 пациентах с карциномой верхних мочевых путей. Было выявлено, что курильщики на момент постановки диагноза подвергаются повышенному риску возникновения местного рецидива немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (ОР 1,27; 95% доверительный интервал – ДИ – 1,09-1,46), а курильщики с инвазией рака мочевого пузыря в мышцы имеют повышенный риск смерти (ОР 1,23; 95% ДИ 1,02-1,44). Курильщики с уротелиальной карциномой имеют повышенный риск рецидива (ОР 1,5; 95% ДИ 1,19-1,95) и смерти (ОР 1,53; 95% ДИ 1,13-1,92). Авторы не выявили значительной гетерогенности данных среди включенных исследований. Доказательства ограниченны в связи с отсутствием перспективных исследований. Тем не менее результаты этого метаанализа однозначно подтверждают, что курильщики сигарет подвергаются повышенному риску развития более злокачественного типа уротелиальной карциномы (H.M. Frits, H.J. Sylvia et al., 2016).
Рак шейки матки, интраэпителиальная неоплазия
Курение, возможно, играет роль промотора процесса канцерогенеза в шейке матки, инициированного вирусом папилломы человека.
Рак тела матки является единственной формой рака, риск которого у курящих женщин снижен. Подобный эффект можно объяснить ингибированием продукции эстрогенов при курении. Кроме того, у курящих женщин менопауза наступает на 2-3 года ранее, чем у некурящих. Исследование, проведенное в Китае, где население не находится под выраженным влиянием экзогенных эстрогенов, показало те же факторы риска рака эндометрия, которые действуют в других странах. Также установлена обратная связь между курением и риском развития рака эндометрия, прежде всего у женщин в постменопаузе. Проведено более 20 клинических исследований, посвященных этому вопросу, в которых ОР оценивался в 0,5-0,893 (A. Green, D. Purdie et al., 2001).
Курение не влияет на развитие рака яичников. В то же время показана связь между курением и риском развития рака вульвы.
Рак грудной железы
Влияние курения на развитие рака грудной железы (РГЖ) может быть сильнее, чем считалось ранее. Начиная с 2011 г. были получены доказательства связи курения и РГЖ в 3 крупных когортных исследованиях. Результаты одного из исследований были представлены на брифинге перед собранием Американского общества клинических онкологов в 2011 г. Показано, что риск агрессивного РГЖ не только выше у курящих женщин, чем у некурящих, но и в некоторой степени повышается вместе с продолжительностью курения.
В исследовании NSABP P‑1 установлено, что у женщин, куривших в возрасте между 15 и 35 годами, наблюдался более высокий риск возникновения РГЖ, чем у женщин, которые никогда не курили (S.R. Land, Q. Liu, D. Lawrence et al., 2014). Кроме того, результаты этого исследования показали более высокий риск рака легкого и толстой кишки, коррелировавший с повышением интенсивности и/или продолжительности курения, а также с пониженным уровнем физической активности, что свидетельствует о том, что отказ от курения и увеличение физической активности могут обеспечить снижение риска. Это третье большое проспективное исследование, подтвердившее сильную ассоциацию между курением и РГЖ. Первое исследование, включавшее почти 80 тыс. женщин в постменопаузе, обнаружило, что у курящих пациенток наблюдалось увеличение риска РГЖ на 16%, а у женщин, прекративших курение, но куривших ранее, риск заболевания увеличивался на 9%.
Меланома: повышение риска метастазирования
Сведения о прямой связи курения и развития меланомы отсутствуют. В то же время при первичном обращении по поводу меланомы у курильщиков с большей вероятностью обнаруживаются метастазы, по сравнению с некурящими пациентами. При обследовании 2583 пациентов с меланомой среди мужчин выявили метастазы у 22,9% курящих или куривших в прошлом, и только у 11,2% некурящих (H. Shaw, G. Milton et al.,1981). Среди женщин эти показатели составили 12,6 и 5,8% соответственно. У лиц обоего пола зависимость между курением и метастазированием была линейной: с ростом количества ежедневно выкуриваемых сигарет возрастала вероятность обнаружения метастазов при первичном обследовании. Вероятность смерти от меланомы была в 2 раза выше среди курящих пациентов по сравнению с некурящими – 34 и 15% соответственно (H. Koh, A. Sober, C. Day et al., 1984). Курение признано одним из статистически достоверных критериев, позволяющих прогнозировать смерть больных с первой стадией меланомы.
Рак предстательной железы и рак яичка
Отдельные исследования показывают наличие некоторой связи между курением и развитием рака предстательной железы (РПЖ) у мужчин среднего возраста. Исследование, проведенное в США, показало, что у курильщиков по сравнению с некурящими риск РПЖ возрастает в 1,4 раза. При превышении порога в 40 пачко-лет риск возрастал в 1,6 раза и связь оказывалась более сильной при более агрессивных формах рака (L. Plaskon, D. Penson, T. Vaughan et al., 2003). Общепринятым считается тот факт, что курение ухудшает прогноз при РПЖ. Исследователи обнаружили, что среди мужчин моложе 55 лет, у которых предстательная железа была удалена из-за РПЖ, запущенная форма заболевания у курильщиков выявлялась в 3 раза чаще, чем у некурящих. Чем большим был стаж курения и чем более высокой – его кумулятивная доза (за 10 лет, предшествующих операции), тем большей была вероятность развития РПЖ высокого риска (W. Roberts, E. Platz, P. Walsh et al., 2003).
В ходе исследования, посвященного оценке влияния курения на степень распространенности рака в момент постановки диагноза, было обнаружено, что среди прочих факторов курение оказывает наибольшее влияние на степень метастазирования РПЖ (N. Kobrinsky, M. Klug, P. Hokanson et al., 2003). В другом исследовании изучалось время до развития нечувствительности к гормональной терапии и время выживания на терапии андрогенами у пациентов с РПЖ. В обоих случаях наилучшие показатели имели лица, никогда не курившие, наихудшие – курильщики. Мужчины, курившие в прошлом, занимали промежуточное положение (M. Oefelein, M. Resnick, 2004).
В 2015 г. было проведено исследование, посвященное изучению связи курения сигарет и отказа от курения с возникновением рецидива РПЖ у пациентов после радикальной простатэктомии. Ретроспективный анализ 6538 пациентов с РПЖ после проведенной радикальной простатэктомии в период с 2000 по 2011 г. позволил установить, что курильщики имели более высокий риск рецидива рака по сравнению с пациентами, которые никогда не курили. Вредное воздействие курения заметно снижалось по истечении 10 или более лет с момента отказа от него. Авторы пришли к выводу, что курильщики должны быть проконсультированы относительно вредного воздействия курения на результат лечения РПЖ (M. Rieken, Sh. Shariat, L. Kluth et al., 2015). Хотя связь между курением и развитием РПЖ все еще под вопросом, ученые продолжают активно проводить исследования.
Показано, что курильщики подвержены более высокому риску возникновения рецидива после лечения РПЖ (C. De Nunzio, G. Andriole, L. Thompson et al., 2015). Биологические механизмы, лежащие в основе этой связи, все еще не изучены. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше понять влияние курения на развитие РПЖ и прогрессирование этого заболевания, в частности, чтобы оценить возможное влияние отказа от курения на терапевтический процесс. Также авторы отметили необходимость поощрения отказа от курения у мужчин с РПЖ или риском его возникновения (C. De Nunzio, G. Andriole, L.Thompson et al., 2015).
В последние десятилетия отмечается значительный рост заболеваемости раком яичка. Эпидемиологические исследования показывают, что риск этого вида рака возрастает с увеличением кумулятивной дозы курения. ОР составляет 1,96 у тех, чей стаж курения насчитывает 12‑24 пачко-лет, 2,31 при большей кумулятивной дозе курения, 3,18 при длительности курения более 21 года. При этом отказ от курения не приводил к снижению риска, возраст начала курения также не оказывал влияния на риск развития рака яичка (A. Srivastava, N. Kreiger, 2004).
Злокачественные заболевания крови
Также курение может привести к повреждению кроветворных клеток и изменению статуса иммунной системы, повышая риск развития лейкемии. Связь между курением и лейкемией была установлена в конце 1980‑х годов. Было обнаружено, что смертность курильщиков от этого заболевания на 50% выше, чем некурящих. На 60% более высоким оказался риск в отношении моноцитарного и миелоидного лейкоза. Курение обусловливает 24% смертей вследствие миелоидной лейкемии.
В марте 2016 г. в журнале Critical Reviewsin Oncology/Hematology были представлены результаты когортного исследования, посвященного влиянию интенсивности и продолжительности курения с момента отказа от курения на заболеваемость острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) у взрослых. Показано, что лица, курящие в настоящее время, и бывшие курильщики подвержены значимому увеличению риска развития ОМЛ по сравнению с теми, кто никогда не курил. Кроме того, увеличение интенсивности и продолжительности курения связано с повышением риска, или сдвигом от 1,14 (1-20 пачко-лет) до 2,36 (>40 пачко-лет) (V. Colamesta et al., 2016).
Пассивное курение и рак
Роль пассивного курения отчетливо показана в исследовании японского ученого T. Hirayama, который в 1982 г. представил данные 14-летнего исследования смертности от рака легкого у 91 540 некурящих японок. Оказалось, что женщины, чьи мужья выкуривали больше 1 пачки сигарет в день, имели риск развития рака легкого в 2 раза больший, чем женщины, мужья которых не курили совсем.
Немецкий ученый A. Кнот установил, что 61,5% женщин с раком бронхов не курили сами, но находились в атмосфере табачного дыма в домашних условиях. Характерно, что вероятность заболевания раком легкого у женщины – пассивной курильщицы резко увеличивается, если она сама курит (даже если всего 2-3 сигареты в день). У никогда не куривших лиц риск развития рака легкого увеличивается более чем на четверть, если их супруг курит. Пассивное курение в закрытых помещениях повышает риск возникновения рака легких в два раза.
Интересные данные получены в шведском когортном исследовании, в котором изучалось влияние материнского курения во время беременности на риск развития опухолей мозга у детей. Результаты этого исследования опубликованы в феврале текущего года в журнале Cancer Epidemiology. Табачные метаболиты и канцерогены могут быть найдены в плацентарной и пуповинной ткани мозга плода, подвергшегося воздействию курения матери. Тем не менее исследования, посвященные связи курения матери во время беременности с возникновением опухоли мозга у детей, показали противоречивые результаты.
В исследовании анализировались данные обо всех детях (n=2 577 305), родившихся в Швеции в период с 1983 по 2010 г., а также информация о курении матери во время беременности, полученные из шведского медицинского регистра рождения; данные о развитии опухолей мозга у детей (всего 1039 случаев) были получены из Национального канцер-регистра.
В целом влияние курения матери во время беременности на риск развития опухолей мозга ребенка было низким либо вообще отсутствовало. Тем не менее результаты анализов, проведенных с учетом пола ребенка и его возраста на момент постановки диагноза, выявили положительную связь для детей в возрасте 5-9 лет. Так, было показано, что курение матери во время беременности повышало риск развития всех опухолей мозга у детей мужского пола (ОР 1,50; 95% ДИ 0,96-2,34), находящихся в этом возрастном интервале. Также была обнаружена положительная связь между курением матери и развитием астроцитомы у детей как мужского (ОР 2, 95% ДИ 1,02-3,91), так и женского пола (ОР 1,8; 95% ДИ 0,85-3,82). Таким образом, даже если курение матери во время беременности имеет ограниченное общее влияние на развитие опухолей мозга у детей, оно все же может увеличить риск астроцитомы (G. Tettamanti, R. Liung et al., 2016).
Сегодня в Украине мы можем наблюдать парадоксальную картину: смертность от рака легкого и некоторых других локализаций снижается. Это объясняется не столько снижением распространенности курения, сколько резким увеличением смертности в среднем возрасте, то есть люди умирают раньше, чем у них развивается рак. При этом уровень смертности от вызванных курением видов рака остается высоким.
Список литературы находится в редакции.
Подготовила Снежана Галустова
Табачный дым содержит более 50 известных канцерогенов, а также соединения, способствующие формированию канцерогенов в организме. После абсорбции через легкие канцерогены и канцерогенные метаболиты попадают в кровь и циркулируют в системе кровообращения. Курение также воздействует на метаболизм и деятельность ферментов, что может влиять на развитие опухолей. Кроме того, табачный дым и его соединения могут модифицировать по принципу синергизма действие других известных канцерогенов: радона, асбеста, мышьяка, ионизирующего излучения.